علم التخلق: ما الذي يتحكم في شفرتنا الجينية؟ علم الوراثة وعلم التخلق: المفاهيم الأساسية أمراض جهاز المناعة.

علم التخلق هو فرع حديث نسبيًا من العلوم البيولوجية ولم يُعرف بعد على نطاق واسع باسم علم الوراثة. يُفهم على أنه قسم من علم الوراثة يدرس التغيرات الوراثية في نشاط الجينات أثناء تطور كائن حي أو انقسام الخلية.

لا تترافق التغيرات اللاجينية مع إعادة ترتيب تسلسل النوكليوتيدات في الحمض النووي الريبي منقوص الأكسجين (DNA).

في الجسم ، هناك عناصر تنظيمية مختلفة في الجينوم نفسه تتحكم في عمل الجينات ، بما في ذلك الاعتماد على العوامل الداخلية والخارجية. لفترة طويلة ، لم يتم التعرف على علم التخلق ، لأنه كان هناك القليل من المعلومات حول طبيعة الإشارات اللاجينية وآليات تنفيذها.

هيكل الجينوم البشري

في عام 2002 ، نتيجة لسنوات عديدة من الجهود التي بذلها عدد كبير من العلماء من مختلف البلدان ، تم الانتهاء من فك ترميز بنية الجهاز الوراثي البشري ، الموجود في جزيء الحمض النووي الرئيسي. هذا هو أحد الإنجازات البارزة لعلم الأحياء في بداية القرن الحادي والعشرين.

يسمى الحمض النووي الذي يحتوي على جميع المعلومات الجينية حول الكائن الحي الجينوم. الجينات عبارة عن أقسام منفصلة تشغل جزءًا صغيرًا جدًا من الجينوم ، ولكنها في نفس الوقت تشكل أساسه. كل جين مسؤول عن نقل المعلومات حول بنية الحمض النووي الريبي (RNA) والبروتين في جسم الإنسان. تسمى الهياكل التي تنقل المعلومات الوراثية تسلسلات الترميز. نتيجة لمشروع الجينوم ، تم الحصول على البيانات ، والتي تم بموجبها تقدير الجينوم البشري بأكثر من 30 ألف جين. حاليًا ، نظرًا لظهور نتائج جديدة لقياس الطيف الكتلي ، يُقدر أن الجينوم يحتوي على حوالي 19000 جين.

المعلومات الجينية لكل شخص موجودة في نواة الخلية وتقع في هياكل خاصة تسمى الكروموسومات. تحتوي كل خلية جسدية على مجموعتين كاملتين من الكروموسومات (ثنائية الصبغيات). في كل مجموعة مفردة (أحادية الصيغة الصبغية) يوجد 23 كروموسومًا - 22 كروموسومًا عاديًا (جسمية) وكروموسوم جنسي واحد - X أو Y.

جزيئات الحمض النووي الموجودة في جميع الكروموسومات في كل خلية بشرية عبارة عن سلسلتين بوليمرتين ملتويتين في حلزون مزدوج منتظم.

كلتا السلسلتين تحملان بعضهما البعض بأربع قواعد: الأدينين (A) ، السيتوزين (C) ، الجوانين (G) والثيامين (T). علاوة على ذلك ، لا يمكن للقاعدة A الموجودة في إحدى السلاسل أن تتصل إلا بالقاعدة T الموجودة في السلسلة الأخرى ، وبالمثل ، يمكن للقاعدة D الاتصال بالقاعدة C. وهذا ما يسمى بمبدأ الاقتران الأساسي. في حالات أخرى ، ينتهك التزاوج سلامة الحمض النووي بالكامل.

يوجد الحمض النووي كمركب ضيق يحتوي على بروتينات متخصصة ، ويشكلون معًا الكروماتين.

الهيستونات هي بروتينات نووية ، المكون الرئيسي للكروماتين. إنهم يميلون إلى تكوين مواد جديدة من خلال ضم عنصرين هيكليين في مركب (ديمر) ، وهو سمة من سمات التعديل والتنظيم اللاجيني اللاحق.

الحمض النووي ، الذي يخزن المعلومات الجينية ، يتكاثر ذاتيًا (يتضاعف) مع كل انقسام خلوي ، أي أنه يصنع نسخًا دقيقة من نفسه (النسخ المتماثل). أثناء انقسام الخلية ، يتم كسر الروابط بين خيطي الحلزون المزدوج للحمض النووي ويتم فصل خيوط اللولب. ثم يتم بناء خيط ابنة من الحمض النووي على كل منهما. نتيجة لذلك ، يتضاعف جزيء الحمض النووي ، وتتشكل الخلايا الوليدة.

يعمل الحمض النووي كقالب يتم فيه تخليق مختلف أنواع الحمض النووي الريبي (النسخ). تتم هذه العملية (النسخ والنسخ) في نوى الخلايا ، وتبدأ بمنطقة من الجين تسمى المحفز ، حيث ترتبط معقدات البروتين ، ونسخ الحمض النووي لتشكيل الرنا المرسال (mRNA).

في المقابل ، لا يعمل الأخير فقط كناقل لمعلومات الحمض النووي ، ولكن أيضًا كحامل لهذه المعلومات لتخليق جزيئات البروتين على الريبوسومات (عملية الترجمة).

من المعروف حاليًا أن مناطق بروتينات ترميز الجين البشري (exons) تشغل 1.5٪ فقط من الجينوم. معظم الجينوم لا علاقة له بالجينات وهو خامل من حيث نقل المعلومات. تسمى المناطق المحددة للجين والتي لا ترمز للبروتينات بالإنترونات.

تحتوي النسخة الأولى من mRNA التي تم الحصول عليها من DNA على مجموعة كاملة من exons و introns. بعد ذلك ، تزيل مجمعات البروتين المتخصصة جميع تسلسلات الإنترون وتربط الإكسونات ببعضها البعض. تسمى عملية التحرير هذه بالربط.

يشرح علم التخلق إحدى الآليات التي تستطيع الخلية بواسطتها التحكم في تخليق البروتين الذي تصنعه ، من خلال تحديد عدد نسخ الرنا المرسال التي يمكن صنعها من الحمض النووي أولاً.

لذا ، فإن الجينوم ليس قطعة مجمدة من الحمض النووي ، ولكنه هيكل ديناميكي ، ومستودع للمعلومات التي لا يمكن اختزالها في جين واحد.

إن تطور وعمل الخلايا الفردية والكائن ككل لا تتم برمجتهما تلقائيًا في جينوم واحد ، بل يعتمدان على العديد من العوامل الداخلية والخارجية المختلفة. مع تراكم المعرفة ، اتضح أنه يوجد في الجينوم نفسه عناصر تنظيمية متعددة تتحكم في عمل الجينات. تم تأكيد هذا الآن في العديد من الدراسات على الحيوانات التجريبية.

عند الانقسام أثناء الانقسام الفتيلي ، يمكن للخلايا الوليدة أن ترث من الوالدين ليس فقط المعلومات الجينية المباشرة في شكل نسخة جديدة من جميع الجينات ، ولكن أيضًا مستوى معين من نشاطها. هذا النوع من وراثة المعلومات الجينية يسمى الوراثة اللاجينية.

الآليات اللاجينية لتنظيم الجينات

موضوع علم التخلق هو دراسة وراثة النشاط الجيني الذي لا يرتبط بتغيير في البنية الأولية للحمض النووي الخاص بهم. تهدف التغييرات الجينية إلى تكييف الكائن الحي مع الظروف المتغيرة لوجوده.

تم اقتراح مصطلح "علم التخلق" لأول مرة من قبل عالم الوراثة الإنجليزي وادينجتون في عام 1942. يكمن الاختلاف بين آليات الوراثة الوراثية والتخلقية في استقرار التأثيرات وتكاثرها.

يتم إصلاح السمات الجينية إلى أجل غير مسمى حتى تحدث طفرة في الجين. عادة ما يتم عرض التعديلات الجينية في الخلايا خلال عمر جيل واحد من الكائن الحي. عندما تنتقل هذه التغييرات إلى الأجيال القادمة ، يمكن إعادة إنتاجها في 3-4 أجيال ، وبعد ذلك ، إذا اختفى العامل المحفز ، تختفي هذه التحولات.

يتميز الأساس الجزيئي لعلم التخلق بتعديل الجهاز الجيني ، أي تنشيط وقمع الجينات التي لا تؤثر على التسلسل الأولي لنيوكليوتيدات الحمض النووي.

يتم إجراء التنظيم اللاجيني للجينات على مستوى النسخ (وقت النسخ الجيني وطبيعته) ، أثناء اختيار mRNA الناضج لنقلها إلى السيتوبلازم ، أثناء اختيار mRNA في السيتوبلازم للترجمة على الريبوسومات ، مما يؤدي إلى زعزعة استقرار أنواع معينة من الرنا المرسال في السيتوبلازم ، التنشيط الانتقائي ، تعطيل جزيئات البروتين بعد إطلاقها.

مجموعة العلامات اللاجينية هي الإبيجينوم. يمكن أن تؤثر التغيرات اللاجينية على النمط الظاهري.

يلعب علم التخلق دورًا مهمًا في عمل الخلايا السليمة ، مما يضمن تنشيط الجينات وقمعها ، وفي التحكم في الينقولات ، أي أقسام الحمض النووي التي يمكن أن تتحرك داخل الجينوم ، وكذلك في تبادل المواد الجينية في الكروموسومات.

تشارك الآليات اللاجينية في البصمة الجينية (الطباعة) - وهي عملية يتم فيها التعبير عن جينات معينة اعتمادًا على الأصل الذي جاءت منه الأليلات. يتحقق الختم من خلال عملية مثيلة الحمض النووي في المحفزات ، ونتيجة لذلك يتم حظر النسخ الجيني.

تضمن الآليات اللاجينية إطلاق العمليات في الكروماتين من خلال تعديلات الهيستون ومثيلة الحمض النووي. على مدى العقدين الماضيين ، تغيرت الأفكار حول آليات تنظيم النسخ حقيقية النواة بشكل كبير. افترض النموذج الكلاسيكي أن مستوى التعبير يتم تحديده من خلال عوامل النسخ التي ترتبط بالمناطق التنظيمية للجين ، والتي تبدأ في تخليق الحمض النووي الريبي المرسال. تم تعيين الهيستونات والبروتينات غير الهيستونية دور هيكل التغليف السلبي لضمان التعبئة المدمجة للحمض النووي في النواة.

أظهرت الدراسات اللاحقة دور الهستونات في تنظيم الترجمة. تم اكتشاف ما يسمى كود هيستون ، أي تعديل للهيستون ليس هو نفسه في مناطق مختلفة من الجينوم. يمكن أن تؤدي رموز هيستون المعدلة إلى تنشيط الجينات وقمعها.

تخضع أجزاء مختلفة من بنية الجينوم لتعديلات. يمكن ربط مجموعات الميثيل والأسيتيل والفوسفات وجزيئات البروتين الأكبر بالمخلفات النهائية.

جميع التعديلات قابلة للعكس ولكل منها إنزيمات تقوم بتثبيته أو إزالته.

مثيلة الحمض النووي

في الثدييات ، تمت دراسة مثيلة الحمض النووي (آلية جينية) قبل الآخرين. لقد ثبت أنه يرتبط بقمع الجينات. تظهر البيانات التجريبية أن مثيلة الحمض النووي هي آلية وقائية تقوم بقمع جزء كبير من الجينوم ذي الطبيعة الأجنبية (الفيروسات ، إلخ).

تتحكم مثيلة الحمض النووي في الخلية في جميع العمليات الجينية: النسخ ، الإصلاح ، إعادة التركيب ، النسخ ، تعطيل كروموسوم إكس. تعطل مجموعات الميثيل تفاعل بروتين الحمض النووي ، مما يمنع ارتباط عوامل النسخ. يؤثر مثيلة الحمض النووي على بنية الكروماتين ، ويمنع مثبطات النسخ.

في الواقع ، ترتبط الزيادة في مستوى مثيلة الحمض النووي بزيادة نسبية في محتوى الحمض النووي غير المشفر والمتكرر في جينومات حقيقيات النوى الأعلى. تظهر البيانات التجريبية أن هذا يرجع إلى أن مثيلة الحمض النووي تعمل في المقام الأول كآلية دفاع لقمع جزء كبير من الجينوم من أصل أجنبي (عابر متكرر ، متواليات فيروسية ، متواليات متكررة أخرى).

يختلف شكل المثيلة - التنشيط أو التثبيط - اعتمادًا على العوامل البيئية. إن تأثير مثيلة الحمض النووي على بنية الكروماتين له أهمية كبيرة في تطوير وعمل كائن حي سليم من أجل قمع جزء كبير من الجينوم ذي الأصل الأجنبي ، أي العناصر المتحركة المكررة والفيروسات والتسلسلات المتكررة الأخرى.

تحدث مثيلة الحمض النووي عن طريق تفاعل كيميائي قابل للانعكاس للقاعدة النيتروجينية - السيتوزين ، ونتيجة لذلك يتم ربط مجموعة الميثيل CH3 بالكربون لتشكيل ميثيل سيتوزين. يتم تحفيز هذه العملية بواسطة إنزيمات DNA methyltransferase. تتطلب مثيلة السيتوزين الجوانين ، مما يؤدي إلى وجود نوعين من النيوكليوتيدات يفصل بينهما الفوسفات (CpG).

يسمى تراكم تسلسلات CpG غير النشطة بجزر CpG. يتم تمثيل الأخير بشكل غير متساو في الجينوم. تم العثور على معظمهم في محفزات الجينات. يحدث مثيلة الحمض النووي في محفزات الجينات ، في المناطق المنسوخة ، وكذلك في الفراغات بين الجينات.

تتسبب الجزر المفرطة الميثيل في تعطيل الجينات ، مما يعطل تفاعل البروتينات التنظيمية مع المحفزات.

مثيلة الحمض النووي لها تأثير كبير على التعبير الجيني ، وفي النهاية على وظيفة الخلايا والأنسجة والكائن الحي ككل. تم إنشاء علاقة مباشرة بين مستوى عالٍ من مثيلة الحمض النووي وعدد الجينات المكبوتة.

تتم إزالة مجموعات الميثيل من الحمض النووي نتيجة لغياب نشاط الميثيلاز (نزع الميثيل السلبي) بعد تكرار الحمض النووي. مع إزالة الميثيل النشط ، يتم إشراك نظام إنزيمي يحول 5-ميثيل سيتوزين إلى سيتوزين ، بغض النظر عن التكرار. يتغير ملف تعريف المثيلة اعتمادًا على العوامل البيئية التي توجد بها الخلية.

يمكن أن يؤدي فقدان القدرة على الحفاظ على مثيلة الحمض النووي إلى نقص المناعة والسرطان وأمراض أخرى.

لفترة طويلة ، ظلت الآلية والإنزيمات المشاركة في عملية إزالة ميثيل الحمض النووي النشط غير معروفة.

هيستون أستلة

هناك عدد كبير من التعديلات اللاحقة للترجمة هيستون التي تشكل الكروماتين. في الستينيات ، حدد فينسنت ألفري أستلة الهيستون والفسفرة من العديد من حقيقيات النوى.

تلعب إنزيمات هيستون أسيتيل وإنزيمات ديسيتيل (أسيتيل ترانسفيراز) دورًا في مسار النسخ. هذه الإنزيمات تحفز أستلة الهستونات المحلية. تقوم هيستون ديستيلازز بقمع النسخ.

تأثير الأستلة هو إضعاف الرابطة بين الحمض النووي والهستونات بسبب تغير في الشحنة ، ونتيجة لذلك يصبح الكروماتين متاحًا لعوامل النسخ.

الأسيتيل هو إضافة مجموعة أسيتيل كيميائية (حمض أميني ليسين) إلى موقع هيستون مجاني. مثل مثيلة الحمض النووي ، فإن أستلة اللايسين هي آلية جينية لتغيير التعبير الجيني دون التأثير على تسلسل الجين الأصلي. أصبح القالب الذي تحدث بواسطته تعديلات البروتينات النووية يسمى رمز هيستون.

تختلف تعديلات هيستون اختلافًا جوهريًا عن مثيلة الحمض النووي. مثيلة الحمض النووي هي تدخل جيني مستقر للغاية ومن المرجح أن يتم إصلاحه في معظم الحالات.

الغالبية العظمى من تعديلات هيستون أكثر تنوعًا. وهي تؤثر على تنظيم التعبير الجيني ، والحفاظ على بنية الكروماتين ، وتمايز الخلايا ، والتسرطن ، وتطور الأمراض الوراثية ، والشيخوخة ، وإصلاح الحمض النووي ، والنسخ ، والترجمة. إذا كانت تعديلات هيستون مفيدة للخلية ، فيمكن أن تستمر لفترة طويلة.

إحدى آليات التفاعل بين السيتوبلازم والنواة هي الفسفرة و / أو نزع الفسفرة لعوامل النسخ. كانت الهستونات من بين البروتينات الأولى التي تمت فسفرتها. يتم ذلك عن طريق بروتين كينيز.

تتحكم عوامل النسخ المفسفرة في الجينات ، بما في ذلك الجينات التي تنظم تكاثر الخلايا. مع مثل هذه التعديلات ، تحدث تغييرات هيكلية في جزيئات البروتينات الصبغية ، مما يؤدي إلى تغييرات وظيفية في الكروماتين.

بالإضافة إلى التعديلات اللاحقة للترجمة للهيستونات الموصوفة أعلاه ، هناك بروتينات أكبر مثل يوبيكويتين ، سومو ، وما إلى ذلك ، والتي يمكن أن ترتبط عبر رابطة تساهمية بالمجموعات الأمينية الجانبية للبروتين المستهدف ، مما يؤثر على نشاطها.

يمكن أن تكون التغييرات الجينية موروثة (وراثة جينية وراثية). ومع ذلك ، على عكس المعلومات الجينية ، يمكن إعادة إنتاج التغيرات اللاجينية في 3-4 أجيال ، وفي حالة عدم وجود عامل يحفز هذه التغييرات ، فإنها تختفي. يحدث نقل المعلومات اللاجينية في عملية الانقسام الاختزالي (تقسيم نواة الخلية مع انخفاض في عدد الكروموسومات بمقدار النصف) أو الانقسام (انقسام الخلية).

تلعب تعديلات هيستون دورًا أساسيًا في العمليات والأمراض الطبيعية.

RNAs التنظيمية

تؤدي جزيئات الحمض النووي الريبي العديد من الوظائف في الخلية. واحد منهم هو تنظيم التعبير الجيني. RNAs التنظيمية المسؤولة عن هذه الوظيفة تشمل RNAs المضاد للتردد (aRNA) ، و microRNAs (miRNAs) ، والحمض النووي الريبي المتداخل الصغير (siRNAs).

تتشابه آلية عمل الرنا التنظيمي المختلفة وتتألف من قمع التعبير الجيني ، والذي يتحقق من خلال الارتباط التكميلي للـ RNA التنظيمي بـ mRNA ، مع تكوين جزيء مزدوج الشريطة (dsRNA). في حد ذاته ، يؤدي تكوين الرنا المزدوج الجديلة إلى تعطيل ارتباط الرنا المرسال بالريبوسوم أو العوامل التنظيمية الأخرى ، مما يؤدي إلى تثبيط الترجمة. أيضًا ، بعد تكوين مزدوج الاتجاه ، يكون ظهور ظاهرة تداخل الحمض النووي الريبي ممكنًا - حيث أن إنزيم Dicer ، الذي وجد RNA مزدوج الشريطة في الخلية ، "يقطعه" إلى أجزاء. ترتبط إحدى سلاسل هذا الجزء (سيرنا) بمركب بروتين RISC (مجمع الإسكات الناجم عن الحمض النووي الريبي).

نتيجة لنشاط RISC ، يرتبط جزء RNA أحادي الشريطة بتسلسل تكميلي لجزيء mRNA ويؤدي إلى قطع mRNA بواسطة بروتين من عائلة Argonaute. هذه الأحداث تؤدي إلى قمع التعبير عن الجين المقابل.

تتنوع الوظائف الفسيولوجية للحمض النووي الريبي التنظيمي - فهي تعمل كمنظمين رئيسيين غير بروتينيين لتكوين الجنين وتكمل المخطط "الكلاسيكي" لتنظيم الجينات.

بصمة الجينوم

لدى الإنسان نسختان من كل جين ، إحداهما موروثة من الأم والأخرى من الأب. كلتا النسختين من كل جين لديها القدرة على أن تكون نشطة في أي خلية. البصمة الجينية هي التعبير الانتقائي اللاجيني لجين واحد فقط من الجينات الأليلية الموروثة من الوالدين. يؤثر البصمة الجينومية على ذرية الذكور والإناث على حد سواء. وهكذا ، فإن الجين المطبوع النشط على كروموسوم الأم سيكون نشطًا على كروموسوم الأم و "صامتًا" على كروموسوم الأب في جميع الأطفال الذكور والإناث. ترمز الجينات المطبوعة جينوميا بشكل أساسي إلى العوامل التي تنظم نمو الجنين وحديثي الولادة.

يعد نظام الطباعة نظامًا معقدًا يمكن أن ينهار. لوحظ وجود بصمة في العديد من المرضى الذين يعانون من حذف الكروموسومات (فقدان جزء من الكروموسومات). هناك أمراض معروفة تصيب الإنسان نتيجة خلل في آلية البصمة.

البريونات

في العقد الماضي ، تم لفت الانتباه إلى البريونات ، وهي بروتينات يمكن أن تسبب تغيرات نمطية موروثة دون تغيير تسلسل نوكليوتيدات الحمض النووي. في الثدييات ، يوجد بروتين البريون على سطح الخلايا. في ظل ظروف معينة ، يمكن أن يتغير الشكل الطبيعي للبريونات ، مما يؤدي إلى تعديل نشاط هذا البروتين.

أعرب Wikner عن اعتقاده بأن هذه الفئة من البروتينات هي واحدة من العديد من الآليات التي تشكل مجموعة جديدة من الآليات اللاجينية التي تتطلب مزيدًا من الدراسة. يمكن أن يكون في حالة طبيعية ، وفي الحالة المتغيرة ، يمكن أن تنتشر بروتينات البريون ، أي أن تصبح معدية.

تم اكتشاف البريونات في الأصل كعوامل معدية من نوع جديد ، لكنها تعتبر الآن ظاهرة بيولوجية عامة وحاملة لنوع جديد من المعلومات المخزنة في تكوين البروتين. تكمن ظاهرة البريون في الوراثة اللاجينية وتنظيم التعبير الجيني على مستوى ما بعد الترجمة.

علم التخلق في الطب العملي

تتحكم التعديلات الوراثية فوق الجينية في جميع مراحل التطور والنشاط الوظيفي للخلايا. يرتبط انتهاك آليات التنظيم اللاجيني بشكل مباشر أو غير مباشر بالعديد من الأمراض.

تشمل الأمراض ذات المسببات اللاجينية أمراض البصمة ، والتي تنقسم بدورها إلى الجينات والكروموسومات ، يوجد حاليًا 24 علم تصنيف في المجموع.

في أمراض البصمة الجينية ، لوحظ التعبير أحادي الموازي في مواضع الكروموسومات لأحد الوالدين. السبب هو الطفرات النقطية في الجينات التي يتم التعبير عنها تفاضليًا اعتمادًا على أصل الأم والأب وتؤدي إلى مثيلة محددة لقواعد السيتوزين في جزيء الحمض النووي. وتشمل هذه: متلازمة برادر ويلي (حذف في الكروموسوم الأبوي 15) - يتجلى في التشوه القحفي الوجهي وقصر القامة والسمنة وانخفاض ضغط الدم العضلي وقصور الغدد التناسلية ونقص التصبغ والتخلف العقلي. متلازمة أنجلمان (حذف منطقة حرجة تقع في كروموسوم الأم الخامس عشر) ، وتتمثل السمات الرئيسية لها في صغر الرأس ، وتضخم الفك السفلي ، واللسان البارز ، وضخامة الفم ، والأسنان النادرة ، ونقص التصبغ ؛ متلازمة Beckwith-Wiedemann (اضطراب المثيلة في الذراع القصيرة للكروموسوم الحادي عشر) ، يتجلى في الثالوث الكلاسيكي ، بما في ذلك macrosomia ، macroglossia omphalocele ، إلخ.

من بين أهم العوامل التي تؤثر على الإبيجينوم التغذية ، والنشاط البدني ، والسموم ، والفيروسات ، والإشعاع المؤين ، وما إلى ذلك. الفترة الحساسة بشكل خاص للتغيرات في الإبيجينوم هي فترة ما قبل الولادة (خاصة التي تغطي شهرين بعد الحمل) والأشهر الثلاثة الأولى بعد ولادة. أثناء التطور الجنيني المبكر ، يزيل الجينوم معظم التعديلات اللاجينية المتلقاة من الأجيال السابقة. لكن عملية إعادة البرمجة تستمر طوال الحياة.

يمكن أن تُعزى بعض أنواع الأورام ، وداء السكري ، والسمنة ، والربو القصبي ، ومختلف الأمراض التنكسية وغيرها إلى أمراض يكون فيها انتهاك التنظيم الجيني جزءًا من التسبب في المرض.

يتميز Epigon في السرطان بالتغيرات العالمية في مثيلة الحمض النووي ، وتعديل هيستون ، وكذلك التغييرات في ملف تعريف التعبير عن الإنزيمات المعدلة للكروماتين.

تتميز عمليات الورم بالتثبيط من خلال فرط الميثيل للجينات الكابتة الرئيسية ومن خلال الميثيل الناقص عن طريق تنشيط عدد من الجينات المسرطنة وعوامل النمو (IGF2 و TGF) وعناصر التكرار المتنقلة الموجودة في مناطق الكروماتين المتغاير.

وهكذا ، في 19 ٪ من حالات أورام الكلى المفرطة في الكلى ، كان الحمض النووي لجزيرة CpG مفرط الميثيل ، وفي سرطان الثدي وسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة ، تم العثور على علاقة بين مستويات أستلة الهيستون والتعبير عن الورم القامع - كلما انخفضت مستويات الأسيتيل ، قل التعبير الجيني.

في الوقت الحاضر ، تم بالفعل تطوير الأدوية المضادة للأورام القائمة على قمع نشاط ناقلات ميثيل الحمض النووي ووضعها موضع التنفيذ ، مما يؤدي إلى انخفاض في مثيلة الحمض النووي ، وتفعيل الجينات المثبطة لنمو الورم ، وإبطاء تكاثر الخلايا السرطانية. لذلك ، لعلاج متلازمة خلل التنسج النقوي في العلاج المعقد ، يتم استخدام عقاقير ديسيتابين (ديسيتابين) وأزاسيتيدين (أزاسيتيدين). منذ عام 2015 ، تم استخدام panobinostat (Panibinostat) لعلاج المايلوما المتعددة بالاشتراك مع العلاج الكيميائي الكلاسيكي ، وهو مثبط للهيستون ديسيستيلاز. هذه الأدوية ، وفقًا للتجارب السريرية ، لها تأثير إيجابي واضح على معدل البقاء على قيد الحياة ونوعية حياة المرضى.

يمكن أن تحدث التغييرات في التعبير عن جينات معينة أيضًا نتيجة لعمل العوامل البيئية على الخلية. في تطوير داء السكري من النوع 2 والسمنة ، يلعب ما يسمى بـ "فرضية النمط الظاهري مقتصد" دورًا ، والتي بموجبها يؤدي نقص العناصر الغذائية في عملية التطور الجنيني إلى تطوير نمط ظاهري مرضي. في النماذج الحيوانية ، تم تحديد منطقة الحمض النووي (موضع Pdx1) ، والتي ، تحت تأثير سوء التغذية ، انخفض مستوى أستلة هيستون ، بينما كان هناك تباطؤ في الانقسام واختلال تمايز الخلايا البائية لجزر لانجرهانز و تطور حالة مشابهة لمرض السكري من النوع 2.

القدرات التشخيصية لعلم التخلق تتطور بنشاط أيضًا. تظهر تقنيات جديدة يمكنها تحليل التغيرات اللاجينية (مستوى مثيلة الحمض النووي ، تعبير ميرنا ، تعديلات الهيستون بعد الترجمة ، إلخ) ، مثل الترسيب المناعي للكروماتين (CHIP) ، قياس التدفق الخلوي والمسح بالليزر ، مما يشير إلى أنه سيتم تحديد المؤشرات الحيوية في المستقبل القريب لدراسة الأمراض التنكسية العصبية والأمراض النادرة ومتعددة العوامل والأورام الخبيثة وإدخالها كطرق للتشخيص المخبري.

لذلك ، في الوقت الحاضر ، علم التخلق يتطور بسرعة. يرتبط بالتقدم في علم الأحياء والطب.

المؤلفات

1. إزكورديا آي ، خوان د. ، رودريغيز ج. م.وآخرون. تشير خيوط الأدلة المتعددة إلى أنه قد يكون هناك ما لا يقل عن 19000 جينًا لترميز البروتين البشري // علم الوراثة الجزيئي البشري. 2014 ، 23 (22): 5866-5878.
2. الاتحاد الدولي لتسلسل الجينوم البشري. التسلسل الأولي وتحليل الجينوم البشري // الطبيعة. فبراير 2001 409 (6822): 860-921.
3. شوان د ، هان كيو ، تو كيو.وآخرون. التعديل الوراثي في ​​التهاب اللثة: تفاعل الأديبونكتين ومحور JMJD3-IRF4 في البلاعم // مجلة علم وظائف الأعضاء الخلوية. مايو 2016 231 (5): 1090-1096.
4. وادينجتون سي.إن Epigenotpye // Endeavour. 1942 ؛ 18-20.
5. بوشكوف ن.علم الوراثة السريرية. م: Geotar.Med، 2001.
6. Jenuwein T.، Allis C. D.ترجمة كود هيستون // العلوم. 2001 ، 10 أغسطس 293 (5532): 1074-1080.
7. كوفالينكو ت.مثيلة جينوم الثدييات // الطب الجزيئي. 2010. رقم 6. S. 21-29.
8. أليس د. ، جنوين ت. ، راينبرج د.علم التخلق. م: تكنوسفيرا ، 2010.
9. تايلور بي دي ، بوستون ل.تطوير برمجة السمنة في الثدييات // فسيولوجيا التجارب. 2006. رقم 92. ص 287-298.
10. لوين ب.الجينات. م: بنوم ، 2012.
11. Plasschaert R. N.، Bartolomei M. S.البصمة الجينومية في التطور والنمو والسلوك والخلايا الجذعية // التنمية. مايو 2014 141 (9): 1805-1813.
12. Wickner R.B و Edskes H.K و Ross E. D.وآخرون. علم الوراثة البريون: قواعد جديدة لنوع جديد من الجينات // Annu Rev Genet. 2004 ؛ 38: 681-707.
13. موتوفين ج.علم الوراثة السريرية. علم الجينوم والبروتيوميات في علم الأمراض الوراثي: كتاب مدرسي. مخصص. الطبعة الثالثة ، المنقحة. وإضافية 2010.
14. رومانتسوفا ت.وباء السمنة: الأسباب الواضحة والمحتملة // السمنة والتمثيل الغذائي. 2011 ، رقم 1 ، ص. 1-15.
15. بيغن ب. ، نادو ك.التنظيم اللاجيني للربو وأمراض الحساسية // الحساسية والربو كلين إمونول. 28 مايو 2014 ؛ 10 (1): 27.
16. Martínez J. A.، Milagro F. I.، Claycombe K. J.، Schalinske K. L.علم التخلق في الأنسجة الدهنية والسمنة وفقدان الوزن ومرض السكري // التقدم في التغذية. 2014 ، 1 يناير ؛ 5 (1): 71-81.
17. داوسون إم إيه ، كوزاريدس ت.التخلق السرطاني: من الآلية إلى العلاج // الخلية. 2012 ، 6 يوليو ؛ 150 (1): 12-27.
18. كامينسكاس إي ، فاريل أ ، أبراهام س ، بيرد أ.ملخص الموافقة: آزاسيتيدين لعلاج الأنواع الفرعية لمتلازمة خلل التنسج النقوي // Clin Cancer Res. 2005 ، 15 مايو ؛ 11 (10): 3604-3608.
19. Laubach J. P.، Moreau P.، San-Miguel J..F، Richardson P. G. Panobinostat لعلاج المايلوما المتعددة // Clin Cancer Res. 2015 ، 1 نوفمبر ؛ 21 (21): 4767-4773.
20. برامزويج إن سي ، كاستنر ك.علم التخلق وعلاج السكري: وعد غير محقق؟ // اتجاهات Endocrinol Metab. يونيو 2012 23 (6): 286-291.
21. Sandovici I.، Hammerle C. M.، Ozanne S. E.، Constância M.البرمجة التنموية والبيئية فوق الجينية للبنكرياس الصماء: العواقب بالنسبة لمرض السكري من النوع 2 // Cell Mol Life Sci. 2013 ، مايو ؛ 70 (9): 1575-1595.
22. Szekvolgyi L.، Imre L.، Minh D. X.وآخرون. المناهج المجهرية لقياس التدفق الخلوي والليزر في أبحاث الوراثة اللاجينية // طرق Mol Biol. 2009 ؛ 567: 99-111.

في. في سميرنوف 1 دكتور في العلوم الطبية ، أستاذ
جي إي ليونوف

FGBOU VO RNIMU لهم. N. I. Pirogov وزارة الصحة في الاتحاد الروسي ،موسكو

4910 0

في السنوات الأخيرة ، حوّل العلم الطبي اهتمامه بشكل متزايد من دراسة الشفرة الجينية إلى الآليات الغامضة التي يدرك الحمض النووي من خلالها إمكاناته: يتم تعبئته ويتفاعل مع بروتينات خلايانا.

إن ما يسمى بالعوامل اللاجينية هي عوامل وراثية وقابلة للعكس وتلعب دورًا كبيرًا في الحفاظ على صحة الأجيال بأكملها.

يمكن أن تؤدي التغيرات اللاجينية في الخلية إلى الإصابة بالسرطان والأمراض العصبية والنفسية واضطرابات المناعة الذاتية - فليس من المستغرب أن يجذب علم التخلق انتباه الأطباء والباحثين من مختلف المجالات.

لا يكفي أن يتم ترميز تسلسل النوكليوتيدات الصحيح في جيناتك. يعتبر التعبير عن كل جين عملية معقدة بشكل لا يصدق وتتطلب تنسيقًا مثاليًا لأفعال العديد من الجزيئات المشاركة في وقت واحد.

يخلق علم التخلق مشاكل إضافية للطب والعلوم التي بدأنا للتو في فهمها.

تحتوي كل خلية في أجسامنا (مع استثناءات قليلة) على نفس الحمض النووي الذي تبرع به آباؤنا. ومع ذلك ، لا يمكن أن تكون جميع أجزاء الحمض النووي نشطة في نفس الوقت. تعمل بعض الجينات في خلايا الكبد ، والبعض الآخر في خلايا الجلد ، والبعض الآخر في الخلايا العصبية - ولهذا السبب تختلف خلايانا بشكل لافت للنظر عن بعضها البعض ولها تخصصها الخاص.

تضمن آليات الوراثة اللاجينية أن نوعًا معينًا من الخلايا سيشغل رمزًا فريدًا لهذا النوع.

طوال حياة الشخص ، يمكن لجينات معينة أن "تنام" أو تنشط فجأة. تتأثر هذه التغييرات الغامضة بمليارات الأحداث الحياتية - الانتقال إلى مكان جديد ، أو الطلاق من الزوجة ، أو الذهاب إلى صالة الألعاب الرياضية ، أو تناول مخلفات ، أو تناول شطيرة فاسدة. يمكن لجميع الأحداث في الحياة تقريبًا ، كبيرة كانت أم صغيرة ، أن تؤثر على نشاط جينات معينة بداخلنا.

تعريف علم التخلق

التغيرات فوق الجينية هي تغييرات موروثة في التعبير الجيني والنمط الظاهري للخلية لا تؤثر على تسلسل الحمض النووي نفسه. يُفهم النمط الظاهري على أنه مجموعة كاملة من خصائص الخلية (الكائن الحي) - في حالتنا ، هذا هو هيكل أنسجة العظام ، والعمليات الكيميائية الحيوية ، والذكاء والسلوك ، ولون البشرة ولون العين ، إلخ.

بالطبع ، يعتمد النمط الظاهري للكائن الحي على شفرته الجينية. لكن كلما تعمق العلماء في قضايا علم التخلق ، أصبح من الواضح أن بعض خصائص الكائن الحي موروثة عبر الأجيال دون تغييرات في الشفرة الجينية (الطفرات).

بالنسبة للكثيرين ، كان هذا كشفًا: يمكن للكائن الحي أن يتغير دون تغيير الجينات ، وينقل هذه السمات الجديدة إلى الأحفاد.

أظهرت الدراسات الوراثية اللاجينية في السنوات الأخيرة أن العوامل البيئية - العيش بين المدخنين ، والإجهاد المستمر ، وسوء التغذية - يمكن أن تؤدي إلى خلل خطير في عمل الجينات (ولكن ليس في بنيتها) ، وأن هذه الأعطال تنتقل بسهولة إلى الأجيال القادمة. والخبر السار هو أنها قابلة للعكس ، وفي بعض الجيل N يمكن أن تذوب دون أن تترك أثرا.

لفهم قوة علم التخلق بشكل أفضل ، تخيل حياتنا كفيلم طويل.

خلايانا ممثلون وممثلات ، والحمض النووي الخاص بنا عبارة عن نص مُعد مسبقًا حيث تعطي كل كلمة (جين) طاقم الممثلين الأوامر اللازمة. في هذه الصورة ، علم التخلق هو المخرج. قد يكون السيناريو هو نفسه ، لكن المخرج لديه القدرة على إزالة بعض المشاهد وأجزاء من الحوار. لذلك في الحياة ، يقرر علم التخلق ماذا وكيف ستقول كل خلية في جسمنا الضخم.

علم التخلق والصحة

الجانب الأكثر دراسة في علم التخلق هو المثيلة. هذه هي عملية إضافة مجموعات الميثيل (CH3-) إلى الحمض النووي.

عادة ، تؤثر الميثلة على نسخ الجينات - نسخ الحمض النووي إلى الحمض النووي الريبي ، أو الخطوة الأولى في تكرار الحمض النووي.

أظهرت دراسة أجريت عام 1969 لأول مرة أن مثيلة الحمض النووي يمكن أن تغير الذاكرة طويلة المدى للفرد. منذ ذلك الحين ، أصبح دور المثيلة في تطور العديد من الأمراض مفهوماً بشكل أفضل.

أمراض جهاز المناعة

يعتقد علماء آخرون أن مثيلة الحمض النووي هي السبب الحقيقي لالتهاب المفاصل الروماتويدي.

الأمراض العصبية والنفسية

لقد تم بالفعل إثبات دور مثيلة الحمض النووي في تطور مرض الزهايمر. وجدت دراسة كبيرة أنه حتى في حالة عدم وجود أعراض إكلينيكية ، فإن جينات الخلايا العصبية في المرضى المعرضين لمرض الزهايمر يتم ميثليتها بشكل مختلف عن الدماغ الطبيعي.

تم اقتراح النظرية حول دور الميثيل في تطور التوحد لفترة طويلة. تؤكد عمليات التشريح العديدة التي تفحص أدمغة المرضى أن خلاياهم تفتقر إلى بروتين MECP2 (بروتين ربط الميثيل CpG 2). هذه مادة مهمة للغاية تربط وتنشط الجينات الميثيلية. في حالة عدم وجود MECP2 ، تتعطل وظيفة الدماغ.

أمراض الأورام

في عام 1983 ، أصبح السرطان أول مرض بشري يتم ربطه بعلم التخلق. ثم اكتشف العلماء أن خلايا سرطان القولون والمستقيم أقل ميثلة من خلايا الأمعاء الطبيعية. يؤدي نقص مجموعات الميثيل إلى عدم الاستقرار في الكروموسومات ، ويتم تشغيل عملية تكوين الورم. من ناحية أخرى ، يؤدي وجود فائض من مجموعات الميثيل في الحمض النووي إلى نوم بعض الجينات المسؤولة عن قمع السرطان.

نظرًا لأن التغيرات اللاجينية قابلة للعكس ، فإن إجراء المزيد من الأبحاث يمهد الطريق لعلاجات مبتكرة للسرطان.

في مجلة أكسفورد للتسرطن في عام 2009 ، كتب العلماء: "حقيقة أن التغيرات اللاجينية ، على عكس الطفرات الجينية ، يمكن عكسها ويمكن استعادتها إلى وضعها الطبيعي تجعل العلاج اللاجيني خيارًا واعدًا."

لا يزال علم التخلق الوراثي علمًا شابًا ، ولكن بفضل التأثير متعدد الأوجه للتغيرات اللاجينية على الخلايا ، فإن نجاحاته مذهلة بالفعل اليوم. إنه لأمر مؤسف أنه في موعد لا يتجاوز 30-40 عامًا ، سيتمكن أحفادنا من إدراك مدى تأثير ذلك على صحة البشرية.

: ماجستير صيدلة ومترجم طبي محترف

الكائن الحي مع البيئة أثناء تكوين النمط الظاهري. يدرس الآليات التي يمكن من خلالها ، استنادًا إلى المعلومات الوراثية الموجودة في خلية واحدة (الزيجوت) ، بسبب التعبير المختلف للجينات في أنواع مختلفة من الخلايا ، أن يتم تطوير كائن متعدد الخلايا يتكون من خلايا متمايزة. وتجدر الإشارة إلى أن العديد من الباحثين لا يزالون يشككون في علم التخلق ، لأنه يعترف بإمكانية الوراثة غير الجينية كاستجابة تكيفية للتغيرات في البيئة ، مما يتعارض مع النموذج الجيني السائد حاليًا.

أمثلة

أحد الأمثلة على التغيرات اللاجينية في حقيقيات النوى هو عملية التمايز الخلوي. أثناء التشكل ، تشكل الخلايا الجذعية كاملة القدرات سلالات خلايا جنينية متعددة القدرات ، والتي بدورها تؤدي إلى ظهور خلايا متمايزة تمامًا. بعبارة أخرى ، تتمايز البويضة المخصبة - البيضة الملقحة - إلى أنواع مختلفة من الخلايا ، بما في ذلك: الخلايا العصبية ، وخلايا العضلات ، والظهارة ، وبطانة الأوعية الدموية ، وما إلى ذلك ، من خلال الانقسامات المتعددة. يتم تحقيق ذلك عن طريق تنشيط بعض الجينات ، بينما في نفس الوقت تثبيط البعض الآخر ، من خلال آليات الوراثة اللاجينية.

يمكن عرض مثال ثانٍ في فئران الحقل. في الخريف ، قبل موجة البرد ، يولدون بطبقة أطول وأكثر سمكًا مما كانت عليه في الربيع ، على الرغم من أن التطور داخل الرحم لفئران "الربيع" و "الخريف" يحدث على خلفية نفس الظروف تقريبًا (درجة الحرارة ، ساعات النهار ، الرطوبة ، إلخ.). أظهرت الدراسات أن الإشارة التي تؤدي إلى حدوث تغيرات جينية تؤدي إلى زيادة طول الشعر هي تغير في تدرج تركيز الميلاتونين في الدم (ينخفض ​​في الربيع ويزيد في الخريف). وبالتالي ، فإن التغييرات التكيفية اللاجينية (زيادة في طول الشعر) تحدث حتى قبل ظهور الطقس البارد ، وهو ما يفيد الكائن الحي.

علم أصل الكلمة والتعاريف

اقترح كونراد وادينجتون مصطلح "علم التخلق" (بالإضافة إلى "المشهد اللاجيني") في عام 1942 كمشتق لكلمات علم الوراثة والتكوين اللاجيني. عندما صاغ وادينجتون المصطلح ، لم تكن الطبيعة الفيزيائية للجينات معروفة تمامًا ، لذلك استخدمها كنموذج مفاهيمي لكيفية تفاعل الجينات مع بيئتها لتشكيل نمط ظاهري.

عرف روبن هوليداي علم التخلق بأنه "دراسة آليات التحكم الزماني والمكاني للنشاط الجيني أثناء تطور الكائنات الحية". وبالتالي ، يمكن استخدام مصطلح "الوراثة اللاجينية" لوصف أي عوامل داخلية تؤثر على تطور الكائن الحي ، باستثناء تسلسل الحمض النووي نفسه.

الاستخدام الحديث للكلمة في الخطاب العلمي أضيق. تشير البادئة اليونانية epi- في الكلمة إلى العوامل التي تؤثر على "فوق" أو "بالإضافة إلى" العوامل الوراثية ، مما يعني أن العوامل اللاجينية تعمل بالإضافة إلى العوامل الجزيئية التقليدية للوراثة أو بالإضافة إليها.

أدى التشابه مع كلمة "علم الوراثة" إلى ظهور العديد من المقارنات في استخدام المصطلح. "Epigenome" مشابه لمصطلح "الجينوم" ، ويحدد الحالة اللاجينية الكلية للخلية. تم أيضًا تكييف استعارة "الشفرة الجينية" ، ويستخدم مصطلح "الشفرة اللاجينية" لوصف مجموعة السمات اللاجينية التي تنتج أنماطًا ظاهرية متنوعة في خلايا مختلفة. يستخدم مصطلح "epimulation" على نطاق واسع ، والذي يشير إلى تغيير في الإيبيجينوم الطبيعي الناجم عن عوامل متفرقة ، تنتقل في عدد من الأجيال الخلوية.

الأساس الجزيئي لعلم التخلق

الأساس الجزيئي لعلم التخلق معقد للغاية من حيث أنه لا يؤثر على بنية الحمض النووي ، ولكنه يغير نشاط جينات معينة. وهذا يفسر سبب التعبير عن الجينات الضرورية فقط لنشاطها المحدد في خلايا متمايزة لكائن متعدد الخلايا. من سمات التغيرات اللاجينية أنه يتم الحفاظ عليها أثناء انقسام الخلية. من المعروف أن معظم التغيرات اللاجينية تظهر فقط خلال عمر كائن حي واحد. في الوقت نفسه ، إذا حدث تغيير في الحمض النووي في الحيوانات المنوية أو البويضة ، فيمكن أن تنتقل بعض المظاهر اللاجينية من جيل إلى آخر. هذا يثير السؤال ، هل يمكن للتغييرات اللاجينية في الكائن الحي أن تغير حقًا البنية الأساسية للحمض النووي الخاص به؟ (انظر التطور).

في إطار علم التخلق ، تمت دراسة عمليات مثل البارامترات ، المرجعية الوراثية ، البصمة الجينية ، تعطيل كروموسوم X ، تأثير الموضع ، تأثيرات الأم ، بالإضافة إلى آليات أخرى لتنظيم التعبير الجيني.

تستخدم دراسات الوراثة اللاجينية مجموعة واسعة من تقنيات البيولوجيا الجزيئية ، بما في ذلك - الترسيب المناعي للكروماتين (تعديلات مختلفة على ChIP-on-chip و ChIP-Seq) ، التهجين في الموقع ، إنزيمات التقييد الحساسة للميثيل ، تحديد DNA adenine methyltransferase (DamID) وتسلسل ثنائي سلفيت . بالإضافة إلى ذلك ، يلعب استخدام طرق المعلوماتية الحيوية (علم التخلق بمساعدة الكمبيوتر) دورًا مهمًا بشكل متزايد.

الآليات

مثيلة الحمض النووي وإعادة تشكيل الكروماتين

تؤثر العوامل اللاجينية على نشاط التعبير عن جينات معينة على عدة مستويات ، مما يؤدي إلى تغيير في النمط الظاهري للخلية أو الكائن الحي. إحدى آليات هذا التأثير هي إعادة تشكيل الكروماتين. الكروماتين عبارة عن مركب من الحمض النووي مع بروتينات هيستون: يتم لف الحمض النووي حول بروتينات هيستون ، والتي يتم تمثيلها بواسطة هياكل كروية (nucleosomes) ، ونتيجة لذلك ، يتم ضمان انضغاطها في النواة. تعتمد شدة التعبير الجيني على كثافة الهستونات في المناطق المعبر عنها بنشاط في الجينوم. إعادة تشكيل الكروماتين هي عملية التغيير النشط "لكثافة" النيوكليوسومات وألفة الهستونات للحمض النووي. يتم تحقيقه بطريقتين موصوفتين أدناه.

مثيلة الحمض النووي

أكثر آلية جينية مدروسة حتى الآن هي مثيلة قواعد الحمض النووي السيتوزين. تراجعت بداية الدراسات المكثفة حول دور الميثيل في تنظيم التعبير الجيني ، بما في ذلك أثناء الشيخوخة ، في السبعينيات من القرن الماضي من خلال الأعمال الرائدة لفانيوشين بي إف وبيرديشيف جي دي وآخرون. تتكون عملية مثيلة الحمض النووي من ارتباط مجموعة الميثيل بالسيتوزين كجزء من CpG ثنائي النوكليوتيد في موضع C5 من حلقة السيتوزين. مثيلة الحمض النووي متأصلة بشكل رئيسي في حقيقيات النوى. في البشر ، يتم ميثلة حوالي 1 ٪ من الحمض النووي الجيني. ثلاثة إنزيمات مسؤولة عن عملية مثيلة الحمض النووي ، تسمى DNA methyltransferases 1 و 3a و 3b (DNMT1 و DNMT3a و DNMT3b). من المفترض أن DNMT3a و DNMT3b عبارة عن دي نوفو ميثيل ترانسفيرازات التي تقوم بتشكيل نمط مثيلة الحمض النووي في المراحل المبكرة من التطور ، وينفذ DNMT1 مثيلة الحمض النووي في مراحل لاحقة من حياة الكائن الحي. وظيفة المثيلة هي تنشيط / تعطيل الجين. في معظم الحالات ، يؤدي الميثيل إلى تثبيط نشاط الجين ، خاصةً عندما يتم ميثلة مناطقه المحفزة ، ويؤدي نزع الميثيل إلى تنشيطه. لقد ثبت أنه حتى التغييرات الطفيفة في درجة مثيلة الحمض النووي يمكن أن تغير بشكل كبير مستوى التعبير الجيني.

تعديلات هيستون

على الرغم من أن تعديلات الأحماض الأمينية في الهيستونات تحدث في جميع أنحاء جزيء البروتين ، فإن تعديلات N-tail تحدث بشكل متكرر أكثر. تشمل هذه التعديلات: الفسفرة ، الانتشار في كل مكان ، الأسيتيل ، المثيلة ، السومويليشن. الأسيتيل هو التعديل الأكثر دراسة في الهيستون. وبالتالي ، فإن أسيتيل اللايسينات في ذيل هيستون H3 بواسطة أسيتيل ترانسفيراز K14 و K9 يرتبط بنشاط النسخ في هذه المنطقة من الكروموسوم. وذلك لأن أستلة ليسين يغير شحنته الموجبة إلى متعادلة ، مما يجعل من المستحيل عليه الارتباط بمجموعات الفوسفات سالبة الشحنة في الحمض النووي. نتيجة لذلك ، يتم فصل الهيستونات عن الحمض النووي ، مما يؤدي إلى ارتباط معقد SWI / SNF وعوامل النسخ الأخرى بالحمض النووي العاري الذي يؤدي إلى النسخ. هذا هو نموذج "رابطة الدول المستقلة" للتنظيم اللاجيني.

الهستونات قادرة على الحفاظ على حالتها المعدلة وتعمل كقالب لتعديل الهستونات الجديدة التي ترتبط بالحمض النووي بعد النسخ المتماثل.

إن آلية استنساخ العلامات اللاجينية مفهومة بشكل أكبر لمثيلات الحمض النووي أكثر من تعديلات الهيستون. وبالتالي ، فإن إنزيم DNMT1 له تقارب كبير مع 5-ميثيل سيتوزين. عندما يعثر DNMT1 على "موقع شبه ميثلي" (موقع يتم فيه ميثلة السيتوزين على خيط واحد فقط من الحمض النووي) ، فإنه يقوم بميثيل السيتوزين على الشريط الثاني في نفس الموقع.

البريونات

ميرنا

في الآونة الأخيرة ، تم لفت الانتباه إلى دراسة دور الرنا الصغير المتداخل (si-RNA) في تنظيم النشاط الجيني للـ RNAs الصغيرة المتداخلة. يمكن أن يؤدي تداخل الحمض النووي الريبي إلى تغيير استقرار mRNA والترجمة عن طريق نمذجة وظيفة polysome وهيكل الكروماتين.

المعنى

تلعب الوراثة اللاجينية في الخلايا الجسدية دورًا مهمًا في تطوير كائن متعدد الخلايا. إن جينوم جميع الخلايا هو نفسه تقريبًا ؛ وفي الوقت نفسه ، يحتوي الكائن متعدد الخلايا على خلايا متمايزة بشكل مختلف ، والتي تدرك الإشارات البيئية بطرق مختلفة وتؤدي وظائف مختلفة. إن العوامل اللاجينية هي التي توفر "الذاكرة الخلوية".

الدواء

كل من الظواهر الوراثية والجينية لها تأثير كبير على صحة الإنسان. من المعروف أن العديد من الأمراض تنشأ بسبب انتهاك مثيلة الجين ، وكذلك بسبب نزيف الزيجوت للجين الخاضع للطبع الجينومي. بالنسبة للعديد من الكائنات الحية ، تم إثبات العلاقة بين نشاط أستيل هيستون / نزع الأسيتيل والعمر. ربما تؤثر هذه العمليات نفسها على متوسط ​​العمر المتوقع للأشخاص.

تطور

على الرغم من أن علم التخلق يعتبر أساسًا في سياق الذاكرة الخلوية ، إلا أن هناك أيضًا عددًا من التأثيرات الجينية المعدلة وراثيًا التي تنتقل فيها التغييرات الجينية إلى الأبناء. على عكس الطفرات ، فإن التغيرات اللاجينية قابلة للعكس وربما موجهة (تكيفية). نظرًا لأن معظمهم يختفي بعد بضعة أجيال ، فيمكن أن يكونوا مجرد تكيفات مؤقتة. تتم أيضًا مناقشة إمكانية تأثير علم التخلق على تواتر الطفرات في جين معين. لقد ثبت أن عائلة APOBEC / AID من بروتينات السيتوزين ديميناز متورطة في كل من الوراثة الجينية والوراثة اللاجينية باستخدام آليات جزيئية مماثلة. تم العثور على أكثر من 100 حالة من الظواهر فوق الجينية المعدلة وراثيًا في العديد من الكائنات الحية.

التأثيرات اللاجينية في البشر

البصمة الجينومية والأمراض ذات الصلة

ترتبط بعض الأمراض البشرية بالطبع الجينومي ، وهي ظاهرة يكون فيها للجينات نفسها نمط مثيلة مختلف اعتمادًا على جنس الوالدين. أشهر حالات الأمراض المرتبطة بالبصمة هي متلازمة أنجلمان ومتلازمة برادر ويلي. سبب تطوير كليهما هو الحذف الجزئي في منطقة 15q. هذا بسبب وجود البصمة الجينية في هذا المكان.

التأثيرات فوق الجينية المعدلة وراثيا

وجد ماركوس بيمبري وآخرون أن أحفاد (وليس حفيدات) الرجال الذين كانوا عرضة للمجاعة في السويد في القرن التاسع عشر كانوا أقل عرضة لأمراض القلب والأوعية الدموية ولكنهم أكثر عرضة للإصابة بمرض السكري ، والذي يعتقد المؤلف أنه مثال على الوراثة اللاجينية.

السرطان واضطرابات النمو

العديد من المواد لها خصائص المواد المسرطنة اللاجينية: فهي تؤدي إلى زيادة في حدوث الأورام دون إظهار تأثير مطفر (على سبيل المثال: ثنائي إثيلستيلبيسترول الزرنيخ ، سداسي كلور البنزين ، ومركبات النيكل). العديد من المسخيات ، ولا سيما ديثيلستيلبيسترول ، لها تأثير محدد على الجنين على المستوى اللاجيني.

تؤدي التغييرات في أستلة الهيستون ومثيلة الحمض النووي إلى تطور سرطان البروستاتا عن طريق تغيير نشاط الجينات المختلفة. يمكن أن يتأثر نشاط الجينات في سرطان البروستاتا بالنظام الغذائي ونمط الحياة.

في عام 2008 ، أعلنت معاهد الصحة الوطنية الأمريكية أنه سيتم إنفاق 190 مليون دولار على أبحاث علم التخلق على مدى السنوات الخمس المقبلة. قد يلعب علم التخلق دورًا أكبر من الجينات في علاج الأمراض التي تصيب الإنسان ، وفقًا لبعض الباحثين الذين قادوا التمويل.

Epigenome والشيخوخة

في السنوات الأخيرة ، تراكم قدر كبير من الأدلة على أن العمليات اللاجينية تلعب دورًا مهمًا في المراحل اللاحقة من الحياة. على وجه الخصوص ، تحدث تغييرات واسعة النطاق في أنماط المثيلة مع تقدم العمر. من المفترض أن هذه العمليات تخضع للتحكم الجيني. عادة ، يتم ملاحظة أكبر قدر من قواعد السيتوزين الميثلي في الحمض النووي المعزول من الأجنة أو الحيوانات حديثة الولادة ، وتتناقص هذه الكمية تدريجياً مع تقدم العمر. تم العثور على انخفاض مماثل في مثيلة الحمض النووي في الخلايا الليمفاوية المستزرعة من الفئران والهامستر والبشر. له طابع منهجي ، ولكن يمكن أن يكون خاصًا بالأنسجة والجينات. على سبيل المثال ، Tra et al. (Tra et al. ، 2002) ، عند مقارنة أكثر من 2000 موقع في الخلايا اللمفاوية التائية المعزولة من الدم المحيطي لحديثي الولادة ، وكذلك الأشخاص في منتصف العمر وكبار السن ، كشفت أن 23 من هذه المواقع تخضع لفرط الميثيل و 6 ميثيل مع تقدم العمر ، وتغيرات مماثلة في طبيعة المثيلة وجدت أيضًا في أنسجة أخرى: البنكرياس والرئتين والمريء. تم العثور على تشوهات وراثية واضحة في مرضى Hutchinson-Gilford progyria.

يُقترح أن إزالة الميثيل مع تقدم العمر يؤدي إلى إعادة ترتيب الكروموسومات بسبب تنشيط العناصر الوراثية القابلة للتحويل (MGEs) ، والتي يتم قمعها عادةً عن طريق مثيلة الحمض النووي (Barbot et al. ، 2002 ؛ Bennett-Baker ، 2003). قد يكون الانخفاض المنهجي المرتبط بالعمر في المثيلة ، جزئيًا على الأقل ، سببًا للعديد من الأمراض المعقدة التي لا يمكن تفسيرها باستخدام المفاهيم الجينية الكلاسيكية. هناك عملية أخرى تحدث في مرحلة الجنين بالتوازي مع إزالة الميثيل وتؤثر على عمليات التنظيم اللاجيني وهي تكثيف الكروماتين (تغاير اللون) ، مما يؤدي إلى انخفاض في النشاط الجيني مع تقدم العمر. في عدد من الدراسات ، ظهرت أيضًا تغيرات جينية مرتبطة بالعمر في الخلايا الجرثومية ؛ يبدو أن اتجاه هذه التغييرات خاص بالجينات.

المؤلفات

• نيسا كاري. علم التخلق: كيف يعيد علم الأحياء الحديث كتابة فهمنا للجينات والأمراض والوراثة. - روستوف أون دون: فينيكس ، 2012. - ردمك 978-5-222-18837-8.

ملحوظات

1. يربط بحث جديد بين تعديل الحمض النووي الريبي الشائع والسمنة
2. http://woman.health-ua.com/article/475.html علم الأوبئة الوراثي للأمراض المرتبطة بالعمر
4. Holliday، R.، 1990. آليات التحكم في نشاط الجينات أثناء التطور. بيول. القس. كامبر. فيلوس. soc. 65 ، 431-471
5. "علم التخلق". BioMedicine.org. تم الاسترجاع 2011-05-21.
6. في. تشاندلر (2007). الاختلال: من الذرة إلى الفئران. الخلية 128 (4): 641-645. دوى: 10.1016 / j.cell.2007.02.007. بميد 17320501.
7. جان ساب ، ما وراء الجين. 1987 مطبعة جامعة أكسفورد. جان ساب ، "مفاهيم التنظيم: نفوذ الأوليات الهدبية". في S. Gilbert ed. ، علم الأحياء التطوري: تجميع شامل ، (نيويورك: مطبعة كاملة ، 1991) ، 229-258. جان ساب ، سفر التكوين: تطور علم الأحياء مطبعة جامعة أكسفورد ، 2003.
8. أوياما ، سوزان ؛ بول إي غريفيث ، راسل د. جراي (2001). مطبعة معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا. ردمك 0-26-265063-0.
9. فيرديل وآخرون ، 2004
10. ماتزكي ، بيرشلر ، 2005
11. O.J. راندو وك. فيرستريبن (2007). "الجداول الزمنية للوراثة الجينية والتخلقية". الخلية 128 (4): 655-668. دوى: 10.1016 / j.cell.2007.01.023. بميد 17320504.
12. يابلونكا ، إيفا ؛ جال راز (يونيو 2009). "الوراثة فوق الجينية عبر الأجيال: الانتشار ، والآليات ، والآثار المترتبة على دراسة الوراثة والتطور". المراجعة ربع السنوية لعلم الأحياء 84 (2): 131-176. دوى: 10.1086 / 598822. بميد 19606595.
13. ج. نول ، R.D. نيكولز ، ري. ماجينيس ، ج. Graham Jr، M. Lalande، S.A. لات (1989). "تشترك متلازمات أنجلمان وبرادر ويلي في حذف كروموسوم شائع ولكنها تختلف في الأصل الأبوي للحذف". المجلة الأمريكية للوراثة الطبية 32 (2): 285-290. دوى: 10.1002 / ajmg.1320320235. بميد 2564739.
14. بيمبري مي ، وبيغرين لو ، وكاتي جي ، وآخرون .. الاستجابات عبر الأجيال الخاصة بالجنس وذكور الخط في البشر. Eur J Hum Genet 2006 ؛ 14: 159-66. بميد 16391557. يشير روبرت وينستون إلى هذه الدراسة في محاضرة. انظر أيضا المناقشة في جامعة ليدز ، هنا

أثار تسلسل الحمض النووي للجينوم البشري وجينومات العديد من الكائنات الحية إثارة كبيرة في مجتمع الطب الحيوي وبين عامة الناس في السنوات القليلة الماضية. هذه المخططات الجينية ، التي توضح القواعد المقبولة عمومًا للوراثة المندلية ، متاحة الآن بسهولة للتحليل الدقيق ، مما يفتح الباب أمام فهم أعمق لبيولوجيا الإنسان والمرض. تولد هذه المعرفة أيضًا آمالًا جديدة لاستراتيجيات العلاج الجديدة. ومع ذلك ، لا تزال العديد من الأسئلة الأساسية دون إجابة. على سبيل المثال ، كيف يعمل التطور الطبيعي عندما يكون لكل خلية نفس المعلومات الجينية ومع ذلك تتبع مسارها التنموي الخاص بدقة عالية من حيث الوقت والمكان؟ كيف تقرر الخلية وقت الانقسام والتمييز ومتى تحافظ على هويتها الخلوية دون تغيير ، وتتفاعل وتتجلى وفقًا لبرنامجها التنموي الطبيعي؟ يمكن أن تؤدي الأخطاء التي تحدث في العمليات المذكورة أعلاه إلى حالات مرضية مثل السرطان. هل هذه الأخطاء مشفرة في مخططات خاطئة نرثها من أحد والدينا أو كليهما ، أم أن هناك طبقات أخرى من المعلومات التنظيمية لم تتم قراءتها وفك تشفيرها بشكل صحيح؟

في البشر ، يتم تنظيم المعلومات الجينية (DNA) في 23 زوجًا من الكروموسومات ، تتكون من حوالي 25000 جين. يمكن مقارنة هذه الكروموسومات بالمكتبات التي تحتوي على مجموعات مختلفة من الكتب التي توفر معًا تعليمات لتطوير الكائن البشري بأكمله. يتكون تسلسل النوكليوتيدات للحمض النووي لجينومنا من حوالي (3 × 10 أس 9) قواعد ، مختصرة في هذا التسلسل بأربعة أحرف A و C و G و T ، والتي تشكل كلمات معينة (جينات) ، جمل ، الفصول والكتب. ومع ذلك ، ما الذي يملي بالضبط متى وبأي ترتيب يجب قراءة هذه الكتب المختلفة لا يزال بعيدًا عن الوضوح. ربما تكمن الإجابة على هذا التحدي الاستثنائي في معرفة كيفية تنسيق الأحداث الخلوية أثناء التطور الطبيعي وغير الطبيعي.

إذا قمت بتلخيص جميع الكروموسومات ، فإن جزيء الحمض النووي في حقيقيات النوى الأعلى يبلغ طوله حوالي مترين ، وبالتالي ، يجب تكثيفه قدر الإمكان - حوالي 10000 مرة - لتلائم نواة الخلية - حجرة الخلية التي تخزن لدينا المادة الوراثية. إن لف الحمض النووي على "بكرات" من البروتينات ، ما يسمى ببروتينات الهيستون ، يوفر حلاً أنيقًا لمشكلة التغليف هذه ويؤدي إلى ظهور بوليمر يتم فيه تكرار البروتين: معقدات الحمض النووي ، والمعروفة باسم الكروماتين. ومع ذلك ، في عملية تغليف الحمض النووي ليناسب مساحة محدودة بشكل أفضل ، تصبح المهمة أكثر صعوبة - بنفس الطريقة التي يتم بها ترتيب عدد كبير جدًا من الكتب على أرفف المكتبة: يصبح العثور على كتاب وقراءته أكثر صعوبة. وبالتالي يصبح من الضروري وجود نظام فهرسة.

يتم توفير هذه الفهرسة بواسطة الكروماتين كمنصة لتنظيم الجينوم. الكروماتين غير متجانس في بنيته. يظهر في مجموعة متنوعة من أشكال التعبئة والتغليف ، من ليفي من الكروماتين عالي التكثيف (المعروف باسم heterochromatin) إلى شكل أقل إحكاما حيث يتم التعبير عن الجينات بشكل طبيعي (المعروف باسم euchromatin). يمكن إدخال تعديلات على بوليمر الكروماتين الأساسي من خلال دمج بروتينات هيستون غير عادية (المعروفة باسم متغيرات هيستون) ، وهياكل الكروماتين المتغيرة (المعروفة باسم إعادة تشكيل الكروماتين) ، وإضافة أعلام كيميائية إلى بروتينات الهيستون نفسها (المعروفة باسم التعديلات التساهمية). علاوة على ذلك ، يمكن أن تؤدي إضافة مجموعة الميثيل مباشرة إلى قاعدة السيتوزين (C) في قالب الحمض النووي (المعروف باسم مثيلة الحمض النووي) إلى إنشاء مواقع ارتباط بروتين لتغيير حالة الكروماتين أو التأثير على التعديل التساهمي للهيستونات المقيمة.

تشير البيانات الحديثة إلى أن الحمض النووي الريبي غير المشفر يمكنه "توجيه" انتقال مناطق الجينوم المتخصصة إلى حالات كروماتين أكثر إحكاما. وبالتالي ، يجب النظر إلى الكروماتين على أنه بوليمر ديناميكي يمكنه فهرسة الجينوم وتضخيم الإشارات من البيئة الخارجية ، وفي النهاية تحديد الجينات التي يجب ولا ينبغي التعبير عنها.

مجتمعة ، تمنح هذه القدرات التنظيمية الكروماتين نوعًا من بداية تنظيم الجينوم ، والتي تُعرف باسم "علم التخلق". في بعض الحالات ، وُجد أن أنماط الفهرسة اللاجينية موروثة أثناء الانقسامات الخلوية ، مما يوفر "ذاكرة" خلوية يمكنها توسيع إمكانية المعلومات الموروثة الموجودة في الشفرة الجينية (DNA). وبالتالي ، بالمعنى الضيق للكلمة ، يمكن تعريف علم التخلق على أنه تغييرات في نسخ الجينات بسبب تحويرات الكروماتين التي لا تنتج عن تغييرات في تسلسل نوكليوتيدات الحمض النووي.

تقدم هذه المراجعة المفاهيم الرئيسية المتعلقة بالكروماتين وعلم التخلق ، وتناقش كيف يمكن للتحكم في التخلق المتوالي أن يعطينا المفتاح لحل بعض الألغاز القديمة مثل هوية الخلية ونمو الورم وليونة الخلايا الجذعية والتجديد والشيخوخة. نظرًا لأن القراء "يخوضون" في الفصول التالية ، فإننا ننصحهم بالاهتمام بمجموعة واسعة من النماذج التجريبية التي يبدو أن لها أساسًا لا جينيًا (غير DNA). معبراً عنه بمصطلحات ميكانيكية ، من المرجح أن يكون لفهم كيفية وظائف الوراثة اللاجينية آثار مهمة وبعيدة المدى على البيولوجيا البشرية والمرض في عصر "ما بعد الجينوم".

ولعل أكثر تعريفات علم التخلق دقة وفي نفس الوقت ينتمي إلى عالم الأحياء الإنجليزي البارز ، بيتر مدور الحائز على جائزة نوبل: "علم الوراثة يقترح ، لكن علم التخلق هو الذي يتحكم فيه."

هل تعلم أن خلايانا لها ذاكرة؟ إنهم لا يتذكرون فقط ما تأكله عادة على الإفطار ، ولكن أيضًا ما تناولته والدتك وجدتك أثناء الحمل. تتذكر خلاياك جيدًا ما إذا كنت تمارس الرياضة وكم مرة تشرب الكحول. تخزن ذاكرة الخلايا مواجهاتك مع الفيروسات وكم كنت محبوبًا عندما كنت طفلاً. تقرر الذاكرة الخلوية ما إذا كنت ستكون عرضة للسمنة والاكتئاب. إلى حد كبير بسبب الذاكرة الخلوية ، نحن لسنا مثل الشمبانزي ، على الرغم من أن لدينا تقريبًا نفس تركيبة الجينوم معهم. وساعد علم التخلق في فهم هذه الميزة المذهلة لخلايانا.

علم التخلق هو مجال حديث العهد من العلوم الحديثة ، وحتى الآن لا يعرف على نطاق واسع باسم علم الوراثة "الشقيق". ترجمت من اليونانية ، حرف الجر "epi-" يعني "أعلى" ، "أعلى" ، "أعلاه". إذا كان علم الوراثة يدرس العمليات التي تؤدي إلى تغييرات في جيناتنا ، في الحمض النووي ، فإن علم التخلق يدرس التغيرات في نشاط الجينات ، حيث تظل بنية الحمض النووي كما هي. يمكن تخيل أن بعض "القائد" استجابة لمحفزات خارجية ، مثل التغذية ، والضغط العاطفي ، والنشاط البدني ، يعطي أوامر لجيناتنا لزيادة نشاطهم أو على العكس من ذلك إضعافه.

التحكم في الطفرة

بدأ تطوير علم التخلق كفرع منفصل للبيولوجيا الجزيئية في الأربعينيات. ثم صاغ عالم الوراثة الإنجليزي كونراد وادينجتون مفهوم "المشهد اللاجيني" ، والذي يفسر عملية تكوين الكائن الحي. لفترة طويلة كان يعتقد أن التحولات اللاجينية هي نموذجية فقط للمرحلة الأولى من تطور الكائن الحي ولا يتم ملاحظتها في مرحلة البلوغ. ومع ذلك ، في السنوات الأخيرة ، تم الحصول على سلسلة كاملة من الأدلة التجريبية التي أنتجت تأثير قنبلة في علم الأحياء وعلم الوراثة.

حدثت ثورة في النظرة الجينية للعالم في نهاية القرن الماضي. تم الحصول على عدد من البيانات التجريبية في عدة مختبرات في وقت واحد ، مما جعل علماء الوراثة يفكرون مليًا. لذلك ، في عام 1998 ، أجرى باحثون سويسريون بقيادة ريناتو بارو من جامعة بازل تجارب على ذباب الفاكهة ، الذي كان له عيون صفراء بسبب الطفرات. وجد أنه تحت تأثير ارتفاع درجة الحرارة في ذباب الفاكهة الطافرة ، لم يولد النسل بعيون صفراء ، ولكن بعيون حمراء (كالمعتاد). قاموا بتنشيط عنصر كروموسومي واحد ، مما أدى إلى تغيير لون العين.

ولدهشة الباحثين ، استمر اللون الأحمر للعيون في أحفاد هذه الذباب لأربعة أجيال أخرى ، على الرغم من أنهم لم يعودوا يتعرضون للحرارة. أي أن السمات المكتسبة موروثة. أُجبر العلماء على التوصل إلى نتيجة مثيرة: التغيرات اللاجينية الناتجة عن الإجهاد والتي لا تؤثر على الجينوم نفسه يمكن إصلاحها ونقلها إلى الأجيال القادمة.

لكن ربما هذا يحدث فقط في ذبابة الفاكهة؟ ليس فقط. في وقت لاحق اتضح أن تأثير آليات الوراثة اللاجينية عند البشر يلعب أيضًا دورًا مهمًا للغاية. على سبيل المثال ، تم تحديد نمط مفاده أن قابلية البالغين للإصابة بمرض السكري من النوع 2 يمكن أن تعتمد إلى حد كبير على شهر ميلادهم. وهذا على الرغم من حقيقة أنه بين تأثير بعض العوامل المرتبطة بالوقت من العام ، وحدوث المرض نفسه ، يمر 50-60 سنة. هذا مثال واضح على ما يسمى بالبرمجة اللاجينية.

ما الذي يمكن أن يربط بين الاستعداد لمرض السكري وتاريخ الميلاد؟ تمكن العلماء النيوزيلنديون بيتر جلوكمان ومارك هانسون من صياغة تفسير منطقي لهذا التناقض. واقترحوا "فرضية عدم التطابق" التي بموجبها يمكن أن يحدث تكيف "تنبؤي" مع الظروف البيئية المتوقعة بعد الولادة في الكائن الحي النامي. إذا تم تأكيد التوقعات ، فإن هذا يزيد من فرص الكائن الحي في البقاء على قيد الحياة في العالم الذي سيعيش فيه. إذا لم يكن الأمر كذلك ، فإن التكيف يصبح سوء التكيف ، أي مرض.

على سبيل المثال ، إذا تلقى الجنين أثناء نموه داخل الرحم كمية غير كافية من الطعام ، تحدث تغيرات في التمثيل الغذائي فيه ، بهدف تخزين الموارد الغذائية للاستخدام المستقبلي ، "في يوم ممطر". إذا كان هناك القليل من الطعام بعد الولادة ، فهذا يساعد الجسم على البقاء على قيد الحياة. إذا تبين أن العالم الذي يدخله الشخص بعد الولادة يكون أكثر ازدهارًا مما كان متوقعًا ، فإن هذا النمط الأيضي "المقتصد" يمكن أن يؤدي إلى السمنة ومرض السكري من النوع 2 في وقت لاحق من الحياة.

التجارب التي أجراها عام 2003 علماء أمريكيون من جامعة ديوك راندي جيرتل وروبرت ووترلاند أصبحت بالفعل كتبًا دراسية. قبل بضع سنوات ، تمكن جيرتل من إدخال جين اصطناعي في الفئران العادية ، مما تسبب في ولادتها صفراء وسمينة ومريضة. بعد إنشاء مثل هذه الفئران ، قرر جيرتل وزملاؤه التحقق مما إذا كان من الممكن جعلها طبيعية دون إزالة الجين المعيب؟ اتضح أن ذلك ممكن: أضافوا حمض الفوليك وفيتامين ب 12 والكولين والميثيونين إلى تغذية الفئران الحامل (كما بدأوا يطلقون على الفئران الصفراء "الوحوش") ، ونتيجة لذلك ، ظهر نسل طبيعي. كانت العوامل الغذائية قادرة على تحييد الطفرات في الجينات. علاوة على ذلك ، استمر تأثير النظام الغذائي لعدة أجيال لاحقة: فئران أجوتي الصغيرة ، التي ولدت بشكل طبيعي بفضل المكملات الغذائية ، أنجبت نفسها فئرانًا طبيعية ، على الرغم من أنها كانت تتبع نظامها الغذائي المعتاد بالفعل.

يمكننا أن نقول بثقة أن فترة الحمل والأشهر الأولى من الحياة هي الأكثر أهمية في حياة جميع الثدييات ، بما في ذلك البشر. وكما قال عالم الأعصاب الألماني بيتر سبورك ، "تتأثر صحتنا في الشيخوخة في بعض الأحيان بالنظام الغذائي لأمنا أثناء الحمل أكثر من تأثر الطعام في اللحظة الحالية من الحياة".

القدر بالميراث

أكثر الآليات المدروسة للتنظيم اللاجيني لنشاط الجين هي عملية المثيلة ، والتي تتكون من إضافة مجموعة ميثيل (ذرة كربون واحدة وثلاث ذرات هيدروجين) إلى قواعد السيتوزين للحمض النووي. يمكن أن تؤثر المثيلة على نشاط الجينات بعدة طرق. على وجه الخصوص ، يمكن لمجموعات الميثيل أن تمنع فعليًا عامل النسخ (بروتين يتحكم في عملية تخليق الحمض النووي الريبي المرسال في قالب الحمض النووي) من الاتصال بمناطق معينة من الحمض النووي. من ناحية أخرى ، فإنهم يعملون جنبًا إلى جنب مع بروتينات ربط الميثيل سيتوزين ، والمشاركة في عملية إعادة تشكيل الكروماتين ، المادة التي تشكل الكروموسومات ، مستودع المعلومات الوراثية.

مثيلة الحمض النووي
ترتبط مجموعات الميثيل بقواعد السيتوزين دون تدمير أو تغيير الحمض النووي ، ولكنها تؤثر على نشاط الجينات المقابلة. هناك أيضًا عملية عكسية - إزالة الميثيل ، حيث يتم إزالة مجموعات الميثيل واستعادة النشاط الأصلي للجينات.

تشارك الميثيل في العديد من العمليات المرتبطة بتطور وتكوين جميع الأجهزة والأنظمة لدى البشر. واحد منهم هو تعطيل الكروموسومات X في الجنين. كما تعلم ، تمتلك إناث الثدييات نسختين من الكروموسومات الجنسية ، يشار إليهما بالكروموسوم X ، ويحتوى الذكور على كروموسوم X واحد وكروموسوم Y واحد ، وهو أصغر بكثير في الحجم وكمية المعلومات الجينية. من أجل مساواة الذكور والإناث في كمية المنتجات الجينية (RNA والبروتينات) المنتجة ، يتم إيقاف تشغيل معظم الجينات في أحد كروموسومات X في الإناث.

ذروة هذه العملية تحدث في مرحلة الكيسة الأريمية ، عندما يتكون الجنين من 50-100 خلية. في كل خلية ، يتم اختيار كروموسوم التعطيل (الأب أو الأم) بشكل عشوائي ويظل غير نشط في جميع الأجيال اللاحقة من هذه الخلية. ترتبط عملية "خلط" كروموسومات الأب والأم بحقيقة أن النساء أقل عرضة للإصابة بالأمراض المرتبطة بالكروموسوم X.

تلعب الميثيل دورًا مهمًا في تمايز الخلايا ، وهي العملية التي تتطور من خلالها الخلايا الجنينية "العالمية" إلى خلايا متخصصة في الأنسجة والأعضاء. ألياف العضلات وأنسجة العظام والخلايا العصبية - تظهر جميعها نتيجة نشاط جزء محدد بدقة من الجينوم. ومن المعروف أيضًا أن الميثلة تلعب دورًا رائدًا في قمع معظم أنواع الجينات المسرطنة ، وكذلك بعض الفيروسات.

تعتبر مثيلة الحمض النووي ذات أهمية عملية كبيرة بين جميع آليات الوراثة اللاجينية ، لأنها مرتبطة ارتباطًا مباشرًا بالنظام الغذائي ، والحالة العاطفية ، ونشاط الدماغ ، وعوامل خارجية أخرى.

تم الحصول على البيانات التي تؤكد هذا الاستنتاج جيدًا في بداية هذا القرن من قبل الباحثين الأمريكيين والأوروبيين. قام العلماء بفحص المسنين الهولنديين الذين ولدوا بعد الحرب مباشرة. تزامنت فترة حمل أمهاتهم مع وقت صعب للغاية ، عندما كانت هناك مجاعة حقيقية في هولندا في شتاء 1944-1945. تمكن العلماء من إثبات أن الإجهاد العاطفي القوي واتباع نظام غذائي نصف جائع للأمهات كان لهما أكبر الأثر السلبي على صحة أطفال المستقبل. وُلدوا بوزن منخفض ، وكانوا أكثر عرضة للإصابة بأمراض القلب والسمنة والسكري في مرحلة البلوغ أكثر من مواطنيهم الذين ولدوا بعد عام أو عامين (أو قبل ذلك).

أظهر تحليل الجينوم الخاص بهم عدم وجود مثيلة الحمض النووي في تلك المناطق على وجه التحديد حيث يضمن الحفاظ على صحة جيدة. لذلك ، في المسنين الهولنديين الذين نجت أمهاتهم من المجاعة ، تم تقليل مثيلة جين عامل النمو الشبيه بالأنسولين (IGF) بشكل ملحوظ ، مما أدى إلى زيادة كمية IGF في الدم. وهذا العامل ، كما هو معروف جيدًا للعلماء ، له علاقة عكسية مع متوسط ​​العمر المتوقع: فكلما ارتفع مستوى IGF في الجسم ، كانت الحياة أقصر.

في وقت لاحق ، اكتشف العالم الأمريكي لامبرت لوميت أنه في الجيل التالي ، وُلد الأطفال المولودين في أسر هؤلاء الهولنديين أيضًا بوزن منخفض بشكل غير طبيعي وعانوا في كثير من الأحيان من جميع الأمراض المرتبطة بالعمر ، على الرغم من أن والديهم كانوا يعيشون بشكل جيد أكل جيدا. تذكرت الجينات المعلومات المتعلقة بفترة الجوع لحمل الجدات ونقلتها حتى بعد جيل إلى أحفادهن.

الوجوه المتعددة لعلم التخلق

تتحقق عمليات الوراثة اللاجينية على عدة مستويات. تعمل الميثيل على مستوى النيوكليوتيدات الفردية. المستوى التالي هو تعديل الهستونات والبروتينات المشاركة في تغليف خيوط الحمض النووي. تعتمد عمليات النسخ وتكرار الحمض النووي أيضًا على هذه العبوة. فرع علمي منفصل - علم التخلق الوراثي RNA - يدرس العمليات اللاجينية المرتبطة بـ RNA ، بما في ذلك مثيلة الرنا المرسال.

الجينات ليست جملة

إلى جانب الإجهاد وسوء التغذية ، يمكن أن تتأثر صحة الجنين بالعديد من المواد التي تشوه العمليات الطبيعية للتنظيم الهرموني. يطلق عليهم اسم "معطلات الغدد الصماء" (المدمرات). هذه المواد ، كقاعدة عامة ، ذات طبيعة اصطناعية: تستقبلها البشرية صناعياً لاحتياجاتها.

ولعل المثال الأكثر وضوحًا والأكثر سلبية هو ثنائي فينول أ ، الذي استخدم لسنوات عديدة كمقوي في صناعة المنتجات البلاستيكية. يتم احتوائه في بعض أنواع الحاويات البلاستيكية - زجاجات المياه والمشروبات ، وعبوات الطعام.

يكمن التأثير السلبي لـ bisphenol-A على الجسم في القدرة على "تدمير" مجموعات الميثيل الحرة اللازمة للميثيل وتثبيط الإنزيمات التي تربط هذه المجموعات بالحمض النووي. اكتشف علماء الأحياء من كلية الطب بجامعة هارفارد قدرة بيسفينول أ على تثبيط نضج البويضة وبالتالي يؤدي إلى العقم. اكتشف زملاؤهم في جامعة كولومبيا قدرة ثنائي الفينول أ على محو الفروق بين الجنسين وتحفيز ولادة الأبناء ذوي الميول الجنسية المثلية. تحت تأثير بيسفينول ، تعطل الميثيل الطبيعي للجينات المشفرة لمستقبلات هرمون الاستروجين ، الهرمونات الجنسية الأنثوية. وبسبب هذا ، وُلدت ذكور الفئران بشخصية "أنثوية" ، راضية وهادئة.

لحسن الحظ ، هناك أطعمة لها تأثير إيجابي على الإبيجينوم. على سبيل المثال ، يمكن أن يقلل الاستهلاك المنتظم للشاي الأخضر من خطر الإصابة بالسرطان ، لأنه يحتوي على مادة معينة (epigallocatechin-3-gallate) ، والتي يمكن أن تنشط جينات مثبطات الورم (مثبطات) عن طريق إزالة ميثيل حمضها النووي. في السنوات الأخيرة ، تم تضمين مُعدِّل شائع لعمليات الوراثة اللاجينية ، جينيستين ، في منتجات الصويا. يربط العديد من الباحثين محتوى الصويا في النظام الغذائي للآسيويين بانخفاض تعرضهم لبعض الأمراض المرتبطة بالعمر.

ساعدت دراسة الآليات اللاجينية على فهم حقيقة مهمة: تعتمد علينا كثيرًا في الحياة. على عكس المعلومات الجينية المستقرة نسبيًا ، يمكن عكس "العلامات" اللاجينية في ظل ظروف معينة. هذه الحقيقة تسمح لنا بالاعتماد على طرق جديدة في الأساس لمكافحة الأمراض الشائعة على أساس القضاء على تلك التعديلات اللاجينية التي نشأت في البشر تحت تأثير العوامل السلبية. إن استخدام الأساليب التي تهدف إلى تعديل الإبيجينوم يفتح لنا آفاقًا كبيرة.