آلية عمل الإنزيمات (على سبيل المثال ، إنزيم الكولينستراز). أثناء التحلل المائي لأسيتيل كولين ، يتم تكوين مركب ركيزة إنزيم وسيط ، حيث يرتبط أستيل كولين بالموقع النشط للإنزيم من خلال السيرين.

الأسيتيل كولين (ACH) هو وسيط مهم للغاية. يوفر نشاط الخلايا العصبية الكولينية للجهاز العصبي المركزي (CNS) ، والتي تنتقل من الهياكل القاعدية للدماغ الأمامي إلى الحصين ، إمكانية التعلم والحفظ. يؤدي تلف هذه الخلايا العصبية إلى الإصابة بمرض الزهايمر.

في الجهاز العصبي المحيطي ، الكوليني هي جميع الخلايا العصبية الحركية للعضلات الهيكلية ، والخلايا العصبية السابقة للعقدة التي تعصب العقد السمبثاوي والباراسمبثاوي ، بالإضافة إلى الألياف العصبية اللاحقة للعقدة التي تقوم بالتعصيب السمبثاوي لعضلة القلب والعضلات الملساء للأمعاء والمثانة ، كعضلات ملساء للعين مسؤولة عن عمليات التكييف والرؤية القريبة.

يتم تصنيع أستيل كولين (ACh) عن طريق نقل مجموعة أسيتيل من أنزيم أسيتيل أ (أسيتيل كوا) إلى مادة الكولين بواسطة إنزيم أسيتيل ترانسفيراز. الكولين أسيتيل ترانسفيراز موجود حصريًا في الخلايا العصبية الكولينية. يدخل الكولين إلى الخلايا العصبية من الفضاء بين الخلايا عن طريق النقل النشط. يتم تصنيع Acetyl-CoA في الميتوكوندريا ، التي تصنع الكولين أسيتيل ترانسفيراز وتتواجد بكميات كبيرة في النهايات العصبية.

بعد إطلاق الأسيتيل كولين (ACh) في الشق المشبكي ، يتم تدميره بواسطة أستيل كولينستراز (AChE) مع تكوين الكولين وحمض الأسيتيك ، والتي يتم استعادتها وإعادة استخدامها لتخليق جزيئات وسيطة جديدة.

يوضح الشكل أدناه مراحل تخليق وتسوس واستعادة الأسيتيل كولين (ACh).

هناك مستقبلات أسيتيل كولين (ACh) تعتمد على الوسيط ومستقبلات مرتبطة ببروتينات G. تسمى مستقبلات الأسيتيل كولين (ACh) المؤثر على التقلص العضلي مستقبلات النيكوتين لأن المادة الأولى التي تسببت في تنشيطها كانت النيكوتين المعزول من نبات التبغ. تسمى مستقبلات ACh الأيضية المسكارينية ، حيث أن منشطها هو المسكارين ، وهي مادة معزولة عن عيش الغراب السام.

1. مستقبلات النيكوتين. تتركز مستقبلات النيكوتين في المشابك العصبية العضلية للعضلات الهيكلية ، في جميع العقد العصبية اللاإرادية ، وكذلك في الجهاز العصبي المركزي. تحت تأثير ACh ، تفتح القناة الأيونية وتدخل أيونات Ca 2 + و Na + الخلية بسرعة ، مما يؤدي إلى إزالة استقطاب الخلايا العصبية المستهدفة.
تتم مناقشة مستقبلات النيكوتين بمزيد من التفصيل عند وصف عملية تعصيب العضلات الهيكلية في مقال منفصل على الموقع.

2. مستقبلات المسكارين. تتركز المستقبلات المسكارينية المعتمدة على البروتين G (أ) في الفص الصدغي للدماغ ، حيث تشارك في عملية تكوين الذاكرة ؛ (ب) في العقد اللاإرادية ؛ (ج) في ألياف عضلة القلب ، بما في ذلك الألياف الموصلة ؛ (د) في العضلات الملساء للأمعاء والمثانة ؛ (هـ) في الخلايا الإفرازية للغدد العرقية.

هناك خمسة أنواع فرعية من المستقبلات المسكارينية - مستقبلات M 1 - M 5 M 1 و M 3 - ومستقبلات M 5 - المثيرة: من خلال شلالات الإنزيم ، يتم تنشيط phospholipase C وزيادة مستويات Ca 2+ داخل الخلايا. مستقبلات M 2 - و M 4 هي مستقبلات ذاتية مثبطة تقلل من المستوى داخل الخلايا لـ cAMP و / أو تزيد من إطلاق K + من الخلية أثناء فرط الاستقطاب.

تم وصف العمليات الكولينية في القلب والأعضاء الداخلية الأخرى في مقال منفصل على الموقع.

3. إعادة امتصاص الأسيتيل كولين. يتم التقاط منتجات التحلل المائي للأستيل كولين في الشق المشبكي - الكولين ومجموعة الأسيتيل - بواسطة جزيئات من ناقلات معينة في الخلية.

4. تسمم الإستركنين. يحجب الإستركنين مستقبلات الجلايسين. ترجع الاختلاجات المؤلمة في التسمم بالإستركنين إلى تثبيط الخلايا العصبية الحركية ألفا الناتجة عن انتهاك التأثيرات المثبطة لخلايا رينشو. تتشابه المظاهر السريرية مع مظاهر التسمم بسم الكزاز ، والتي من المعروف أنها تتداخل مع إفراز الجلايسين من خلايا رينشو.
في سياق الدراسات التشريحية المرضية للدماغ غير المتغير باستخدام جزيئات الإستركنين المسمى ، تبين أن مستقبلات الجلايسين موجودة بأعداد كبيرة على الخلايا العصبية الترابطية للنواة ثلاثية التوائم ، والتي تعصب عضلات المضغ ، وكذلك نواة العصب الوجهي. ، الذي يعصب العضلات المقلدة. هاتان المجموعتان العضليتان أكثر عرضة للتشنجات أثناء التسمم.

أستيل كولينسترازإنزيم يكسر ناقل عصبي أستيل.

يتم إطلاق الأسيتيل كولين من الانبساط المسبق إلى الشق المشبكي ويرتبط بمستقبل في ما بعد الزفير ، مما يؤدي إلى انتقال الإشارة بين الخلايا العصبية. لإرسال إشارة جديدة ، من الضروري إزالة أستيل كولين "المستهلك" من الشق المشبكي. يحفز Acetylcholinesterase التحلل المائي لأسيتيل كولين إلى مادة الكولين وحمض الخليك. من الكولين ، يتم تصنيع أسيتيل كولين جديد لاحقًا.

يرتبط اضطراب النظم الكولينية بالعديد من الأمراض العصبية التنكسية. يؤدي منع أستيل كولينستريز إلى تراكم الأسيتيل كولين ، وبالتالي زيادة انتقال الإثارة ، مما يجعل هذا الإنزيم هدفًا علاجيًا واعدًا في تطوير الأدوية. مثبط أستيل كولينستراز دونيبيزيل، الذي يستخدم في علاج مرض الزهايمر ، يساعد على التقليل من أعراض المرض.

إن الحجب الذي لا رجعة فيه لأسيتيل كولينستريز يكمن وراء آلية عمل المواد السامة القاتلة: السارين ، وبعض سموم الأفاعي ، ومبيدات الفوسفات العضوي ، وغازات V.

نماذج جزيئية من أسيتيل كولينستراز ومثبطه donepezil

وفقًا للمفاهيم الحالية ، تعتمد آلية عمل FOS على تثبيطها الانتقائي لإنزيم أستيل كولينستراز ، أو ببساطة الكولينستراز ، الذي يحفز التحلل المائي لأسيتيل كولين ، وهو ناقل كيميائي (وسيط) للإثارة العصبية. هناك نوعان من الكولينستريز: صحيح ، "موجود أساسًا في أنسجة الجهاز العصبي ، في عضلات الهيكل العظمي ، وكذلك في كريات الدم الحمراء ، وكاذب ، موجود بشكل أساسي في بلازما الدم والكبد وبعض الأعضاء الأخرى. أستيل كولينستريز نفسه صحيح ، أو محدد ، الكولينستريز ، بمجرد أن يتحلل الوسيط المسمى. وهذا هو بالضبط ما سنسميه في المستقبل بمصطلح "الكولينستراز". نظرًا لأن الإنزيم والوسيط هما المكونان الكيميائيان الضروريان لانتقال النبضات العصبية في نقاط الاشتباك العصبي - الاتصالات بين خليتين عصبيتين أو نهايات خلية عصبية وخلية مستقبلية ، يجب أن نتناول المزيد من التفاصيل حول دورها الكيميائي الحيوي.

يتم تصنيع الأسيتيل كولين من كحول الكولين ومساعد أسيتيل أ * تحت تأثير إنزيم الكولين أسيتيلاز في الميتوكوندريا للخلايا العصبية ويتراكم في نهايات عملياتها على شكل فقاعات يبلغ قطرها حوالي 50 نانومتر. من المفترض أن كل قنينة تحتوي على عدة آلاف من جزيئات الأسيتيل كولين. في الوقت نفسه ، أصبح من المعتاد الآن التمييز بين أستيل كولين ، الجاهز للإفراز والموجود في المنطقة المجاورة مباشرة للمنطقة النشطة ، وأسيتيل كولين خارج المنطقة النشطة ، وهو في حالة توازن مع السابق وغير جاهز للإفراز في الفجوة الحارقة. بالإضافة إلى ذلك ، هناك أيضًا ما يسمى بالصندوق المستقر لأسيتيل كولين (حتى 15 ٪) ، والذي لا يتم إطلاقه حتى في ظل ظروف الحصار المفروض على تركيبه. ** تحت تأثير الإثارة العصبية وأيونات الكالسيوم 2+ ، تنتقل جزيئات الأسيتيل كولين إلى الشق المشبكي - وهو فراغ بعرض 20-50 نانومتر يفصل نهاية الألياف العصبية (الغشاء قبل المشبكي) عن الخلية العصبية. يوجد على سطح الأخير غشاء ما بعد المشبكي به مستقبلات كولينية - هياكل بروتينية محددة يمكن أن تتفاعل مع أستيل كولين. يؤدي تأثير الوسيط على المستقبلات الكولينية إلى إزالة الاستقطاب (تقليل الشحنة) ، وهو تغيير مؤقت في نفاذية الغشاء بعد المشبكي لأيونات الصوديوم موجبة الشحنة وتغلغلها في الخلية ، والتي بدورها تعادل جهد الجهد علىها. السطح (قذيفة). *** يؤدي هذا إلى ظهور نبضة جديدة في الخلايا العصبية في المرحلة التالية أو يتسبب في نشاط خلايا عضو أو آخر: العضلات والغدد وما إلى ذلك (الشكل 5). كشفت الدراسات الدوائية عن اختلاف كبير في خصائص المستقبلات الكولينية لنقاط الاشتباك العصبي المختلفة. المستقبلات من مجموعة واحدة ، التي تظهر حساسية انتقائية للمسكارين (السم الغاريق الذبابة) ، تسمى مستقبلات المسكارين الحساسة ، أو مستقبلات الكولينية M ؛ هم موجودون بشكل رئيسي في العضلات الملساء للعينين ، الشعب الهوائية ، الجهاز الهضمي ، في خلايا العرق والغدد الهضمية ، في عضلة القلب. يتم تحفيز المستقبلات الكولينية من المجموعة الثانية بجرعات صغيرة من النيكوتين وبالتالي تسمى مستقبلات النيكوتين أو مستقبلات الكولين. وتشمل هذه مستقبلات العقد اللاإرادية والعضلات الهيكلية ونخاع الغدد الكظرية والجهاز العصبي المركزي.

* (أسيتيل أنزيم أ هو مركب من حمض الأسيتيك مع نيوكليوتيد يحتوي على العديد من الأحماض الأمينية ومجموعة SH النشطة. فصل الأسيتات ، الذي يستخدم لبناء جزيء الأسيتيل كولين ، يتحول إلى أنزيم أ)

** (جليبوف ر. ن. بريماكوفسكي جي ن. الكيمياء الحيوية الوظيفية لنقاط الاشتباك العصبي. م: الطب ، 1978)

*** (وفقًا لوجهة النظر المحددة ، فإن حدوث فرق محتمل بين الجانبين الخارجي والداخلي للطبقة السطحية للخلية يرجع إلى التوزيع غير المتكافئ لأيونات Na + و K + على جانبي غشاء الخلية. في الوقت نفسه ، فإن التدفق التعويضي لأيونات K + ، الموجه في الاتجاه المعاكس عندما يعمل الوسيط على غشاء ما بعد التصنيع ، يتأخر إلى حد ما ، مما يؤدي لفترة قصيرة إلى استنفاد السطح الخارجي للخلية في الأيونات الموجبة.)

يجب إبطال مفعول جزيئات الأسيتيل كولين ، التي أدت وظيفتها الوسيطة ، على الفور ، وإلا فإن التحفظ في توصيل النبضات العصبية سوف يضطرب وستظهر وظيفة مفرطة للمستقبل الكوليني. هذا ما يفعله الكولينستريز ، والذي يحلل على الفور الأسيتيل كولين. يتجاوز النشاط التحفيزي للكولينستيراز جميع الإنزيمات المعروفة تقريبًا: وفقًا لمصادر مختلفة ، يبلغ وقت الانقسام لجزيء واحد من الأسيتيل كولين حوالي ميلي ثانية ، وهو ما يتناسب مع سرعة انتقال النبضات العصبية. يتم ضمان تنفيذ مثل هذا التأثير التحفيزي القوي من خلال التواجد في جزيء الكولينستيراز لبعض المواقع (المراكز النشطة) التي لها تفاعل واضح بشكل استثنائي فيما يتعلق بالأسيتيل كولين. * لكونه بروتينًا بسيطًا (بروتين) ، يتكون من حمض أميني واحد فقط ، فإن جزيء الكولينستريز ، كما تم اكتشافه الآن ، بناءً على وزنه الجزيئي ، يحتوي على 30 إلى 50 مركزًا نشطًا من هذا القبيل.

* (Rosengart V. I. الكولينستراز. الدور الوظيفي والأهمية السريرية. - في كتاب: مشاكل الكيمياء الطبية. م: الطب ، 1973 ، ص. 66-104)

كما يظهر في الشكل. في الشكل 6 ، مساحة سطح الكولينستريز ، والتي تكون على اتصال مباشر مع كل جزيء وسيط ، تشتمل على مركزين يقعان على مسافة 0.4-0.5 مم: أنيوني ، يحمل شحنة سالبة ، وإستريز. يتكون كل مركز من هذه المراكز من مجموعات معينة من ذرات الأحماض الأمينية التي تشكل بنية الإنزيم (هيدروكسيل ، كربوكسيل ، إلخ). يتم توجيه الأسيتيل كولين ، بفضل ذرة النيتروجين موجبة الشحنة (ما يسمى بالرأس الموجبة) ، بواسطة القوى الكهروستاتيكية على سطح الكولينستريز. في هذه الحالة ، المسافة بين ذرة النيتروجين والمجموعة الحمضية للوسيط تقابل المسافة بين المراكز النشطة للإنزيم. يجذب المركز الأنيوني الرأس الموجب لأسيتيل كولين إلى نفسه وبالتالي يساهم في تقارب مجموعة الإستر الخاصة به مع مركز إستراز الإنزيم. ثم تنكسر رابطة الأثير ، وينقسم الأسيتيل كولين إلى جزأين: الكولين والأسيتيك ، ويتم ربط بقايا حمض الأسيتيك بمركز إستراز الإنزيم ويتشكل ما يسمى أستيل الكولينستراز. يخضع هذا المركب الهش للغاية على الفور للتحلل المائي التلقائي ، والذي يحرر الإنزيم من بقية الوسيط ويؤدي إلى تكوين حمض الأسيتيك. منذ هذه اللحظة ، أصبح الكولينستريز قادرًا مرة أخرى على أداء وظيفة تحفيزية ، وأصبح الكولين وحمض الأسيتيك منتجين البدء لتخليق جزيئات أستيل كولين جديدة.

يلعب الأسيتيل كولين المتشكل في الجسم (داخلي المنشأ) دورًا مهمًا في عمليات الحياة: فهو يعزز انتقال الإثارة العصبية في الجهاز العصبي المركزي ، والعقد اللاإرادية ، ونهايات الأعصاب السمبتاوي (الحركية). الأسيتيل كولين هو ناقل كيميائي (وسيط) للإثارة العصبية. تسمى نهايات الألياف العصبية التي تعمل كوسيط لها كوليني ، والمستقبلات التي تتفاعل معها تسمى المستقبلات الكولينية. المستقبلات الكولينية هي جزيئات بروتينية معقدة (بروتينات نووية) من بنية رباعية ، مترجمة على الجانب الخارجي من غشاء ما بعد المشبك (البلازما). بطبيعتها ، فهي غير متجانسة. تُصنف المستقبلات الكولينية الموجودة في منطقة الأعصاب الكولينية اللاحقة للعقدة (القلب والعضلات الملساء والغدد) على أنها مستقبلات كولينية م (حساسة للمسكارين) ، وتقع في منطقة المشابك العقدية وفي المشابك العصبية العضلية الجسدية - مثل n- مستقبلات الكوليني (حساسة للنيكوتين) (S. V. Anichkov). يرتبط هذا الانقسام بخصائص التفاعلات التي تحدث أثناء تفاعل الأسيتيل كولين مع هذه الأنظمة الكيميائية الحيوية ، مثل العضلات (خفض ضغط الدم ، بطء القلب ، زيادة إفراز الغدد اللعابية ، الدمعية ، المعدة وغيرها من الغدد الخارجية ، انقباض التلاميذ ، إلخ) في الحالة الأولى وشبه النيكوتين (تقلص عضلات الهيكل العظمي ، إلخ) في الحالة الثانية. يتم تحديد مستقبلات M- و n- الكولينية في أجهزة وأنظمة مختلفة من الجسم ، بما في ذلك الجهاز العصبي المركزي. تم تقسيم المستقبلات المسكارينية في السنوات الأخيرة إلى عدد من المجموعات الفرعية (م 1 ، م 2 ، م 3 ، م 4 ، م 5). يعتبر توطين ودور مستقبلات m1 و m2 الأكثر دراسة حاليًا. ليس للأستيل كولين تأثير انتقائي صارم على المستقبلات الكولينية المختلفة. بدرجة أو بأخرى ، فإنه يؤثر على مستقبلات m- و n-الكوليني والمجموعات الفرعية من مستقبلات م الكوليني. يتجلى عمل الأسيتيل كولين الشبيه بالعضلات الطرفية في إبطاء معدل ضربات القلب ، وتوسيع الأوعية الدموية الطرفية وخفض ضغط الدم ، وتنشيط التمعج في المعدة والأمعاء ، وتقلص عضلات الشعب الهوائية والرحم والمرارة والمثانة ، وزيادة إفراز الغدد الهضمية والشعبية والعرقية والدمعية وانقباض حدقة العين (تقبض الحدقة). يرتبط التأثير الأخير بزيادة تقلص العضلة الدائرية للقزحية ، والتي تتغذى بألياف كولينية ما بعد العقدة من العصب المحرك للعين (n. oculomotorius). في الوقت نفسه ، نتيجة لتقلص العضلة الهدبية واسترخاء رباط الحزام الهدبي ، يحدث تشنج في الإقامة. عادة ما يصاحب انقباض حدقة العين بسبب عمل الأسيتيل كولين انخفاض في ضغط العين. يُفسَّر هذا التأثير جزئيًا من خلال اتساع حدقة العين وتسطيح قزحية قناة شليم (الجيوب الوريدية الصلبة) ومساحات النافورة (فراغات الزاوية القزحية القرنية) ، وبالتالي تحسين تدفق السوائل من الوسائط الداخلية للعين. ومع ذلك ، من الممكن أن تشارك آليات أخرى أيضًا في تقليل ضغط العين. نظرًا لقدرتها على تقليل ضغط العين ، فإن المواد التي تعمل مثل الأسيتيل كولين (مقلدات الكولين وعقاقير مضادات الكولينستراز) تستخدم على نطاق واسع لعلاج الجلوكوما 1. يرتبط التأثير الشبيه بالنيكوتين المحيطي للأستيل كولين بمشاركته في نقل النبضات العصبية من ألياف ما قبل العقدة إلى ألياف ما بعد العقدة في العقد اللاإرادية ، وكذلك من الأعصاب الحركية إلى العضلات المخططة. في الجرعات الصغيرة ، يكون ناقلًا فسيولوجيًا للإثارة العصبية ، ويمكن أن يتسبب في الجرعات الكبيرة في إزالة الاستقطاب المستمر في منطقة المشابك ويمنع انتقال الإثارة. يلعب الأسيتيل كولين أيضًا دورًا مهمًا كوسيط في الجهاز العصبي المركزي. يشارك في نقل النبضات في أجزاء مختلفة من الدماغ ، بينما يسهل بتركيزات صغيرة ، وبتركيزات كبيرة يمنع انتقال متشابك. يمكن أن تؤدي التغييرات في عملية التمثيل الغذائي للأستيل كولين إلى ضعف وظائف المخ. بعض مضاداته التي تعمل بشكل مركزي هي عقاقير نفسية. يمكن لجرعة زائدة من مضادات الأسيتيل كولين أن تسبب اضطرابات في النشاط العصبي العالي (تأثير الهلوسة ، إلخ). يتم إنتاج كلوريد أسيتيل كولين (أسيتيل كوليني كلوريدوم) للاستخدام في الممارسة الطبية والدراسات التجريبية.

يؤدي التثبيط الذي لا رجعة فيه لأنزيم الكولينستريز إلى الوفاة. مثبطات الكولينستريز هي مركبات فسفورية عضوية (كلوروفوس ، ديكلوروفوس ، تابون ، سارين ، سومان ، سموم ثنائية). ترتبط هذه المواد تساهميًا بالسيرين في الموقع النشط للإنزيم. يتم تصنيع بعضها كمبيدات حشرية ، والبعض الآخر على شكل CWAs (سموم الأعصاب). تحدث الوفاة نتيجة توقف التنفس.

تستخدم مثبطات الكولينستريز العكوسة كأدوية علاجية. على سبيل المثال ، في علاج الجلوكوما ونى الأمعاء.

الكاتيكولامين: النوربينفرين والدوبامين.

تم العثور على المشابك الأدرينالية في ألياف ما بعد العقدة ، في ألياف الجهاز العصبي الودي ، في أجزاء مختلفة من الدماغ. يتم تصنيع الكاتيكولامينات في الأنسجة العصبية من خلال آلية مشتركة من التيروزين. الإنزيم الرئيسي في التوليف هو التيروزين هيدروكسيلاز ، والذي تثبطه المنتجات النهائية.

NORADRENALIN هو وسيط في ألياف ما بعد العقدة المتعاطفة وفي أجزاء مختلفة من الجهاز العصبي المركزي.

يعتبر دوبامين وسيطًا للمسارات ، حيث توجد أجسام الخلايا العصبية في جزء الدماغ المسؤول عن التحكم في الحركات الإرادية. لذلك ، عندما يتم إزعاج انتقال الدوبامين ، يحدث مرض باركنسون.

تتراكم الكاتيكولامينات ، مثل الأسيتيل كولين ، في الحويصلات المشبكية ويتم إطلاقها أيضًا في الشق المشبكي عند وصول نبضة عصبية. لكن التنظيم في مستقبلات الأدرينالية يحدث بشكل مختلف. يوجد في الغشاء قبل المشبكي بروتين تنظيمي خاص - alpha-achromogranin (مم = 77 كيلو دالتون) ، والذي ، استجابة لزيادة تركيز الوسيط في الشق المشبكي ، يربط الوسيط الذي تم إطلاقه بالفعل ويوقف خروج الخلايا الإضافية. لا يوجد إنزيم يدمر الناقل العصبي في المشابك العصبية. بعد نقل النبضة ، يتم ضخ جزيئات الوسيط بواسطة نظام نقل خاص عن طريق النقل النشط بمشاركة ATP مرة أخرى عبر الغشاء قبل المشبكي وإعادة دمجها في الحويصلات. في نهاية العصب قبل المشبكي ، يمكن تعطيل الوسيط الزائد بواسطة MAO ، وكذلك بواسطة catecholamine-O-methyltransferase عن طريق المثيلة في مجموعة الهيدروكسي. يمنع الكوكايين النقل النشط للكاتيكولامينات.

ينتقل انتقال الإشارات في المشابك الأدرينالية وفقًا للآلية المعروفة لك من المحاضرات حول موضوع "الكيمياء الحيوية للهرمونات" بمشاركة نظام adenylate cyclase. يؤدي ارتباط الوسيط بمستقبل ما بعد المشبكي على الفور تقريبًا إلى زيادة تركيز cAMP ، مما يؤدي إلى فسفرة سريعة لبروتينات الغشاء بعد المشبكي. نتيجة لذلك ، يتغير توليد النبضات العصبية بواسطة غشاء ما بعد المشبك (يتم تثبيطه). في بعض الحالات ، يكون السبب المباشر لذلك هو زيادة نفاذية الغشاء بعد المشبكي للبوتاسيوم ، أو انخفاض في توصيل الصوديوم (تؤدي هذه الأحداث إلى فرط الاستقطاب).