Epigenetik: Was steuert unseren genetischen Code? Genetik und Epigenetik: Grundbegriffe Erkrankungen des Immunsystems.

Die Epigenetik ist ein relativ junger Zweig der biologischen Wissenschaft und noch nicht so bekannt wie die Genetik. Darunter versteht man einen Teilbereich der Genetik, der vererbbare Veränderungen der Genaktivität während der Entwicklung eines Organismus oder der Zellteilung untersucht.

Epigenetische Veränderungen gehen nicht mit einer Neuanordnung der Nukleotidsequenz in der Desoxyribonukleinsäure (DNA) einher.

Im Körper gibt es verschiedene regulatorische Elemente im Genom selbst, die die Arbeit der Gene steuern, auch in Abhängigkeit von internen und externen Faktoren. Epigenetik wurde lange Zeit nicht anerkannt, weil es wenig Informationen über die Natur epigenetischer Signale und die Mechanismen ihrer Umsetzung gab.

Die Struktur des menschlichen Genoms

Im Jahr 2002 wurde als Ergebnis langjähriger Bemühungen einer Vielzahl von Wissenschaftlern aus verschiedenen Ländern die Entschlüsselung der Struktur des menschlichen Erbapparats, der im Hauptmolekül DNA enthalten ist, abgeschlossen. Dies ist eine der herausragenden Errungenschaften der Biologie zu Beginn des 21. Jahrhunderts.

Die DNA, die alle genetischen Informationen über einen Organismus enthält, wird als Genom bezeichnet. Gene sind separate Abschnitte, die einen sehr kleinen Teil des Genoms einnehmen, aber gleichzeitig dessen Grundlage bilden. Jedes Gen ist für die Übertragung von Informationen über die Struktur von Ribonukleinsäure (RNA) und Protein im menschlichen Körper verantwortlich. Strukturen, die Erbinformationen übertragen, werden kodierende Sequenzen genannt. Als Ergebnis des Genomprojekts wurden Daten gewonnen, wonach das menschliche Genom auf mehr als 30.000 Gene geschätzt wurde. Derzeit wird das Genom aufgrund neuer Ergebnisse der Massenspektrometrie auf etwa 19.000 Gene geschätzt.

Die genetische Information jeder Person ist im Zellkern enthalten und befindet sich in speziellen Strukturen, den Chromosomen. Jede Körperzelle enthält zwei vollständige (diploide) Chromosomensätze. In jedem einzelnen Satz (haploid) gibt es 23 Chromosomen - 22 gewöhnliche (Autosomen) und ein Geschlechtschromosom - X oder Y.

Die DNA-Moleküle, die in allen Chromosomen jeder menschlichen Zelle enthalten sind, sind zwei Polymerketten, die zu einer regelmäßigen Doppelhelix verdreht sind.

Beide Ketten halten sich mit vier Basen zusammen: Adenin (A), Cytosin (C), Guanin (G) und Thiamin (T). Darüber hinaus kann sich die Base A an einer Kette nur mit der Base T an der anderen Kette verbinden, und in ähnlicher Weise kann sich die Base D mit der Base C verbinden. Dies wird als Prinzip der Basenpaarung bezeichnet. In anderen Fällen verletzt die Paarung die gesamte Integrität der DNA.

DNA existiert als enger Komplex mit spezialisierten Proteinen, und zusammen bilden sie Chromatin.

Histone sind Nukleoproteine, der Hauptbestandteil von Chromatin. Sie neigen dazu, neue Substanzen zu bilden, indem sie zwei Strukturelemente zu einem Komplex (Dimer) verbinden, was ein Merkmal für eine spätere epigenetische Modifikation und Regulation ist.

Die DNA, die genetische Information speichert, repliziert (verdoppelt) sich selbst bei jeder Zellteilung, das heißt, sie macht exakte Kopien von sich selbst (Replikation). Bei der Zellteilung werden die Bindungen zwischen den beiden Strängen der DNA-Doppelhelix aufgebrochen und die Stränge der Helix getrennt. Dann wird auf jedem von ihnen ein Tochterstrang der DNA aufgebaut. Dadurch verdoppelt sich das DNA-Molekül, Tochterzellen werden gebildet.

DNA dient als Vorlage, auf der die Synthese verschiedener RNAs (Transkription) stattfindet. Dieser Prozess (Replikation und Transkription) findet in den Kernen von Zellen statt und beginnt mit einer Region des Gens, die als Promotor bezeichnet wird, an die Proteinkomplexe binden und DNA kopieren, um Boten-RNA (mRNA) zu bilden.

Letztere dient wiederum nicht nur als Träger von DNA-Informationen, sondern auch als Träger dieser Informationen für die Synthese von Eiweißmolekülen an Ribosomen (Translationsprozess).

Derzeit ist bekannt, dass die Regionen des menschlichen Gens, die für Proteine ​​kodieren (Exons), nur 1,5 % des Genoms einnehmen. Der größte Teil des Genoms hat nichts mit Genen zu tun und ist in Bezug auf die Informationsübertragung träge. Die identifizierten Regionen eines Gens, die nicht für Proteine ​​kodieren, werden Introns genannt.

Die erste aus DNA gewonnene mRNA-Kopie enthält den gesamten Satz von Exons und Introns. Danach entfernen spezialisierte Proteinkomplexe alle Intronsequenzen und verbinden Exons miteinander. Dieser Bearbeitungsprozess wird Spleißen genannt.

Die Epigenetik erklärt einen der Mechanismen, mit denen eine Zelle die Synthese des von ihr hergestellten Proteins kontrollieren kann, indem sie zunächst bestimmt, wie viele Kopien von mRNA aus DNA hergestellt werden können.

Das Genom ist also kein eingefrorenes Stück DNA, sondern eine dynamische Struktur, ein Informationsspeicher, der nicht auf ein Gen reduziert werden kann.

Entwicklung und Funktion einzelner Zellen und des gesamten Organismus sind nicht automatisch in einem Genom programmiert, sondern hängen von vielen verschiedenen inneren und äußeren Faktoren ab. Mit der Anhäufung von Wissen stellt sich heraus, dass es im Genom selbst mehrere regulatorische Elemente gibt, die die Arbeit von Genen steuern. Dies wird nun in vielen tierexperimentellen Studien bestätigt.

Bei der Teilung während der Mitose können Tochterzellen von den Eltern nicht nur direkte genetische Informationen in Form einer neuen Kopie aller Gene erben, sondern auch ein bestimmtes Maß an Aktivität. Diese Art der Vererbung genetischer Informationen wird als epigenetische Vererbung bezeichnet.

Epigenetische Mechanismen der Genregulation

Gegenstand der Epigenetik ist die Lehre von der Vererbung von Genaktivitäten, die nicht mit einer Veränderung der Primärstruktur ihrer DNA einhergehen. Epigenetische Veränderungen zielen darauf ab, den Organismus an die sich ändernden Bedingungen seiner Existenz anzupassen.

Der Begriff „Epigenetik“ wurde erstmals 1942 vom englischen Genetiker Waddington vorgeschlagen. Der Unterschied zwischen genetischen und epigenetischen Vererbungsmechanismen liegt in der Stabilität und Reproduzierbarkeit von Effekten.

Genetische Merkmale werden auf unbestimmte Zeit fixiert, bis eine Mutation im Gen auftritt. Epigenetische Modifikationen zeigen sich normalerweise innerhalb der Lebensdauer einer Generation eines Organismus in Zellen. Wenn diese Veränderungen an die nächsten Generationen weitergegeben werden, können sie in 3-4 Generationen reproduziert werden, und wenn dann der stimulierende Faktor verschwindet, verschwinden diese Transformationen.

Die molekulare Grundlage der Epigenetik ist durch die Modifikation des genetischen Apparats gekennzeichnet, d. h. die Aktivierung und Unterdrückung von Genen, die die Primärsequenz von DNA-Nukleotiden nicht beeinflussen.

Die epigenetische Regulation von Genen erfolgt auf der Ebene der Transkription (Zeitpunkt und Art der Gentranskription), während der Auswahl reifer mRNA für ihren Transport zum Zytoplasma, während der Auswahl von mRNA im Zytoplasma für die Translation auf Ribosomen, Destabilisierung von bestimmte Arten von mRNA im Zytoplasma, selektive Aktivierung, Inaktivierung von Proteinmolekülen nach ihrer Freisetzung, Synthese.

Die Sammlung epigenetischer Marker ist das Epigenom. Epigenetische Veränderungen können den Phänotyp beeinflussen.

Epigenetik spielt eine wichtige Rolle bei der Funktion gesunder Zellen, sorgt für die Aktivierung und Unterdrückung von Genen, bei der Kontrolle von Transposons, also DNA-Abschnitten, die sich innerhalb des Genoms bewegen können, und auch beim Austausch von Erbmaterial in Chromosomen.

Epigenetische Mechanismen sind an der genomischen Prägung (Imprinting) beteiligt – einem Prozess, bei dem die Expression bestimmter Gene erfolgt, je nachdem, von welchem ​​Elternteil die Allele stammen. Das Imprinting wird durch den Prozess der DNA-Methylierung in Promotoren realisiert, wodurch die Gentranskription blockiert wird.

Epigenetische Mechanismen sorgen für den Start von Prozessen im Chromatin durch Histonmodifikationen und DNA-Methylierung. In den letzten zwei Jahrzehnten haben sich die Vorstellungen über die Regulationsmechanismen der eukaryotischen Transkription erheblich verändert. Das klassische Modell ging davon aus, dass das Expressionsniveau durch Transkriptionsfaktoren bestimmt wird, die an die regulatorischen Regionen des Gens binden, die die Synthese von Boten-RNA initiieren. Histonen und Nicht-Histonproteinen wurde die Rolle einer passiven Verpackungsstruktur zugeschrieben, um eine kompakte Verpackung der DNA im Zellkern zu gewährleisten.

Nachfolgende Studien haben die Rolle von Histonen bei der Regulation der Translation gezeigt. Entdeckt wurde der sogenannte Histon-Code, also eine Modifikation von Histonen, die in verschiedenen Regionen des Genoms nicht gleich ist. Veränderte Histoncodes können zur Aktivierung und Repression von Genen führen.

Verschiedene Teile der Genomstruktur werden modifiziert. An endständige Reste können Methyl-, Acetyl-, Phosphatgruppen und größere Proteinmoleküle angehängt werden.

Alle Modifikationen sind reversibel und für jede gibt es Enzyme, die sie installieren oder entfernen.

DNA-Methylierung

Bei Säugetieren wurde die DNA-Methylierung (ein epigenetischer Mechanismus) vor anderen untersucht. Es wurde gezeigt, dass es mit Genrepression korreliert. Experimentelle Daten zeigen, dass die DNA-Methylierung ein Schutzmechanismus ist, der einen erheblichen Teil des fremden Genoms (Viren usw.) unterdrückt.

DNA-Methylierung in einer Zelle steuert alle genetischen Prozesse: Replikation, Reparatur, Rekombination, Transkription, Inaktivierung des X-Chromosoms. Methylgruppen stören die DNA-Protein-Wechselwirkung und verhindern die Bindung von Transkriptionsfaktoren. DNA-Methylierung beeinflusst die Struktur von Chromatin, blockiert transkriptionelle Repressoren.

Tatsächlich korreliert eine Erhöhung des DNA-Methylierungsgrades mit einer relativen Erhöhung des Gehalts an nichtkodierender und repetitiver DNA in den Genomen höherer Eukaryoten. Experimentelle Daten zeigen, dass dies darauf zurückzuführen ist, dass die DNA-Methylierung hauptsächlich als Abwehrmechanismus dient, um einen großen Teil des Genoms fremden Ursprungs (replizierte Transienten, virale Sequenzen, andere repetitive Sequenzen) zu unterdrücken.

Das Methylierungsprofil – Aktivierung oder Hemmung – variiert je nach Umweltfaktoren. Der Einfluss der DNA-Methylierung auf die Chromatinstruktur ist von großer Bedeutung für die Entwicklung und Funktion eines gesunden Organismus, um einen erheblichen Teil des Genoms fremden Ursprungs, d. h. replizierte bewegliche Elemente, virale und andere repetitive Sequenzen, zu unterdrücken.

Die DNA-Methylierung erfolgt durch eine reversible chemische Reaktion der stickstoffhaltigen Base Cytosin, wodurch die Methylgruppe CH3 an Kohlenstoff gebunden wird, um Methylcytosin zu bilden. Dieser Prozess wird durch DNA-Methyltransferase-Enzyme katalysiert. Cytosin-Methylierung erfordert Guanin, was zu zwei Nukleotiden führt, die durch Phosphat (CpG) getrennt sind.

Die Anhäufung inaktiver CpG-Sequenzen wird als CpG-Inseln bezeichnet. Letztere sind im Genom ungleichmäßig vertreten. Die meisten von ihnen sind in Genpromotoren zu finden. DNA-Methylierung tritt in Genpromotoren, in transkribierten Regionen und auch in intergenischen Räumen auf.

Hypermethylierte Inseln verursachen eine Geninaktivierung, die die Interaktion von regulatorischen Proteinen mit Promotoren stört.

Die DNA-Methylierung hat einen enormen Einfluss auf die Genexpression und letztendlich auf die Funktion von Zellen, Geweben und des gesamten Organismus. Es wurde ein direkter Zusammenhang zwischen einem hohen Grad an DNA-Methylierung und der Anzahl unterdrückter Gene festgestellt.

Die Entfernung von Methylgruppen aus der DNA infolge fehlender Methylaseaktivität (passive Demethylierung) erfolgt nach der DNA-Replikation. Bei der aktiven Demethylierung ist ein enzymatisches System beteiligt, das 5-Methylcytosin unabhängig von der Replikation in Cytosin umwandelt. Das Methylierungsprofil ändert sich in Abhängigkeit von den Umweltfaktoren, in denen sich die Zelle befindet.

Der Verlust der Fähigkeit, die DNA-Methylierung aufrechtzuerhalten, kann zu Immunschwäche, Krebs und anderen Krankheiten führen.

Der Mechanismus und die Enzyme, die am Prozess der aktiven DNA-Demethylierung beteiligt sind, blieben lange Zeit unbekannt.

Histon-Acetylierung

Es gibt eine große Anzahl posttranslationaler Histonmodifikationen, die Chromatin bilden. In den 1960er Jahren identifizierte Vincent Alfrey die Histonacetylierung und -phosphorylierung bei vielen Eukaryoten.

Histon-Acetylierungs- und -Deacetylierungsenzyme (Acetyltransferasen) spielen eine Rolle im Ablauf der Transkription. Diese Enzyme katalysieren die Acetylierung lokaler Histone. Histon-Deacetylasen unterdrücken die Transkription.

Der Effekt der Acetylierung ist die Schwächung der Bindung zwischen DNA und Histonen aufgrund einer Ladungsänderung, wodurch Chromatin für Transkriptionsfaktoren zugänglich wird.

Acetylierung ist die Addition einer chemischen Acetylgruppe (Lysinaminosäure) an eine freie Histonstelle. Wie die DNA-Methylierung ist auch die Lysin-Acetylierung ein epigenetischer Mechanismus zur Veränderung der Genexpression, ohne die ursprüngliche Gensequenz zu beeinflussen. Die Vorlage, durch die Modifikationen von Kernproteinen erfolgen, wird als Histoncode bezeichnet.

Histonmodifikationen unterscheiden sich grundlegend von DNA-Methylierung. Die DNA-Methylierung ist ein sehr stabiler epigenetischer Eingriff, der in den meisten Fällen eher behoben wird.

Die überwiegende Mehrheit der Histonmodifikationen ist variabler. Sie beeinflussen die Regulation der Genexpression, die Aufrechterhaltung der Chromatinstruktur, die Zelldifferenzierung, die Karzinogenese, die Entwicklung genetischer Krankheiten, das Altern, die DNA-Reparatur, die Replikation und die Translation. Wenn Histonmodifikationen für die Zelle vorteilhaft sind, können sie ziemlich lange anhalten.

Einer der Wechselwirkungsmechanismen zwischen Zytoplasma und Zellkern ist die Phosphorylierung und/oder Dephosphorylierung von Transkriptionsfaktoren. Histone gehörten zu den ersten Proteinen, die phosphoryliert wurden. Dies geschieht durch Proteinkinasen.

Phosphorylierte Transkriptionsfaktoren kontrollieren Gene, einschließlich Gene, die die Zellproliferation regulieren. Bei solchen Modifikationen treten strukturelle Veränderungen in den Molekülen chromosomaler Proteine ​​auf, die zu funktionellen Veränderungen im Chromatin führen.

Zusätzlich zu den oben beschriebenen posttranslationalen Modifikationen von Histonen gibt es größere Proteine ​​wie Ubiquitin, SUMO usw., die sich über eine kovalente Bindung an die seitlichen Aminogruppen des Zielproteins anlagern können, was deren Aktivität beeinflusst.

Epigenetische Veränderungen können vererbt werden (transgenerative epigenetische Vererbung). Im Gegensatz zu genetischen Informationen können epigenetische Veränderungen jedoch in 3-4 Generationen reproduziert werden, und in Abwesenheit eines Faktors, der diese Veränderungen stimuliert, verschwinden sie. Die Übertragung epigenetischer Informationen erfolgt im Prozess der Meiose (Teilung des Zellkerns mit Halbierung der Chromosomenzahl) oder Mitose (Zellteilung).

Histonmodifikationen spielen eine grundlegende Rolle bei normalen Prozessen und Krankheiten.

Regulatorische RNAs

RNA-Moleküle erfüllen viele Funktionen in der Zelle. Eine davon ist die Regulation der Genexpression. Zu den für diese Funktion verantwortlichen regulatorischen RNAs gehören Antisense-RNAs (aRNA), microRNAs (miRNAs) und kleine interferierende RNAs (siRNAs).

Der Wirkmechanismus verschiedener regulatorischer RNAs ist ähnlich und besteht in der Unterdrückung der Genexpression, die durch die komplementäre Anlagerung regulatorischer RNA an mRNA unter Bildung eines doppelsträngigen Moleküls (dsRNA) realisiert wird. Allein die Bildung von dsRNA führt zu einer Störung der mRNA-Bindung an das Ribosom oder andere regulatorische Faktoren, wodurch die Translation unterdrückt wird. Auch nach der Bildung eines Duplex ist die Manifestation des Phänomens der RNA-Interferenz möglich - das Dicer-Enzym, das doppelsträngige RNA in der Zelle gefunden hat, „schneidet“ sie in Fragmente. Eine der Ketten eines solchen Fragments (siRNA) wird durch den Proteinkomplex RISC (RNA-induced silencing complex) gebunden.

Durch RISC-Aktivität bindet ein einzelsträngiges RNA-Fragment an eine komplementäre Sequenz eines mRNA-Moleküls und bewirkt, dass die mRNA durch ein Protein der Argonaute-Familie geschnitten wird. Diese Ereignisse führen zu einer Unterdrückung der Expression des entsprechenden Gens.

Die physiologischen Funktionen regulatorischer RNAs sind vielfältig – sie agieren als die wichtigsten Nicht-Protein-Regulatoren der Ontogenese und ergänzen das „klassische“ Schema der Genregulation.

Genomische Prägung

Eine Person hat zwei Kopien jedes Gens, von denen eine von der Mutter, die andere vom Vater geerbt wird. Beide Kopien jedes Gens haben die Fähigkeit, in jeder Zelle aktiv zu sein. Genomisches Imprinting ist die epigenetisch selektive Expression nur eines der von den Eltern geerbten allelischen Gene. Die genomische Prägung betrifft sowohl männliche als auch weibliche Nachkommen. Somit wird ein auf dem mütterlichen Chromosom aktives eingeprägtes Gen bei allen männlichen und weiblichen Kindern auf dem mütterlichen Chromosom aktiv und auf dem väterlichen Chromosom "stumm" sein. Genomisch geprägte Gene kodieren hauptsächlich für Faktoren, die das embryonale und neonatale Wachstum regulieren.

Die Prägung ist ein komplexes System, das zusammenbrechen kann. Imprinting wird bei vielen Patienten mit chromosomalen Deletionen (Verlust eines Teils der Chromosomen) beobachtet. Es gibt bekannte Krankheiten, die beim Menschen aufgrund einer Fehlfunktion des Prägemechanismus auftreten.

Prionen

In den letzten zehn Jahren wurde die Aufmerksamkeit auf Prionen gelenkt, Proteine, die vererbte phänotypische Veränderungen verursachen können, ohne die DNA-Nukleotidsequenz zu verändern. Bei Säugetieren befindet sich das Prion-Protein auf der Oberfläche von Zellen. Unter bestimmten Bedingungen kann sich die normale Form von Prionen verändern, was die Aktivität dieses Proteins moduliert.

Wikner drückte seine Überzeugung aus, dass diese Klasse von Proteinen eine von vielen ist, die eine neue Gruppe epigenetischer Mechanismen darstellen, die weiter untersucht werden müssen. Es kann sich in einem normalen Zustand befinden, und in einem veränderten Zustand können sich Prionenproteine ​​ausbreiten, dh infektiös werden.

Ursprünglich als Infektionserreger einer neuen Art entdeckt, gelten Prionen heute als allgemeines biologisches Phänomen und sind Träger einer neuartigen Information, die in der Proteinkonformation gespeichert ist. Das Prionenphänomen liegt der epigenetischen Vererbung und der Regulation der Genexpression auf posttranslationaler Ebene zugrunde.

Epigenetik in der praktischen Medizin

Epigenetische Modifikationen kontrollieren alle Stadien der Entwicklung und funktionellen Aktivität von Zellen. Die Verletzung der Mechanismen der epigenetischen Regulation ist direkt oder indirekt mit vielen Krankheiten verbunden.

Zu den Krankheiten mit epigenetischer Ätiologie gehören Imprinting-Krankheiten, die wiederum in Gen- und Chromosomen unterteilt werden, derzeit gibt es insgesamt 24 Nosologien.

Bei Genimprinting-Erkrankungen wird eine monoallelische Expression in den Loci der Chromosomen eines der Elternteile beobachtet. Grund sind Punktmutationen in Genen, die je nach mütterlicher und väterlicher Herkunft unterschiedlich exprimiert werden und zu einer spezifischen Methylierung von Cytosinbasen im DNA-Molekül führen. Dazu gehören: Prader-Willi-Syndrom (Deletion im väterlichen Chromosom 15) – manifestiert durch kraniofaziale Dysmorphien, Kleinwuchs, Fettleibigkeit, muskuläre Hypotonie, Hypogonadismus, Hypopigmentierung und geistige Retardierung; Angelman-Syndrom (Deletion einer kritischen Region im 15. Chromosom der Mutter), deren Hauptmerkmale Mikrobrachyzephalie, vergrößerter Unterkiefer, hervorstehende Zunge, Makrostomie, seltene Zähne, Hypopigmentierung sind; Beckwith-Wiedemann-Syndrom (Methylierungsstörung im kurzen Arm des 11. Chromosoms), manifestiert durch die klassische Trias, einschließlich Makrosomie, Makroglossie, Omphalozele usw. .

Zu den wichtigsten Faktoren, die das Epigenom beeinflussen, gehören Ernährung, körperliche Aktivität, Toxine, Viren, ionisierende Strahlung usw. Eine besonders sensible Zeit für Veränderungen im Epigenom ist die vorgeburtliche Phase (insbesondere zwei Monate nach der Empfängnis) und die ersten drei Monate danach Geburt. Während der frühen Embryogenese entfernt das Genom die meisten epigenetischen Modifikationen, die von früheren Generationen erhalten wurden. Aber der Prozess der Neuprogrammierung setzt sich ein Leben lang fort.

Einige Arten von Tumoren, Diabetes mellitus, Adipositas, Asthma bronchiale, verschiedene degenerative und andere Erkrankungen können Krankheiten zugeschrieben werden, bei denen eine Verletzung der Genregulation Teil der Pathogenese ist.

Epigon bei Krebs ist durch globale Veränderungen in der DNA-Methylierung, Histonmodifikation sowie Veränderungen im Expressionsprofil von Chromatin-modifizierenden Enzymen gekennzeichnet.

Tumorprozesse sind gekennzeichnet durch Inaktivierung durch Hypermethylierung wichtiger Suppressorgene und durch Hypomethylierung durch Aktivierung einer Reihe von Onkogenen, Wachstumsfaktoren (IGF2, TGF) und mobilen Wiederholungselementen, die sich in Regionen von Heterochromatin befinden.

So war in 19 % der Fälle von hypernephroiden Tumoren der Niere die CpG-Insel-DNA hypermethyliert, und bei Brustkrebs und nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom wurde ein Zusammenhang zwischen dem Grad der Histonacetylierung und der Expression des Tumorsuppressors festgestellt — Je niedriger die Acetylierung, desto schwächer die Genexpression.

Gegenwärtig wurden bereits Antitumor-Medikamente entwickelt und in die Praxis umgesetzt, die auf der Unterdrückung der Aktivität von DNA-Methyltransferasen basieren, was zu einer Verringerung der DNA-Methylierung, einer Aktivierung von Tumorwachstumssuppressorgenen und einer Verlangsamung der Tumorzellproliferation führt. So werden zur Behandlung des myelodysplastischen Syndroms in der Komplextherapie die Medikamente Decitabin (Decitabine) und Azacitidin (Azacitidin) verwendet. Seit 2015 wird zur Behandlung des multiplen Myeloms in Kombination mit klassischer Chemotherapie Panobinostat (Panibinostat), ein Inhibitor der Histon-Deacytylase, eingesetzt. Diese Medikamente haben laut klinischen Studien eine ausgesprochen positive Wirkung auf die Überlebensrate und Lebensqualität der Patienten.

Veränderungen in der Expression bestimmter Gene können auch als Ergebnis der Einwirkung von Umweltfaktoren auf die Zelle auftreten. Bei der Entstehung von Typ-2-Diabetes mellitus und Adipositas spielt die sogenannte „sparsame Phänotyp-Hypothese“ eine Rolle, wonach der Mangel an Nährstoffen im Prozess der Embryonalentwicklung zur Entwicklung eines pathologischen Phänotyps führt. In Tiermodellen wurde eine DNA-Region (Pdx1-Locus) identifiziert, in der unter dem Einfluss von Mangelernährung das Niveau der Histonacetylierung abnahm, während die Teilung verlangsamt und die Differenzierung von B-Zellen der Langerhans-Inseln beeinträchtigt wurde die Entwicklung eines ähnlichen Zustands wie Typ-2-Diabetes mellitus.

Auch die diagnostischen Möglichkeiten der Epigenetik entwickeln sich aktiv weiter. Es entstehen neue Technologien, die epigenetische Veränderungen analysieren können (DNA-Methylierungsgrad, miRNA-Expression, posttranslationale Histonmodifikationen usw.), wie Chromatin-Immunpräzipitation (CHIP), Durchflusszytometrie und Laserscanning, was darauf hindeutet, dass Biomarker in der identifiziert werden in naher Zukunft für die Erforschung neurodegenerativer Erkrankungen, seltener multifaktorieller Erkrankungen und bösartiger Neubildungen eingesetzt und als Methoden der Labordiagnostik eingeführt.

Derzeit entwickelt sich die Epigenetik also rasant. Es wird mit Fortschritten in Biologie und Medizin in Verbindung gebracht.

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W. W. Smirnow 1 Doktor der medizinischen Wissenschaften, Professor
G. E. Leonov

FGBOU VO RNIMU ihnen. N. I. Pirogov Gesundheitsministerium der Russischen Föderation, Moskau

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In den letzten Jahren hat sich die medizinische Wissenschaft zunehmend von der Erforschung des genetischen Codes auf die mysteriösen Mechanismen verlagert, durch die die DNA ihr Potenzial entfaltet: Sie wird verpackt und interagiert mit den Proteinen unserer Zellen.

Die sogenannten epigenetischen Faktoren sind vererbbar, reversibel und spielen eine große Rolle bei der Gesunderhaltung ganzer Generationen.

Epigenetische Veränderungen in einer Zelle können Krebs, neurologische und psychiatrische Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen auslösen – es ist nicht verwunderlich, dass die Epigenetik die Aufmerksamkeit von Ärzten und Forschern aus verschiedenen Bereichen auf sich zieht.

Es reicht nicht aus, dass die richtige Nukleotidsequenz in Ihren Genen kodiert ist. Die Expression jedes Gens ist ein unglaublich komplexer Prozess, der eine perfekte Koordination der Aktionen mehrerer beteiligter Moleküle gleichzeitig erfordert.

Die Epigenetik schafft zusätzliche Probleme für Medizin und Wissenschaft, die wir gerade erst zu verstehen beginnen.

Jede Zelle in unserem Körper (mit wenigen Ausnahmen) enthält die gleiche DNA, gespendet von unseren Eltern. Allerdings können nicht alle Teile der DNA gleichzeitig aktiv sein. Manche Gene arbeiten in Leberzellen, andere in Hautzellen und wieder andere in Nervenzellen – deshalb unterscheiden sich unsere Zellen auffallend und haben ihre eigene Spezialisierung.

Epigenetische Mechanismen stellen sicher, dass ein bestimmter Zelltyp einen Code ausführt, der für diesen Typ einzigartig ist.

Im Laufe des Lebens eines Menschen können bestimmte Gene "schlafen" oder plötzlich aktiviert werden. Diese obskuren Veränderungen werden von Milliarden von Lebensereignissen beeinflusst – ein Umzug an einen neuen Ort, die Scheidung von einer Frau, ein Besuch im Fitnessstudio, ein Kater oder ein verdorbenes Sandwich. Fast alle großen und kleinen Ereignisse im Leben können die Aktivität bestimmter Gene in uns beeinflussen.

Definition von Epigenetik

Epigenetische Veränderungen sind vererbte Veränderungen der Genexpression und des Zellphänotyps, die die DNA-Sequenz selbst nicht beeinflussen. Unter dem Phänotyp versteht man die Gesamtheit der Merkmale einer Zelle (Organismus) – in unserem Fall ist dies der Aufbau von Knochengewebe, sowie biochemische Prozesse, Intelligenz und Verhalten, Hautton und Augenfarbe etc.

Natürlich hängt der Phänotyp eines Organismus von seinem genetischen Code ab. Doch je weiter Wissenschaftler sich mit Fragen der Epigenetik befassten, desto deutlicher wurde, dass einige Eigenschaften eines Organismus über Generationen hinweg vererbt werden, ohne dass sich der genetische Code (Mutationen) verändert.

Für viele war dies eine Offenbarung: Ein Organismus kann sich verändern, ohne die Gene zu verändern, und diese neuen Eigenschaften an die Nachkommen weitergeben.

Epigenetische Studien der letzten Jahre haben gezeigt, dass Umweltfaktoren – das Leben unter Rauchern, ständiger Stress, schlechte Ernährung – zu schwerwiegenden Funktionsstörungen von Genen (aber nicht in ihrer Struktur) führen können und dass diese Störungen leicht auf zukünftige Generationen übertragen werden können. Die gute Nachricht ist, dass sie reversibel sind und sich in irgendeiner N-ten Generation spurlos auflösen können.

Um die Macht der Epigenetik besser zu verstehen, stellen Sie sich unser Leben als einen langen Film vor.

Unsere Zellen sind Schauspieler und Schauspielerinnen, und unsere DNA ist ein vorgefertigtes Drehbuch, in dem jedes Wort (Gen) der Besetzung die notwendigen Befehle gibt. In diesem Bild ist die Epigenetik der Regisseur. Das Drehbuch mag dasselbe sein, aber der Regisseur hat die Macht, bestimmte Szenen und Dialogfetzen zu entfernen. Im Leben entscheidet also die Epigenetik, was und wie jede Zelle unseres riesigen Körpers sagen wird.

Epigenetik und Gesundheit

Der am besten untersuchte Aspekt der Epigenetik ist die Methylierung. Dies ist der Vorgang des Hinzufügens von Methylgruppen (CH3-) zur DNA.

Normalerweise beeinflusst die Methylierung die Transkription von Genen – das Kopieren von DNA in RNA oder den ersten Schritt bei der DNA-Replikation.

Eine Studie aus dem Jahr 1969 zeigte erstmals, dass die DNA-Methylierung das Langzeitgedächtnis einer Person verändern kann. Seitdem ist die Rolle der Methylierung bei der Entstehung zahlreicher Krankheiten besser verstanden worden.

Erkrankungen des Immunsystems

Andere Wissenschaftler glauben, dass die DNA-Methylierung die wahre Ursache der rheumatoiden Arthritis ist.

Neuropsychiatrische Erkrankungen

Die Rolle der DNA-Methylierung bei der Entstehung der Alzheimer-Krankheit wurde bereits praktisch bewiesen. Eine große Studie fand heraus, dass die Gene von Nervenzellen bei Patienten, die für die Alzheimer-Krankheit anfällig sind, auch ohne klinische Symptome anders methyliert sind als in einem normalen Gehirn.

Die Theorie über die Rolle der Methylierung bei der Entwicklung von Autismus wird seit langem vorgeschlagen. Zahlreiche Autopsien, die das Gehirn kranker Menschen untersuchen, bestätigen, dass ihren Zellen das MECP2-Protein (Methyl-CpG-bindendes Protein 2) fehlt. Dies ist eine äußerst wichtige Substanz, die methylierte Gene bindet und aktiviert. In Abwesenheit von MECP2 ist die Gehirnfunktion gestört.

Onkologische Erkrankungen

1983 wurde Krebs als erste menschliche Krankheit mit der Epigenetik in Verbindung gebracht. Dann entdeckten Wissenschaftler, dass Darmkrebszellen viel weniger methyliert sind als normale Darmzellen. Das Fehlen von Methylgruppen führt zu einer Instabilität der Chromosomen und die Onkogenese wird ausgelöst. Andererseits legt ein Überschuss an Methylgruppen in der DNA einige der für die Unterdrückung von Krebs verantwortlichen Gene lahm.

Da epigenetische Veränderungen reversibel sind, ebnet weitere Forschung den Weg für innovative Krebstherapien.

Im Oxford Journal of Carcinogenesis schrieben die Wissenschaftler 2009: „Die Tatsache, dass epigenetische Veränderungen im Gegensatz zu genetischen Mutationen potenziell reversibel sind und wieder normalisiert werden können, macht die epigenetische Therapie zu einer vielversprechenden Option.“

Die Epigenetik ist noch eine junge Wissenschaft, aber dank des vielfältigen Einflusses epigenetischer Veränderungen auf Zellen sind ihre Erfolge schon heute erstaunlich. Schade, dass unsere Nachkommen erst in 30-40 Jahren voll und ganz erkennen können, wie viel es für die Gesundheit der Menschheit bedeutet.

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Organismus mit der Umwelt während der Bildung des Phänotyps. Es untersucht die Mechanismen, durch die ausgehend von der in einer Zelle (Zygote) enthaltenen genetischen Information aufgrund der unterschiedlichen Expression von Genen in verschiedenen Zelltypen die Entwicklung eines vielzelligen Organismus aus differenzierten Zellen erfolgen kann. Es sei darauf hingewiesen, dass viele Forscher der Epigenetik immer noch skeptisch gegenüberstehen, da sie die Möglichkeit der nicht-genomischen Vererbung als adaptive Reaktion auf Veränderungen in der Umwelt zulässt, was dem derzeit vorherrschenden genozentrischen Paradigma widerspricht.

Beispiele

Ein Beispiel für epigenetische Veränderungen bei Eukaryoten ist der Prozess der Zelldifferenzierung. Während der Morphogenese bilden totipotente Stammzellen verschiedene pluripotente embryonale Zelllinien, aus denen wiederum vollständig ausdifferenzierte Zellen hervorgehen. Mit anderen Worten, ein befruchtetes Ei – eine Zygote – differenziert sich durch mehrere Teilungen in verschiedene Arten von Zellen, darunter: Neuronen, Muskelzellen, Epithel, vaskuläres Endothel usw. Dies wird erreicht, indem durch epigenetische Mechanismen einige Gene aktiviert und gleichzeitig andere gehemmt werden.

Ein zweites Beispiel lässt sich an Feldmäusen demonstrieren. Im Herbst, vor einem Kälteeinbruch, werden sie mit einem längeren und dickeren Fell geboren als im Frühjahr, obwohl die intrauterine Entwicklung von "Frühlings" - und "Herbst" -Mäusen vor dem Hintergrund fast der gleichen Bedingungen (Temperatur, Tageslichtstunden, Luftfeuchtigkeit) erfolgt , etc.). Studien haben gezeigt, dass das Signal, das epigenetische Veränderungen auslöst, die zu einer Zunahme der Haarlänge führen, eine Veränderung des Melatonin-Konzentrationsgradienten im Blut ist (er nimmt im Frühling ab und steigt im Herbst an). So werden bereits vor Einsetzen der Kälte epigenetische Anpassungsänderungen (Haarlängenzunahme) induziert, deren Anpassung für den Organismus förderlich ist.

Etymologie und Definitionen

Der Begriff "Epigenetik" (wie auch "epigenetische Landschaft") wurde 1942 von Conrad Waddington als Ableitung der Wörter Genetik und Epigenese vorgeschlagen. Als Waddington den Begriff prägte, war die physikalische Natur der Gene noch nicht vollständig bekannt, also verwendete er ihn als konzeptionelles Modell dafür, wie Gene mit ihrer Umgebung interagieren können, um einen Phänotyp zu bilden.

Robin Holliday definierte Epigenetik als „die Untersuchung der Mechanismen der zeitlichen und räumlichen Kontrolle der Genaktivität während der Entwicklung von Organismen“. Mit dem Begriff „Epigenetik“ lassen sich also alle inneren Faktoren beschreiben, die die Entwicklung eines Organismus beeinflussen, mit Ausnahme der DNA-Sequenz selbst.

Der moderne Gebrauch des Wortes im wissenschaftlichen Diskurs ist enger gefasst. Das griechische Präfix epi- im Wort bedeutet Faktoren, die „auf“ oder „zusätzlich zu“ genetische Faktoren einwirken, was bedeutet, dass epigenetische Faktoren zusätzlich oder zusätzlich zu traditionellen molekularen Vererbungsfaktoren wirken.

Die Ähnlichkeit mit dem Wort „Genetik“ hat zu vielen Analogien in der Verwendung des Begriffs geführt. "Epigenom" ist analog zum Begriff "Genom" und definiert den gesamten epigenetischen Zustand der Zelle. Die Metapher des „genetischen Codes“ wurde ebenfalls angepasst, und der Begriff „epigenetischer Code“ wird verwendet, um den Satz epigenetischer Merkmale zu beschreiben, die verschiedene Phänotypen in verschiedenen Zellen erzeugen. Weit verbreitet ist der Begriff "Epimutation", der sich auf eine Veränderung des normalen Epigenoms bezieht, die durch sporadische Faktoren verursacht wird, die in einer Reihe von Zellgenerationen übertragen werden.

Molekulare Grundlagen der Epigenetik

Die molekularen Grundlagen der Epigenetik sind insofern recht komplex, als sie nicht die Struktur der DNA beeinflussen, sondern die Aktivität bestimmter Gene verändern. Dies erklärt, warum in differenzierten Zellen eines vielzelligen Organismus nur die Gene exprimiert werden, die für ihre spezifische Aktivität notwendig sind. Epigenetische Veränderungen zeichnen sich dadurch aus, dass sie während der Zellteilung erhalten bleiben. Es ist bekannt, dass sich die meisten epigenetischen Veränderungen nur innerhalb der Lebenszeit eines Organismus manifestieren. Wenn gleichzeitig eine Veränderung der DNA in einem Spermium oder einer Eizelle auftritt, können einige epigenetische Manifestationen von einer Generation auf die andere übertragen werden. Dies wirft die Frage auf, können epigenetische Veränderungen in einem Organismus wirklich die Grundstruktur seiner DNA verändern? (siehe Entwicklung).

Im Rahmen der Epigenetik werden Prozesse wie Paramutation, genetisches Bookmarking, genomisches Imprinting, X-Chromosom-Inaktivierung, Positionseffekt, maternale Effekte sowie andere Mechanismen der Genexpressionsregulation umfassend untersucht.

Epigenetische Studien verwenden ein breites Spektrum molekularbiologischer Techniken, darunter Chromatin-Immunpräzipitation (verschiedene Modifikationen von ChIP-on-Chip und ChIP-Seq), In-situ-Hybridisierung, methylierungsempfindliche Restriktionsenzyme, DNA-Adenin-Methyltransferase-Identifikation (DamID) und Bisulfit-Sequenzierung . Darüber hinaus spielt der Einsatz bioinformatischer Methoden (computergestützte Epigenetik) eine immer wichtigere Rolle.

Mechanismen

DNA-Methylierung und Chromatin-Umbau

Epigenetische Faktoren beeinflussen die Expressionsaktivität bestimmter Gene auf mehreren Ebenen, was zu einer Veränderung des Phänotyps einer Zelle oder eines Organismus führt. Einer der Mechanismen eines solchen Einflusses ist die Chromatin-Remodulation. Chromatin ist ein Komplex von DNA mit Histonproteinen: DNA wird um Histonproteine ​​gewickelt, die durch kugelförmige Strukturen (Nukleosomen) dargestellt werden, wodurch ihre Verdichtung im Zellkern gewährleistet wird. Die Intensität der Genexpression hängt von der Dichte der Histone in den aktiv exprimierten Regionen des Genoms ab. Chromatin-Umbau ist ein Prozess der aktiven Veränderung der "Dichte" von Nukleosomen und der Affinität von Histonen für DNA. Dies wird auf zwei im Folgenden beschriebenen Wegen erreicht.

DNA-Methylierung

Der bisher am besten untersuchte epigenetische Mechanismus ist die Methylierung von DNA-Cytosin-Basen. Der Beginn intensiver Studien zur Rolle der Methylierung bei der Regulation der genetischen Expression, auch während des Alterns, wurde in den 70er Jahren des letzten Jahrhunderts durch die bahnbrechenden Arbeiten von Vanyushin B.F. und Berdyshev G.D. et al. Der Prozess der DNA-Methylierung besteht in der Anlagerung einer Methylgruppe an Cytosin als Teil eines CpG-Dinukleotids an der C5-Position des Cytosin-Rings. Die DNA-Methylierung ist hauptsächlich Eukaryoten eigen. Beim Menschen ist etwa 1 % der genomischen DNA methyliert. Drei Enzyme sind für den Prozess der DNA-Methylierung verantwortlich, die sogenannten DNA-Methyltransferasen 1, 3a und 3b (DNMT1, DNMT3a und DNMT3b). Es wird angenommen, dass DNMT3a und DNMT3b De-novo-Methyltransferasen sind, die die Bildung des Musters der DNA-Methylierung in den frühen Stadien der Entwicklung durchführen, und DNMT1 die DNA-Methylierung in späteren Stadien des Lebens des Organismus durchführt. Die Funktion der Methylierung besteht darin, ein Gen zu aktivieren/inaktivieren. In den meisten Fällen führt die Methylierung zur Unterdrückung der Genaktivität, insbesondere wenn ihre Promotorregionen methyliert sind, und die Demethylierung zu ihrer Aktivierung. Es hat sich gezeigt, dass selbst geringfügige Änderungen im Grad der DNA-Methylierung das Ausmaß der genetischen Expression signifikant verändern können.

Histon-Modifikationen

Obwohl Aminosäuremodifikationen in Histonen im gesamten Proteinmolekül vorkommen, treten N-Schwanz-Modifikationen viel häufiger auf. Diese Modifikationen umfassen: Phosphorylierung, Ubiquitinierung, Acetylierung, Methylierung, Sumoylierung. Die Acetylierung ist die am besten untersuchte Histonmodifikation. Somit korreliert die Acetylierung von Lysinen im H3-Histonschwanz durch die Acetyltransferase K14 und K9 mit der Transkriptionsaktivität in dieser Region des Chromosoms. Dies liegt daran, dass die Acetylierung von Lysin seine positive Ladung in eine neutrale ändert, wodurch es unmöglich wird, an die negativ geladenen Phosphatgruppen in der DNA zu binden. Dadurch werden Histone von der DNA abgelöst, was zur Anheftung des SWI/SNF-Komplexes und anderer Transkriptionsfaktoren an nackte DNA führt, die die Transkription auslösen. Dies ist das "cis"-Modell der epigenetischen Regulation.

Histone sind in der Lage, ihren modifizierten Zustand beizubehalten und dienen als Vorlage für die Modifikation neuer Histone, die nach der Replikation an die DNA binden.

Der Reproduktionsmechanismus epigenetischer Markierungen ist für DNA-Methylierung besser verstanden als für Histonmodifikationen. Somit hat das DNMT1-Enzym eine hohe Affinität zu 5-Methylcytosin. Wenn DNMT1 eine „halbmethylierte Stelle“ findet (eine Stelle, an der Cytosin nur auf einem DNA-Strang methyliert ist), methyliert es das Cytosin auf dem zweiten Strang an derselben Stelle.

Prionen

miRNA

In letzter Zeit wurde viel Aufmerksamkeit auf die Untersuchung der Rolle kleiner interferierender RNA (si-RNA) bei der Regulation der genetischen Aktivität kleiner interferierender RNAs gelenkt. Interferierende RNAs können die mRNA-Stabilität und -Translation verändern, indem sie die Polysomenfunktion und die Chromatinstruktur modellieren.

Bedeutung

Die epigenetische Vererbung in somatischen Zellen spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung eines vielzelligen Organismus. Das Genom aller Zellen ist nahezu gleich, gleichzeitig enthält ein vielzelliger Organismus unterschiedlich differenzierte Zellen, die Umweltsignale unterschiedlich wahrnehmen und unterschiedliche Funktionen erfüllen. Es sind epigenetische Faktoren, die für das „zelluläre Gedächtnis“ sorgen.

Die Medizin

Sowohl genetische als auch epigenetische Phänomene haben einen erheblichen Einfluss auf die menschliche Gesundheit. Es sind mehrere Krankheiten bekannt, die aufgrund einer Verletzung der Genmethylierung sowie aufgrund von Hemizygotie für ein Gen, das der genomischen Prägung unterliegt, entstehen. Für viele Organismen wurde der Zusammenhang zwischen Histon-Acetylierungs-/Deacetylierungs-Aktivität und Lebensdauer nachgewiesen. Vielleicht beeinflussen dieselben Prozesse die Lebenserwartung der Menschen.

Evolution

Obwohl die Epigenetik hauptsächlich im Zusammenhang mit dem zellulären Gedächtnis betrachtet wird, gibt es auch eine Reihe von transgenerativen epigenetischen Effekten, bei denen genetische Veränderungen an die Nachkommen weitergegeben werden. Im Gegensatz zu Mutationen sind epigenetische Veränderungen reversibel und möglicherweise gerichtet (adaptiv). Da die meisten von ihnen nach einigen Generationen verschwinden, können sie nur vorübergehende Anpassungen sein. Ebenfalls rege diskutiert wird die Möglichkeit des Einflusses der Epigenetik auf die Häufigkeit von Mutationen in einem bestimmten Gen. Es wurde gezeigt, dass die APOBEC/AID-Familie von Cytosin-Desaminase-Proteinen sowohl an der genetischen als auch an der epigenetischen Vererbung unter Verwendung ähnlicher molekularer Mechanismen beteiligt ist. Über 100 Fälle von transgenerativen epigenetischen Phänomenen wurden in vielen Organismen gefunden.

Epigenetische Wirkungen beim Menschen

Genomische Prägung und verwandte Krankheiten

Einige menschliche Krankheiten sind mit genomischer Prägung verbunden, einem Phänomen, bei dem dieselben Gene je nach Geschlecht ihres Elternteils ein unterschiedliches Methylierungsmuster aufweisen. Die bekanntesten Fälle von Prägungskrankheiten sind das Angelman-Syndrom und das Prader-Willi-Syndrom. Der Grund für die Entwicklung beider ist eine partielle Deletion in der 15q-Region. Dies ist auf das Vorhandensein von genomischer Prägung an diesem Ort zurückzuführen.

Transgenerative epigenetische Effekte

Marcus Pembrey et al. fanden heraus, dass Enkel (aber keine Enkelinnen) von Männern, die im 19. Jahrhundert in Schweden anfällig für Hungersnöte waren, weniger anfällig für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, aber anfälliger für Diabetes waren, was der Autor für ein Beispiel epigenetischer Vererbung hält.

Krebs und Entwicklungsstörungen

Viele Substanzen haben die Eigenschaften epigenetischer Karzinogene: Sie führen zu einer Zunahme von Tumoren, ohne mutagene Wirkung zu zeigen (zum Beispiel: Diethylstilbestrolarsenit, Hexachlorbenzol und Nickelverbindungen). Viele Teratogene, insbesondere Diethylstilbestrol, haben auf epigenetischer Ebene eine spezifische Wirkung auf den Fötus.

Veränderungen in der Histonacetylierung und DNA-Methylierung führen zur Entstehung von Prostatakrebs, indem sie die Aktivität verschiedener Gene verändern. Die Genaktivität bei Prostatakrebs kann durch Ernährung und Lebensstil beeinflusst werden.

Im Jahr 2008 gaben die US National Institutes of Health bekannt, dass in den nächsten 5 Jahren 190 Millionen US-Dollar für die Epigenetikforschung ausgegeben würden. Epigenetik könnte bei der Behandlung menschlicher Krankheiten eine größere Rolle spielen als die Genetik, so einige der Forscher, die die Finanzierung anführten.

Epigenom und Alterung

In den letzten Jahren haben sich zahlreiche Hinweise darauf angesammelt, dass epigenetische Prozesse in späteren Lebensabschnitten eine wichtige Rolle spielen. Insbesondere im Alter treten weitreichende Veränderungen der Methylierungsmuster auf. Es wird angenommen, dass diese Prozesse unter genetischer Kontrolle stehen. Normalerweise wird die größte Menge an methylierten Cytosinbasen in DNA beobachtet, die aus Embryonen oder neugeborenen Tieren isoliert wurde, und diese Zahl nimmt mit zunehmendem Alter allmählich ab. Eine ähnliche Abnahme der DNA-Methylierung wurde in kultivierten Lymphozyten von Mäusen, Hamstern und Menschen gefunden. Sie hat systematischen Charakter, kann aber gewebe- und genspezifisch sein. Tra et al. (Tra et al., 2002) ergab beim Vergleich von mehr als 2000 Loci in T-Lymphozyten, die aus dem peripheren Blut von Neugeborenen sowie Menschen mittleren und höheren Alters isoliert wurden, dass 23 dieser Loci mit zunehmendem Alter einer Hypermethylierung und 6 Hypomethylierungen unterliegen , und ähnliche Veränderungen in der Art der Methylierung wurden auch in anderen Geweben gefunden: Bauchspeicheldrüse, Lunge und Speiseröhre. Bei Patienten mit Hutchinson-Gilford-Progyrie wurden ausgeprägte epigenetische Verzerrungen gefunden.

Es wird vermutet, dass Demethylierung mit zunehmendem Alter aufgrund der Aktivierung transponierbarer genetischer Elemente (MGEs) zu chromosomalen Umlagerungen führt, die normalerweise durch DNA-Methylierung unterdrückt werden (Barbot et al., 2002; Bennett-Baker, 2003). Der systematische altersbedingte Rückgang der Methylierung kann zumindest teilweise die Ursache vieler komplexer Krankheiten sein, die mit klassischen genetischen Konzepten nicht erklärt werden können. Ein weiterer Prozess, der in der Ontogenese parallel zur Demethylierung abläuft und die Prozesse der epigenetischen Regulation beeinflusst, ist die Chromatinkondensation (Heterochromatinisierung), die mit zunehmendem Alter zu einer Abnahme der genetischen Aktivität führt. In mehreren Studien wurden auch in Keimzellen altersabhängige epigenetische Veränderungen nachgewiesen; die Richtung dieser Veränderungen ist offenbar genspezifisch.

Literatur

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Anmerkungen

1. Neue Forschungsergebnisse bringen häufige RNA-Modifikationen mit Fettleibigkeit in Verbindung
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Die DNA-Sequenzierung des menschlichen Genoms und der Genome vieler Modellorganismen hat in den letzten Jahren in der biomedizinischen Gemeinschaft und in der breiten Öffentlichkeit für erhebliche Aufregung gesorgt. Diese genetischen Blaupausen, die die allgemein anerkannten Regeln der Mendelschen Vererbung demonstrieren, stehen nun für eine sorgfältige Analyse zur Verfügung und öffnen die Tür zu einem tieferen Verständnis der menschlichen Biologie und Krankheit. Dieses Wissen weckt auch neue Hoffnungen auf neue Behandlungsstrategien. Viele grundsätzliche Fragen bleiben jedoch unbeantwortet. Wie funktioniert zum Beispiel eine normale Entwicklung, wenn jede Zelle die gleiche genetische Information hat und dennoch mit hoher zeitlicher und räumlicher Präzision ihren ganz eigenen Entwicklungsweg verfolgt? Wie entscheidet die Zelle, wann sie sich teilt und differenziert und wann sie ihre zelluläre Identität unverändert beibehält, reagiert und sich gemäß ihrem normalen Entwicklungsprogramm manifestiert? Fehler, die in den oben genannten Prozessen auftreten, können zu Krankheiten wie Krebs führen. Sind diese Fehler in fehlerhaften Blaupausen kodiert, die wir von einem oder beiden unserer Eltern geerbt haben, oder gibt es andere Ebenen regulatorischer Informationen, die nicht korrekt gelesen und entschlüsselt wurden?

Beim Menschen ist die genetische Information (DNA) in 23 Chromosomenpaaren organisiert, die aus ungefähr 25.000 Genen bestehen. Diese Chromosomen können mit Bibliotheken verglichen werden, die verschiedene Bücher enthalten, die zusammen Anweisungen für die Entwicklung des gesamten menschlichen Organismus liefern. Die Nukleotidsequenz der DNA unseres Genoms besteht aus etwa (3 x 10 hoch 9) Basen, in dieser Abfolge mit den vier Buchstaben A, C, G und T abgekürzt, die bestimmte Wörter (Gene), Sätze, Kapitel und Bücher. Was genau vorschreibt, wann und in welcher Reihenfolge diese verschiedenen Bücher gelesen werden sollten, bleibt jedoch alles andere als klar. Die Antwort auf diese außergewöhnliche Herausforderung besteht wahrscheinlich darin, herauszufinden, wie zelluläre Ereignisse während der normalen und abnormalen Entwicklung koordiniert werden.

Wenn Sie alle Chromosomen zusammenzählen, ist das DNA-Molekül in höheren Eukaryoten etwa 2 Meter lang und muss daher so weit wie möglich – etwa 10.000 Mal – verdichtet werden, um in den Zellkern zu passen – das Kompartiment der Zelle, das unsere speichert Genmaterial. Das Aufwickeln von DNA auf "Spulen" aus Proteinen, sogenannten Histonproteinen, bietet eine elegante Lösung für dieses Verpackungsproblem und führt zu einem Polymer, in dem sich Protein:DNA-Komplexe wiederholen, bekannt als Chromatin. Beim Verpacken der DNA auf begrenztem Raum wird die Aufgabe jedoch schwieriger - ähnlich wie beim Ordnen zu vieler Bücher in Bibliotheksregalen: Es wird immer schwieriger, ein Buch zu finden und zu lesen Auswahl, und somit wird ein Indexierungssystem notwendig.

Eine solche Indizierung wird von Chromatin als Plattform zur Organisation des Genoms bereitgestellt. Chromatin ist in seiner Struktur nicht homogen; Es kommt in einer Vielzahl von Verpackungsformen vor, von einer Fibrille aus hochkondensiertem Chromatin (bekannt als Heterochromatin) bis zu einer weniger kompakten Form, in der Gene normalerweise exprimiert werden (bekannt als Euchromatin). Veränderungen können in das Chromatin-Kernpolymer eingeführt werden, indem ungewöhnliche Histonproteine ​​(bekannt als Histonvarianten), veränderte Chromatinstrukturen (bekannt als Chromatinumbau) und das Hinzufügen chemischer Markierungen zu den Histonproteinen selbst (bekannt als kovalente Modifikationen) eingebaut werden. Darüber hinaus kann die direkte Anfügung einer Methylgruppe an eine Cytosinbase (C) in der DNA-Matrize (als DNA-Methylierung bekannt) Proteinbindungsstellen schaffen, um den Chromatinzustand zu ändern oder die kovalente Modifikation von residenten Histonen zu beeinflussen.

Jüngste Daten deuten darauf hin, dass nichtkodierende RNAs den Übergang von spezialisierten Genomregionen zu kompakteren Chromatinzuständen „lenken“ können. Daher sollte Chromatin als dynamisches Polymer betrachtet werden, das das Genom indizieren und Signale aus der äußeren Umgebung verstärken kann, wodurch letztendlich bestimmt wird, welche Gene exprimiert werden sollen und welche nicht.

Zusammengenommen verleihen diese regulatorischen Fähigkeiten dem Chromatin eine Art Genom-organisierenden Ansatz, der als „Epigenetik“ bekannt ist. In einigen Fällen wird festgestellt, dass epigenetische Indizierungsmuster während der Zellteilung vererbt werden, wodurch ein zelluläres „Gedächtnis“ bereitgestellt wird, das das Potenzial für vererbte Informationen erweitern kann, die im genetischen (DNA-)Code enthalten sind. Somit kann Epigenetik im engeren Sinne des Wortes als Veränderung der Gentranskription aufgrund von Chromatinmodulationen definiert werden, die nicht das Ergebnis von Veränderungen in der DNA-Nukleotidsequenz sind.

Dieser Aufsatz stellt die wichtigsten Konzepte im Zusammenhang mit Chromatin und Epigenetik vor und diskutiert, wie uns die epigenetische Kontrolle den Schlüssel zur Lösung einiger langjähriger Rätsel wie Zellidentität, Tumorwachstum, Stammzellplastizität, Regeneration und Alterung liefern kann. Während die Leser durch die folgenden Kapitel „waten“, raten wir ihnen, auf eine breite Palette experimenteller Modelle zu achten, die eine epigenetische (nicht-DNA-) Grundlage zu haben scheinen. Mechanistisch ausgedrückt, wird ein Verständnis der Funktionsweise der Epigenetik wahrscheinlich wichtige und weitreichende Auswirkungen auf die menschliche Biologie und Krankheit in dieser „postgenomischen“ Ära haben.

Die vielleicht umfangreichste und gleichzeitig präziseste Definition der Epigenetik stammt von dem herausragenden englischen Biologen, dem Nobelpreisträger Peter Medawar: „Genetik schlägt vor, aber Epigenetik verfügt.“

Wussten Sie, dass unsere Zellen ein Gedächtnis haben? Sie merken sich nicht nur, was Sie normalerweise zum Frühstück essen, sondern auch, was Ihre Mutter und Großmutter während der Schwangerschaft gegessen haben. Ihre Zellen merken sich gut, ob Sie Sport treiben und wie oft Sie Alkohol trinken. Das Gedächtnis der Zellen speichert Ihre Begegnungen mit Viren und wie sehr Sie als Kind geliebt wurden. Das zelluläre Gedächtnis entscheidet darüber, ob Sie zu Fettleibigkeit und Depressionen neigen. Vor allem aufgrund des zellulären Gedächtnisses sind wir nicht wie Schimpansen, obwohl wir mit ihnen ungefähr die gleiche Genomzusammensetzung haben. Und die Wissenschaft der Epigenetik hat geholfen, dieses erstaunliche Merkmal unserer Zellen zu verstehen.

Die Epigenetik ist ein recht junges Gebiet der modernen Wissenschaft, und bisher ist sie noch nicht so bekannt wie ihre „Schwester“ Genetik. Aus dem Griechischen übersetzt bedeutet die Präposition „epi-“ „oben“, „oben“, „oben“. Wenn die Genetik die Prozesse untersucht, die zu Veränderungen in unseren Genen, in der DNA führen, dann untersucht die Epigenetik Veränderungen in der Genaktivität, bei der die Struktur der DNA gleich bleibt. Man kann sich vorstellen, dass irgendein „Kommandant“ als Reaktion auf äußere Reize wie Ernährung, emotionalen Stress, körperliche Aktivität unseren Genen Befehle erteilt, ihre Aktivität zu erhöhen oder umgekehrt zu schwächen.

Mutationskontrolle

Die Entwicklung der Epigenetik als eigenständiger Zweig der Molekularbiologie begann in den 1940er Jahren. Dann formulierte der englische Genetiker Conrad Waddington das Konzept der „epigenetischen Landschaft“, das den Entstehungsprozess von Organismen erklärt. Lange Zeit ging man davon aus, dass epigenetische Transformationen nur für das Anfangsstadium der Entwicklung des Organismus typisch sind und im Erwachsenenalter nicht beobachtet werden. In den letzten Jahren wurden jedoch eine ganze Reihe experimenteller Beweise gesammelt, die in Biologie und Genetik einen Bombeneffekt erzielten.

Eine Revolution in der genetischen Weltanschauung fand ganz am Ende des letzten Jahrhunderts statt. Eine Reihe experimenteller Daten wurde in mehreren Labors gleichzeitig erhalten, was die Genetiker zum Nachdenken anregte. So führten Schweizer Forscher unter der Leitung von Renato Paro von der Universität Basel 1998 Experimente mit Fruchtfliegen durch, die aufgrund von Mutationen gelbe Augen hatten. Es wurde festgestellt, dass unter dem Einfluss eines Temperaturanstiegs bei mutierten Fruchtfliegen Nachkommen nicht mit gelben, sondern mit (normalerweise) roten Augen geboren wurden. Sie aktivierten ein chromosomales Element, das die Augenfarbe veränderte.

Zur Überraschung der Forscher blieb die rote Augenfarbe bei den Nachkommen dieser Fliegen noch vier Generationen lang bestehen, obwohl sie keiner Hitze mehr ausgesetzt waren. Das heißt, die erworbenen Eigenschaften werden vererbt. Wissenschaftler mussten eine sensationelle Schlussfolgerung ziehen: Stressinduzierte epigenetische Veränderungen, die das Genom selbst nicht betreffen, können behoben und an die nächsten Generationen weitergegeben werden.

Aber vielleicht passiert das nur bei Drosophila? Nicht nur. Später stellte sich heraus, dass auch beim Menschen der Einfluss epigenetischer Mechanismen eine sehr wichtige Rolle spielt. Beispielsweise wurde ein Muster identifiziert, wonach die Veranlagung von Erwachsenen für Typ-2-Diabetes weitgehend vom Monat ihrer Geburt abhängen kann. Und das, obwohl zwischen dem Einfluss bestimmter jahreszeitlicher Faktoren und dem Auftreten der Krankheit selbst 50-60 Jahre vergehen. Dies ist ein klares Beispiel für die sogenannte epigenetische Programmierung.

Was kann die Prädisposition für Diabetes und das Geburtsdatum verknüpfen? Den neuseeländischen Wissenschaftlern Peter Gluckman und Mark Hanson gelang es, eine logische Erklärung für dieses Paradox zu formulieren. Sie schlugen eine „Mismatch-Hypothese“ vor, wonach in einem sich entwickelnden Organismus eine „prognostische“ Anpassung an die nach der Geburt zu erwartenden Umweltbedingungen erfolgen kann. Wenn sich die Vorhersage bestätigt, erhöht dies die Überlebenschancen des Organismus in der Welt, in der er leben wird. Ist dies nicht der Fall, wird Anpassung zu Fehlanpassung, dh zu einer Krankheit.

Wenn der Fötus beispielsweise während der intrauterinen Entwicklung eine unzureichende Menge an Nahrung erhält, treten darin Stoffwechselveränderungen auf, die darauf abzielen, Nahrungsressourcen für die zukünftige Verwendung „für einen regnerischen Tag“ zu speichern. Wenn es nach der Geburt wirklich wenig Nahrung gibt, hilft das dem Körper zu überleben. Stellt sich heraus, dass die Welt, in die ein Mensch nach der Geburt eintritt, wohlhabender ist als vorhergesagt, kann dieses „sparsame“ Stoffwechselmuster im späteren Leben zu Übergewicht und Typ-2-Diabetes führen.

Die 2003 durchgeführten Experimente der amerikanischen Wissenschaftler Randy Jirtle und Robert Waterland von der Duke University sind bereits zu Lehrbüchern geworden. Einige Jahre zuvor war es Jirtle gelungen, gewöhnlichen Mäusen ein künstliches Gen einzufügen, das dazu führte, dass sie gelb, fett und kränklich geboren wurden. Nachdem sie solche Mäuse geschaffen hatten, beschlossen Jirtle und seine Kollegen zu überprüfen: Ist es möglich, sie normal zu machen, ohne das defekte Gen zu entfernen? Es stellte sich heraus, dass es möglich war: Sie fügten dem Futter schwangerer Agouti-Mäuse (wie sie anfingen, gelbe Maus-Monster zu nennen) Folsäure, Vitamin B 12, Cholin und Methionin hinzu, und als Ergebnis erschienen normale Nachkommen. Ernährungsfaktoren konnten Mutationen in Genen neutralisieren. Darüber hinaus hielt die Wirkung der Ernährung über mehrere nachfolgende Generationen an: Baby-Agouti-Mäuse, die dank Nahrungsergänzungsmitteln normal geboren wurden, brachten selbst normale Mäuse zur Welt, obwohl sie bereits ihre übliche Ernährung hatten.

Wir können mit Zuversicht sagen, dass die Schwangerschaft und die ersten Lebensmonate im Leben aller Säugetiere, einschließlich des Menschen, am wichtigsten sind. Wie es der deutsche Neurowissenschaftler Peter Spork treffend formulierte: „Unsere Gesundheit im Alter wird mitunter viel stärker von der Ernährung unserer Mutter während der Schwangerschaft beeinflusst als von der Ernährung im aktuellen Lebensmoment.“

Schicksal durch Erbschaft

Der am besten untersuchte Mechanismus der epigenetischen Regulation der Genaktivität ist der Methylierungsprozess, der darin besteht, den Cytosinbasen der DNA eine Methylgruppe (ein Kohlenstoffatom und drei Wasserstoffatome) hinzuzufügen. Die Methylierung kann die Aktivität von Genen auf verschiedene Weise beeinflussen. Insbesondere können Methylgruppen den Transkriptionsfaktor (ein Protein, das den Prozess der Messenger-RNA-Synthese auf einer DNA-Matrize steuert) physikalisch daran hindern, mit bestimmten DNA-Regionen in Kontakt zu treten. Andererseits arbeiten sie mit Methylcytosin-bindenden Proteinen zusammen und sind am Prozess der Umgestaltung von Chromatin beteiligt, der Substanz, aus der Chromosomen bestehen, dem Speicher für Erbinformationen.

DNA-Methylierung
Methylgruppen lagern sich an Cytosinbasen an, ohne die DNA zu zerstören oder zu verändern, beeinflussen aber die Aktivität der entsprechenden Gene. Es gibt auch einen umgekehrten Prozess - die Demethylierung, bei der Methylgruppen entfernt und die ursprüngliche Aktivität der Gene wiederhergestellt wird.

Die Methylierung ist an vielen Prozessen beteiligt, die mit der Entwicklung und Bildung aller Organe und Systeme beim Menschen verbunden sind. Eine davon ist die Inaktivierung der X-Chromosomen im Embryo. Wie Sie wissen, haben weibliche Säugetiere zwei Kopien der Geschlechtschromosomen, die als X-Chromosom bezeichnet werden, und Männchen begnügen sich mit einem X- und einem Y-Chromosom, das in Größe und Menge an genetischer Information viel kleiner ist. Um Männchen und Weibchen in der Menge der produzierten Genprodukte (RNA und Proteine) auszugleichen, werden die meisten Gene auf einem der X-Chromosomen bei Weibchen ausgeschaltet.

Der Höhepunkt dieses Prozesses findet im Blastozystenstadium statt, wenn der Embryo aus 50–100 Zellen besteht. In jeder Zelle wird das Chromosom zur Inaktivierung (väterlicher oder mütterlicherseits) zufällig ausgewählt und bleibt in allen nachfolgenden Generationen dieser Zelle inaktiv. Verbunden mit diesem Prozess der „Vermischung“ von väterlichen und mütterlichen Chromosomen ist die Tatsache, dass Frauen viel seltener an Krankheiten leiden, die mit dem X-Chromosom zusammenhängen.

Die Methylierung spielt eine wichtige Rolle bei der Zelldifferenzierung, dem Prozess, durch den sich "universelle" embryonale Zellen zu spezialisierten Zellen in Geweben und Organen entwickeln. Muskelfasern, Knochengewebe, Nervenzellen – sie alle entstehen aufgrund der Aktivität eines genau definierten Teils des Genoms. Es ist auch bekannt, dass die Methylierung eine führende Rolle bei der Unterdrückung der meisten Arten von Onkogenen sowie einiger Viren spielt.

Die DNA-Methylierung ist unter allen epigenetischen Mechanismen von größter praktischer Bedeutung, da sie in direktem Zusammenhang mit der Ernährung, dem emotionalen Status, der Gehirnaktivität und anderen externen Faktoren steht.

Daten, die diese Schlussfolgerung gut bestätigen, wurden zu Beginn dieses Jahrhunderts von amerikanischen und europäischen Forschern erhalten. Wissenschaftler untersuchten ältere Niederländer, die unmittelbar nach dem Krieg geboren wurden. Die Schwangerschaftszeit ihrer Mütter fiel mit einer sehr schwierigen Zeit zusammen, als im Winter 1944-1945 in Holland eine echte Hungersnot herrschte. Wissenschaftler konnten feststellen, dass starker emotionaler Stress und eine halb verhungerte Ernährung der Mütter die Gesundheit der zukünftigen Kinder am negativsten beeinflussen. Sie wurden mit geringem Gewicht geboren und litten im Erwachsenenalter um ein Vielfaches häufiger an Herzkrankheiten, Fettleibigkeit und Diabetes als ihre ein oder zwei Jahre später (oder früher) geborenen Landsleute.

Eine Analyse ihres Genoms zeigte, dass die DNA-Methylierung genau dort fehlt, wo sie für die Erhaltung der Gesundheit sorgt. So war bei älteren Niederländern, deren Mütter die Hungersnot überlebten, die Methylierung des Gens für insulinähnlichen Wachstumsfaktor (IGF) merklich reduziert, wodurch die Menge an IGF im Blut anstieg. Und dieser Faktor steht, wie Wissenschaftlern bekannt ist, in umgekehrtem Verhältnis zur Lebenserwartung: Je höher der IGF-Spiegel im Körper, desto kürzer das Leben.

Später entdeckte der amerikanische Wissenschaftler Lambert Lumet, dass in der nächsten Generation Kinder, die in den Familien dieser Niederländer geboren wurden, auch mit ungewöhnlich niedrigem Gewicht geboren wurden und häufiger als andere an allen altersbedingten Krankheiten litten, obwohl ihre Eltern recht gut lebten und gut gegessen. Die Gene erinnerten sich an die Information über die Hungerzeit der Schwangerschaft der Großmütter und gaben sie noch nach einer Generation an ihre Enkelkinder weiter.

Die vielen Gesichter der Epigenetik

Epigenetische Prozesse werden auf mehreren Ebenen realisiert. Die Methylierung erfolgt auf der Ebene einzelner Nukleotide. Die nächste Stufe ist die Modifikation von Histonen, Proteinen, die an der Verpackung von DNA-Strängen beteiligt sind. Auch die Prozesse der Transkription und DNA-Replikation hängen von dieser Verpackung ab. Ein separater wissenschaftlicher Zweig – RNA-Epigenetik – untersucht die mit RNA verbundenen epigenetischen Prozesse, einschließlich der Boten-RNA-Methylierung.

Gene sind kein Satz

Neben Stress und Mangelernährung kann die Gesundheit des Fötus durch zahlreiche Substanzen beeinträchtigt werden, die die normalen Prozesse der Hormonregulation stören. Sie werden „endokrine Disruptoren“ (Zerstörer) genannt. Diese Stoffe sind in der Regel künstlicher Natur: Die Menschheit erhält sie industriell für ihren Bedarf.

Das auffälligste und negativste Beispiel ist vielleicht Bisphenol-A, das seit vielen Jahren als Härter bei der Herstellung von Kunststoffprodukten verwendet wird. Es ist in einigen Arten von Kunststoffbehältern enthalten – Flaschen für Wasser und Getränke, Lebensmittelbehälter.

Die negative Wirkung von Bisphenol-A auf den Körper liegt in der Fähigkeit, die für die Methylierung notwendigen freien Methylgruppen zu „zerstören“ und die Enzyme zu hemmen, die diese Gruppen an die DNA anheften. Biologen der Harvard Medical School haben die Fähigkeit von Bisphenol-A entdeckt, die Reifung der Eizelle zu hemmen und dadurch zu Unfruchtbarkeit zu führen. Ihre Kollegen an der Columbia University haben die Fähigkeit von Bisphenol-A entdeckt, die Unterschiede zwischen den Geschlechtern auszulöschen und die Geburt von Nachkommen mit homosexuellen Neigungen zu stimulieren. Unter dem Einfluss von Bisphenol wurde die normale Methylierung von Genen, die Rezeptoren für Östrogene, weibliche Geschlechtshormone, codieren, gestört. Aus diesem Grund wurden männliche Mäuse mit einem "weiblichen" Charakter geboren, gefällig und ruhig.

Glücklicherweise gibt es Lebensmittel, die sich positiv auf das Epigenom auswirken. Beispielsweise kann der regelmäßige Verzehr von grünem Tee das Krebsrisiko senken, da er einen bestimmten Stoff (Epigallocatechin-3-Gallat) enthält, der Tumorsuppressorgene (Suppressoren) aktivieren kann, indem er deren DNA demethyliert. In den letzten Jahren ist ein beliebter Modulator epigenetischer Prozesse, Genistein, in Sojaprodukten enthalten. Viele Forscher bringen den Sojagehalt in der Ernährung von Asiaten mit ihrer geringeren Anfälligkeit für bestimmte altersbedingte Krankheiten in Verbindung.

Das Studium der epigenetischen Mechanismen hat geholfen, eine wichtige Wahrheit zu verstehen: Vieles im Leben hängt von uns ab. Im Gegensatz zu relativ stabilen genetischen Informationen können epigenetische „Markierungen“ unter bestimmten Bedingungen reversibel sein. Diese Tatsache lässt uns auf grundlegend neue Methoden zur Bekämpfung von Volkskrankheiten zählen, die auf der Eliminierung jener epigenetischen Veränderungen beruhen, die beim Menschen unter dem Einfluss ungünstiger Faktoren entstanden sind. Der Einsatz von Ansätzen zur Anpassung des Epigenoms eröffnet uns große Perspektiven.