Acetylcholin (ACH) ist ein sehr wichtiger Mediator. Die Aktivität cholinerger Neuronen des Zentralnervensystems (ZNS), die von den Basalstrukturen des Vorderhirns zum Hippocampus wandern, bietet die Möglichkeit des Lernens und Auswendiglernens. Schäden an diesen Neuronen führen zur Alzheimer-Krankheit.
Im peripheren Nervensystem sind cholinerg alle Motoneuronen der Skelettmuskulatur, präganglionäre Neuronen, die sympathische und parasympathische Ganglien innervieren, sowie postganglionäre Nervenfasern, die die parasympathische Innervation des Herzmuskels, der glatten Muskulatur des Darms und der Blase durchführen als glatte Augenmuskeln, die für Akkommodationsprozesse und Nahsehen verantwortlich sind.
Acetylcholin (ACh) wird durch die Übertragung einer Acetylgruppe von Acetyl-Coenzym A (Acetyl-CoA) auf Cholin durch das Enzym Cholinacetyltransferase synthetisiert. Cholinacetyltransferase ist ausschließlich in cholinergen Neuronen vorhanden. Cholin gelangt durch aktiven Transport aus dem Interzellularraum in das Neuron. Acetyl-CoA wird in Mitochondrien synthetisiert, die Cholinacetyltransferase synthetisieren und sich in großen Mengen in Nervenenden befinden.
Nach der Freisetzung von Acetylcholin (ACh) in den synaptischen Spalt wird es durch Acetylcholinesterase (AChE) unter Bildung von Cholin und Essigsäure zerstört, die wieder eingefangen und für die Synthese neuer Mediatormoleküle verwendet werden.
Die Stadien der Synthese, des Abbaus und der Wiederaufnahme von Acetylcholin (ACh) sind in der folgenden Abbildung dargestellt.
(A) Schema für die Synthese von Acetylcholin (ACh) aus Acetylcoenzym A (Acetyl-CoA) und Cholin durch Cholinacetyltransferase (ChAT).(B) Abbau des Acetylcholinmoleküls durch Acetylcholinesterase (AChE).
Gestrichelte Pfeile zeigen die Wiederverwendung von Essigsäure und Cholin an.
Es gibt Mediator-abhängige Acetylcholin (ACh)-Rezeptoren und Rezeptoren, die mit G-Proteinen assoziiert sind. Ionotrope Acetylcholin (ACh)-Rezeptoren werden Nikotinrezeptoren genannt, weil die erste Substanz, die ihre Aktivierung verursachte, aus der Tabakpflanze isoliertes Nikotin war. Metabotrope ACh-Rezeptoren werden muscarinisch genannt, da ihr Aktivator Muscarin ist, eine Substanz, die aus giftigen Fliegenpilzen isoliert wird.
1. Nikotinrezeptoren. Nikotinrezeptoren sind in den neuromuskulären Synapsen der Skelettmuskulatur, in allen autonomen Nervenganglien und auch im Zentralnervensystem konzentriert. Unter der Wirkung von ACh öffnet sich der Ionenkanal und Ca 2+ - und Na + -Ionen dringen schnell in die Zelle ein, was zu einer Depolarisation des Zielneurons führt.
Nikotinrezeptoren werden ausführlicher besprochen, wenn der Prozess der Skelettmuskelinnervation in einem separaten Artikel auf der Website beschrieben wird.
2. Muskarinrezeptoren. G-Protein-abhängige Muskarinrezeptoren sind konzentriert (a) im Schläfenlappen des Gehirns, wo sie am Prozess der Gedächtnisbildung beteiligt sind; (b) in autonomen Ganglien; (c) in Herzmuskelfasern, einschließlich leitfähiger Fasern; (d) in den glatten Muskeln des Darms und der Blase; (e) in den sekretorischen Zellen der Schweißdrüsen.
Es gibt fünf Subtypen von Muscarinrezeptoren – M 1 -M 5 M 1 -, M 3 – und M 5 -Rezeptoren – exzitatorisch: Durch Enzymkaskaden wird Phospholipase C aktiviert und die intrazellulären Ca 2+ -Spiegel steigen. M 2 – und M 4 -Rezeptoren sind inhibitorische Autorezeptoren, die den intrazellulären cAMP-Spiegel reduzieren und/oder die Freisetzung von K + aus der Zelle während der Hyperpolarisation erhöhen.
Cholinerge Prozesse im Herzen und anderen inneren Organen werden in einem separaten Artikel auf der Website beschrieben.
3. Wiederaufnahme von Acetylcholin. Die Hydrolyseprodukte von Acetylcholin im synaptischen Spalt – Cholin und die Acetylgruppe – werden von Molekülen spezifischer Träger zurück in die Zelle gefangen.
4. Strychnin-Vergiftung. Strychnin blockiert Glycinrezeptoren. Qualvolle Krämpfe bei einer Strychninvergiftung sind auf eine Enthemmung von α-Motoneuronen zurückzuführen, die durch eine Verletzung der hemmenden Einflüsse von Renshaw-Zellen verursacht wird. Die klinischen Manifestationen ähneln denen einer Tetanustoxinvergiftung, von der bekannt ist, dass sie die Freisetzung von Glycin aus Renshaw-Zellen stört.
Im Zuge pathoanatomischer Untersuchungen des unveränderten Gehirns mit markierten Strychninmolekülen wurde gezeigt, dass Glycinrezeptoren in großer Zahl auf den assoziativen Neuronen des Trigeminuskerns, der die Kaumuskulatur innerviert, sowie dem Kern des Gesichtsnervs vorhanden sind , der die mimischen Muskeln innerviert. Es sind diese beiden Muskelgruppen, die während einer Vergiftung anfälliger für Krämpfe sind.
(A) Synthese und Wiederaufnahme von Acetylcholin (ACh)-Molekülen im ZNS. Nikotinrezeptoren (n-ACh-Rezeptoren) befinden sich auf der postsynaptischen Membran. (1) Cholinmoleküle werden aus der extrazellulären Flüssigkeit aufgenommen und zum Nervenende transportiert.
(2) Unter der Wirkung des mitochondrialen Enzyms Cholinacetyltransferase (CAT) erfolgt die Acetylierung von Cholin durch Acetyl-Coenzym A (Acetyl-CoA) unter Bildung von Acetylcholin (ACh).
(3) ACh-Moleküle werden in synaptische Vesikel platziert.
(4) ACh wird freigesetzt und bindet an die entsprechenden Rezeptoren.
(5) Die Hydrolyse von Mediatormolekülen findet unter der Wirkung von Acetylcholinesterase (AChE) statt.
(6) Cholinfragmente von Molekülen werden zurück zum Cytosol transportiert.
(7) Unter der Wirkung von Transferasen werden neue Acetylcholinmoleküle synthetisiert, die wiederum in synaptische Vesikel platziert werden.
(8) Das Acetatfragment des Moleküls wandert in das Zytosol.
(9) In Mitochondrien werden aus Essigsäure neue Acetyl-CoA-Moleküle synthetisiert.
(B) Mediator-abhängiger Nikotinrezeptor. Die Zugabe von ACh bewirkt den Eintritt einer großen Menge an Na + -Ionen in die Zelle und den Austritt einer kleinen Menge an K + -Ionen aus der Zelle.
Acetylcholinesterase ein Enzym, das einen Neurotransmitter abbaut Acetylcholin.
Acetylcholin wird aus der Präsynapse in den synaptischen Spalt freigesetzt und bindet an einen Rezeptor auf der Postsynapse und bewirkt so die Signalübertragung zwischen Nervenzellen. Um ein neues Signal zu übertragen, muss das „verbrauchte“ Acetylcholin aus dem synaptischen Spalt entfernt werden. Acetylcholinesterase katalysiert die Hydrolyse von Acetylcholin zu Cholin und Essigsäure. Aus Cholin wird anschließend ein neues Acetylcholin synthetisiert.
Eine Störung des cholinergen Systems ist mit verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen verbunden. Die Blockierung der Acetylcholinesterase führt zur Akkumulation von Acetylcholin und damit zu einer erhöhten Erregungsübertragung, was dieses Enzym zu einem vielversprechenden therapeutischen Angriffspunkt in der Arzneimittelentwicklung macht. Acetylcholinesterase-Hemmer donepezil, das zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit eingesetzt wird, hilft, die Symptome der Krankheit zu lindern.
Die irreversible Blockierung der Acetylcholinesterase liegt dem Wirkungsmechanismus tödlicher Giftstoffe zugrunde: Sarin, einige Schlangengifte, Organophosphat-Insektizide, V-Gase.
Molekülmodelle der Acetylcholinesterase und ihres Inhibitors Donepezil
Der Wirkungsmechanismus von FOS beruht nach bestehenden Vorstellungen auf deren selektiver Hemmung des Enzyms Acetylcholinesterase, kurz Cholinesterase, das die Hydrolyse von Acetylcholin, einem chemischen Überträger (Mediator) der Nervenerregung, katalysiert. Es gibt 2 Arten von Cholinesterase: wahr, "hauptsächlich in den Geweben des Nervensystems, in Skelettmuskeln sowie in Erythrozyten enthalten, und falsch, hauptsächlich in Blutplasma, Leber und einigen anderen Organen enthalten. Acetylcholinesterase selbst ist wahr, oder spezifisch, Cholinesterase, sobald sie den genannten Mediator hydrolysiert. Und genau das werden wir in Zukunft mit dem Begriff „Cholinesterase“ bezeichnen. Denn Enzym und Mediator sind die notwendigen chemischen Bausteine der Weiterleitung von Nervenimpulsen Synapsen - Kontakte zwischen zwei Neuronen oder den Enden eines Neurons und einer Rezeptorzelle, sollten wir uns genauer mit ihrer biochemischen Rolle befassen.
Acetylcholin wird aus Cholinalkohol und Acetyl-Coenzym A * unter dem Einfluss des Cholinacetylase-Enzyms in den Mitochondrien von Nervenzellen synthetisiert und reichert sich an den Enden ihrer Prozesse in Form von Blasen mit einem Durchmesser von etwa 50 nm an. Es wird angenommen, dass jedes solche Fläschchen mehrere tausend Moleküle Acetylcholin enthält. Gleichzeitig ist es heute üblich, zwischen Acetylcholin, das zur Ausscheidung bereit ist und sich in unmittelbarer Nähe der aktiven Zone befindet, und Acetylcholin außerhalb der aktiven Zone, das mit ersterem im Gleichgewicht steht und nicht zur Freisetzung bereit ist, zu unterscheiden in die syptische Lücke. Darüber hinaus gibt es auch den sogenannten stabilen Fond von Acetylcholin (bis zu 15%), der auch unter Bedingungen einer Blockade seiner Synthese nicht freigesetzt wird. ** Unter dem Einfluss von Nervenerregung und Ca 2+ -Ionen gelangen Acetylcholinmoleküle in den synaptischen Spalt – einen 20–50 nm breiten Raum, der das Ende der Nervenfaser (präsynaptische Membran) von der innervierten Zelle trennt. Auf der Oberfläche des letzteren befindet sich eine postsynaptische Membran mit cholinergen Rezeptoren - spezifische Proteinstrukturen, die mit Acetylcholin interagieren können. Die Wirkung des Mediators auf den cholinergen Rezeptor führt zu einer Depolarisation (Ladungsabbau), einer vorübergehenden Änderung der Permeabilität der postsynaptischen Membran für positiv geladene Na + -Ionen und deren Eindringen in die Zelle, was wiederum das Spannungspotential auf seiner ausgleicht Oberfläche (Hülle). *** Dies führt zu einem neuen Impuls im Neuron der nächsten Stufe oder bewirkt die Aktivität der Zellen des einen oder anderen Organs: Muskeln, Drüsen usw. (Abb. 5). Pharmakologische Studien haben einen signifikanten Unterschied in den Eigenschaften von cholinergen Rezeptoren verschiedener Synapsen gezeigt. Rezeptoren einer Gruppe, die eine selektive Empfindlichkeit gegenüber Muscarin (Fliegenpilzgift) zeigen, werden als muscarinempfindliche oder M-cholinerge Rezeptoren bezeichnet; Sie sind hauptsächlich in der glatten Muskulatur der Augen, Bronchien, des Magen-Darm-Trakts, in den Zellen der Schweiß- und Verdauungsdrüsen, im Herzmuskel vorhanden. Cholinerge Rezeptoren der zweiten Gruppe werden durch kleine Nikotindosen angeregt und werden daher als nikotinsensitive oder H-cholinerge Rezeptoren bezeichnet. Dazu gehören Rezeptoren der vegetativen Ganglien, der Skelettmuskulatur, des Nebennierenmarks und des Zentralnervensystems.
* (Acetyl-Coenzym A ist eine Verbindung von Essigsäure mit einem Nukleotid, das mehrere Aminosäuren und eine aktive SH-Gruppe enthält. Durch die Abspaltung von Acetat, das zum Aufbau des Acetylcholin-Moleküls dient, wird es zu Coenzym A)
** (Glebov R. N., Primakovskiy G. N. Funktionelle Biochemie von Synapsen. M.: Medizin, 1978)
*** (Das Auftreten einer Potentialdifferenz zwischen der Außen- und Innenseite der Oberflächenschicht der Zelle ist nach etablierter Auffassung auf die ungleichmäßige Verteilung von Na + - und K + -Ionen auf beiden Seiten der Zellmembran zurückzuführen. Gleichzeitig wird der beim Einwirken des Mediators auf die postsynanthische Membran in die entgegengesetzte Richtung gerichtete Ausgleichsfluss von K + -Ionen etwas verzögert, was kurzzeitig zu einer Verarmung der äußeren Zelloberfläche an positiven Ionen führt.)
Die Acetylcholinmoleküle, die ihre Mediatorfunktion erfüllt haben, müssen sofort inaktiviert werden, da sonst die Diskretion in der Weiterleitung der Nervenimpulse gestört wird und eine Überfunktion des cholinergen Rezeptors auftritt. Das macht Cholinesterase, die Acetylcholin sofort hydrolysiert. Die katalytische Aktivität der Cholinesterase übertrifft fast alle bekannten Enzyme: Die Teilungszeit eines Moleküls Acetylcholin beträgt nach verschiedenen Quellen etwa eine Millisekunde, was der Übertragungsgeschwindigkeit eines Nervenimpulses entspricht. Die Umsetzung einer solch starken katalytischen Wirkung wird durch das Vorhandensein bestimmter Stellen (aktiver Zentren) im Cholinesterase-Molekül sichergestellt, die eine außergewöhnlich ausgeprägte Reaktivität gegenüber Acetylcholin aufweisen. * Da es sich um ein einfaches Protein (Eiweiß) handelt, das nur aus einer Aminosäure besteht, enthält das Cholinesterase-Molekül, wie jetzt herausgefunden wurde, aufgrund seines Molekulargewichts 30 bis 50 solcher aktiven Zentren.
* (Rosengart V. I. Cholinesterase. Funktionelle Rolle und klinische Bedeutung. - Im Buch: Probleme der Medizinischen Chemie. M.: Medizin, 1973, p. 66-104)
Wie aus Abb. 6, der Bereich der Cholinesterase-Oberfläche, der in direktem Kontakt mit jedem Mediatormolekül steht, umfasst 2 Zentren, die sich in einem Abstand von 0,4 bis 0,5 mm befinden: ein anionisches, das eine negative Ladung trägt, und eine Esterase. Jedes dieser Zentren wird von bestimmten Gruppen von Aminosäureatomen gebildet, die die Struktur des Enzyms bilden (Hydroxyl, Carboxyl usw.). Acetylcholin orientiert sich dank des positiv geladenen Stickstoffatoms (dem sogenannten Kationenkopf) durch elektrostatische Kräfte an der Oberfläche der Cholinesterase. Dabei entspricht der Abstand zwischen dem Stickstoffatom und der Säuregruppe des Mediators dem Abstand zwischen den aktiven Zentren des Enzyms. Das anionische Zentrum zieht den kationischen Kopf von Acetylcholin an sich und trägt dadurch zur Konvergenz seiner Estergruppe mit dem Esterasezentrum des Enzyms bei. Dann bricht die Etherbindung auf, Acetylcholin wird in 2 Teile geteilt: Cholin und Essigsäure, der Essigsäurerest wird an das Esterasezentrum des Enzyms gebunden und es entsteht die sogenannte Acetylrosancholinesterase. Dieser äußerst zerbrechliche Komplex unterliegt sofort einer spontanen Hydrolyse, die das Enzym vom Rest des Mediators befreit und zur Bildung von Essigsäure führt. Von diesem Moment an kann die Cholinesterase wieder eine katalytische Funktion ausüben, und Cholin und Essigsäure werden zu Ausgangsprodukten für die Synthese neuer Acetylcholinmoleküle.
Im Körper gebildetes (körpereigenes) Acetylcholin spielt eine wichtige Rolle in Lebensvorgängen: Es fördert die Weiterleitung nervöser Erregungen im Zentralnervensystem, in vegetative Ganglien und in die Enden parasympathischer (motorischer) Nerven. Acetylcholin ist ein chemischer Überträger (Mediator) der Nervenerregung; Die Enden der Nervenfasern, für die es als Mediator dient, werden als cholinerge bezeichnet, und die Rezeptoren, die damit interagieren, werden als cholinerge Rezeptoren bezeichnet. Cholinerge Rezeptoren sind komplexe Proteinmoleküle (Nukleoproteine) mit tetramerer Struktur, die auf der Außenseite der postsynaptischen (Plasma-)Membran lokalisiert sind. Von Natur aus sind sie heterogen. Cholinerge Rezeptoren, die sich im Bereich der postganglionären cholinergen Nerven (Herz, glatte Muskulatur, Drüsen) befinden, werden als m-cholinerge Rezeptoren (muskarinempfindlich) bezeichnet und befinden sich im Bereich der ganglionären Synapsen und in somatischen neuromuskulären Synapsen - als n- cholinerge Rezeptoren (nikotinempfindlich) (S. V. Anichkov). Diese Unterteilung ist mit den Besonderheiten der Reaktionen verbunden, die während der Wechselwirkung von Acetylcholin mit diesen biochemischen Systemen auftreten, muscarinartig (Senkung des Blutdrucks, Bradykardie, erhöhte Sekretion der Speichel-, Tränen-, Magen- und anderer exogener Drüsen, Verengung der Pupillen , etc.) im ersten Fall und nikotinartig (Kontraktion der Skelettmuskulatur, etc.) im zweiten Fall. M- und n-cholinerge Rezeptoren sind in verschiedenen Organen und Systemen des Körpers lokalisiert, einschließlich des Zentralnervensystems. Muskarinrezeptoren wurden in den letzten Jahren in eine Reihe von Untergruppen (m1, m2, m3, m4, m5) eingeteilt. Die Lokalisation und Rolle von m1- und m2-Rezeptoren ist derzeit am besten untersucht. Acetylcholin hat keine streng selektive Wirkung auf verschiedene cholinerge Rezeptoren. Bis zu einem gewissen Grad betrifft es m- und n-cholinerge Rezeptoren und Untergruppen von m-cholinergen Rezeptoren. Die periphere muskarinähnliche Wirkung von Acetylcholin äußert sich in einer Verlangsamung der Herzfrequenz, einer Erweiterung der peripheren Blutgefäße und einer Senkung des Blutdrucks, einer Aktivierung der Peristaltik des Magens und des Darms, einer Kontraktion der Muskeln der Bronchien, der Gebärmutter, der Gallenblase und der Blase und einer Erhöhung der Sekretion von der Verdauungs-, Bronchial-, Schweiß- und Tränendrüsen, Pupillenverengung ( Miosis). Der letztere Effekt ist mit einer erhöhten Kontraktion des kreisförmigen Muskels der Iris verbunden, der von postganglionären cholinergen Fasern des N. oculomotorius (n. oculomotorius) innerviert wird. Gleichzeitig kommt es infolge der Kontraktion des Ziliarmuskels und der Entspannung des Bandes des Ziliargürtels zu einem Akkommodationskrampf. Pupillenverengung aufgrund der Wirkung von Acetylcholin wird normalerweise von einer Abnahme des Augeninnendrucks begleitet. Dieser Effekt erklärt sich teilweise durch Pupillenerweiterung und Abflachung der Iris des Schlemmschen Kanals (skleraler venöser Sinus) und der Fontänenräume (Iriokornealwinkelräume), wodurch der Flüssigkeitsabfluss aus den inneren Medien des Auges verbessert wird. Es ist jedoch möglich, dass auch andere Mechanismen an der Senkung des Augeninnendrucks beteiligt sind. Aufgrund ihrer Fähigkeit, den Augeninnendruck zu senken, werden Substanzen, die wie Acetylcholin wirken (Cholinomimetika, Anticholinesterase-Medikamente), häufig zur Behandlung des Glaukoms eingesetzt1. Die periphere nikotinähnliche Wirkung von Acetylcholin ist mit seiner Beteiligung an der Übertragung von Nervenimpulsen von präganglionären Fasern zu postganglionären Fasern in den autonomen Knoten sowie von motorischen Nerven zu quergestreiften Muskeln verbunden. In kleinen Dosen ist es ein physiologischer Überträger nervöser Erregung, in großen Dosen kann es eine anhaltende Depolarisation in der Synapsenregion verursachen und die Erregungsübertragung blockieren. Acetylcholin spielt auch eine wichtige Rolle als Mediator im zentralen Nervensystem. Es ist an der Übertragung von Impulsen in verschiedenen Teilen des Gehirns beteiligt, wobei es in kleinen Konzentrationen die synaptische Übertragung erleichtert und in großen Konzentrationen hemmt. Veränderungen im Metabolismus von Acetylcholin können zu einer Beeinträchtigung der Gehirnfunktion führen. Einige seiner zentral wirkenden Antagonisten sind Psychopharmaka. Eine Überdosierung von Acetylcholin-Antagonisten kann zu Störungen der erhöhten Nervenaktivität (halluzinogene Wirkung etc.) führen. Acetylcholinchlorid (Acetylcholini chloridum) wird zur Verwendung in der medizinischen Praxis und in experimentellen Studien hergestellt.
Die irreversible Hemmung der Cholinesterase führt zum Tod. Cholinesterasehemmer sind Organophosphorverbindungen (Chlorophos, Dichlorvos, Tabun, Sarin, Soman, binäre Gifte). Diese Substanzen binden am aktiven Zentrum des Enzyms kovalent an Serin. Einige von ihnen werden als Insektizide und andere als CWAs (Nervengifte) synthetisiert. Der Tod tritt durch Atemstillstand ein.
Als Therapeutika werden reversible Cholinesterasehemmer eingesetzt. Zum Beispiel bei der Behandlung von Glaukom und Darmatonie.
CATECHOLAMINE: Norepinephrin und Dopamin.
Adrenerge Synapsen finden sich in postganglionären Fasern, in den Fasern des sympathischen Nervensystems, in verschiedenen Teilen des Gehirns. Katecholamine im Nervengewebe werden durch einen gemeinsamen Mechanismus aus Tyrosin synthetisiert. Das Schlüsselenzym der Synthese ist die Tyrosinhydroxylase, die durch Endprodukte gehemmt wird.
NORADRENALIN ist ein Mediator in den postganglionären Fasern des Sympathikus und in verschiedenen Teilen des Zentralnervensystems.
DOPAMINE ist ein Mediator von Bahnen, deren Neuronenkörper sich in dem Teil des Gehirns befinden, der für die Steuerung willkürlicher Bewegungen verantwortlich ist. Wenn also die dopaminerge Übertragung gestört ist, tritt die Krankheit Parkinson auf.
Katecholamine, wie Acetylcholin, reichern sich in synaptischen Vesikeln an und werden auch in den synaptischen Spalt freigesetzt, wenn ein Nervenimpuls eintrifft. Aber die Regulation im adrenergen Rezeptor erfolgt anders. In der präsynaptischen Membran befindet sich ein spezielles regulatorisches Protein - Alpha-Achromogranin (Mm = 77 kDa), das als Reaktion auf eine Erhöhung der Konzentration des Mediators im synaptischen Spalt den bereits freigesetzten Mediator bindet und seine weitere Exozytose stoppt. Es gibt kein Enzym, das den Neurotransmitter in adrenergen Synapsen zerstört. Nach der Impulsübertragung werden die Mediatormoleküle durch ein spezielles Transportsystem durch aktiven Transport unter Beteiligung von ATP zurück durch die präsynaptische Membran gepumpt und wieder in die Vesikel eingebaut. In der präsynaptischen Nervenendigung kann der Mediatorüberschuss sowohl durch MAO als auch durch Katecholamin-O-Methyltransferase durch Methylierung an der Hydroxygruppe inaktiviert werden. Kokain hemmt den aktiven Transport von Katecholaminen.
Die Signalübertragung in adrenergen Synapsen erfolgt nach dem Ihnen aus den Vorlesungen zum Thema „Biochemie der Hormone“ bekannten Mechanismus unter Beteiligung des Adenylatcyclase-Systems. Die Bindung des Mediators an den postsynaptischen Rezeptor bewirkt fast augenblicklich eine Erhöhung der cAMP-Konzentration, was zu einer schnellen Phosphorylierung der Proteine der postsynaptischen Membran führt. Dadurch verändert sich die Erzeugung von Nervenimpulsen durch die postsynaptische Membran (sie wird gehemmt). In einigen Fällen ist die direkte Ursache dafür eine Erhöhung der Durchlässigkeit der postsynaptischen Membran für Kalium oder eine Verringerung der Leitfähigkeit für Natrium (diese Ereignisse führen zu einer Hyperpolarisation).
