Επιγενετική: τι ελέγχει τον γενετικό μας κώδικα; Γενετική και επιγενετική: βασικές έννοιες Παθήσεις του ανοσοποιητικού συστήματος.

Η επιγενετική είναι ένας σχετικά πρόσφατος κλάδος της βιολογικής επιστήμης και δεν είναι ακόμη τόσο ευρέως γνωστός όσο η γενετική. Εννοείται ως ένα τμήμα της γενετικής που μελετά κληρονομικές αλλαγές στη γονιδιακή δραστηριότητα κατά την ανάπτυξη ενός οργανισμού ή κυτταρικής διαίρεσης.

Οι επιγενετικές αλλαγές δεν συνοδεύονται από αναδιάταξη της νουκλεοτιδικής αλληλουχίας στο δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ (DNA).

Στο σώμα, υπάρχουν διάφορα ρυθμιστικά στοιχεία στο ίδιο το γονιδίωμα που ελέγχουν το έργο των γονιδίων, μεταξύ άλλων ανάλογα με εσωτερικούς και εξωτερικούς παράγοντες. Για μεγάλο χρονικό διάστημα, η επιγενετική δεν αναγνωρίστηκε, επειδή υπήρχαν λίγες πληροφορίες σχετικά με τη φύση των επιγενετικών σημάτων και τους μηχανισμούς εφαρμογής τους.

Η δομή του ανθρώπινου γονιδιώματος

Το 2002, ως αποτέλεσμα πολυετών προσπαθειών μεγάλου αριθμού επιστημόνων από διάφορες χώρες, ολοκληρώθηκε η αποκωδικοποίηση της δομής της ανθρώπινης κληρονομικής συσκευής, η οποία περιέχεται στο κύριο μόριο DNA. Αυτό είναι ένα από τα εξαιρετικά επιτεύγματα της βιολογίας στις αρχές του 21ου αιώνα.

Το DNA που περιέχει όλες τις γενετικές πληροφορίες για έναν οργανισμό ονομάζεται γονιδίωμα. Τα γονίδια είναι ξεχωριστά τμήματα που καταλαμβάνουν ένα πολύ μικρό μέρος του γονιδιώματος, αλλά ταυτόχρονα αποτελούν τη βάση του. Κάθε γονίδιο είναι υπεύθυνο για τη μετάδοση πληροφοριών σχετικά με τη δομή του ριβονουκλεϊκού οξέος (RNA) και της πρωτεΐνης στο ανθρώπινο σώμα. Οι δομές που μεταδίδουν κληρονομικές πληροφορίες ονομάζονται κωδικοποιητικές ακολουθίες. Ως αποτέλεσμα του Genome Project, ελήφθησαν δεδομένα, σύμφωνα με τα οποία το ανθρώπινο γονιδίωμα υπολογίστηκε σε περισσότερα από 30.000 γονίδια. Επί του παρόντος, λόγω της εμφάνισης νέων αποτελεσμάτων της φασματομετρίας μάζας, το γονιδίωμα εκτιμάται ότι περιέχει περίπου 19.000 γονίδια.

Η γενετική πληροφορία κάθε ανθρώπου περιέχεται στον πυρήνα του κυττάρου και βρίσκεται σε ειδικές δομές που ονομάζονται χρωμοσώματα. Κάθε σωματικό κύτταρο περιέχει δύο πλήρεις ομάδες (διπλοειδών) χρωμοσωμάτων. Σε κάθε μεμονωμένο σύνολο (απλοειδές) υπάρχουν 23 χρωμοσώματα - 22 συνηθισμένα (αυτοσώματα) και ένα φυλετικό χρωμόσωμα - Χ ή Υ.

Τα μόρια DNA που περιέχονται σε όλα τα χρωμοσώματα κάθε ανθρώπινου κυττάρου είναι δύο πολυμερείς αλυσίδες στριμμένες σε μια κανονική διπλή έλικα.

Και οι δύο αλυσίδες συγκρατούνται μεταξύ τους με τέσσερις βάσεις: αδενίνη (Α), κυτοσίνη (C), γουανίνη (G) και θειαμίνη (Τ). Επιπλέον, η βάση Α σε μια αλυσίδα μπορεί να συνδεθεί μόνο με τη βάση Τ στην άλλη αλυσίδα, και ομοίως, η βάση D μπορεί να συνδεθεί με τη βάση C. Αυτό ονομάζεται αρχή του ζευγαρώματος βάσεων. Σε άλλες περιπτώσεις, το ζευγάρωμα παραβιάζει ολόκληρη την ακεραιότητα του DNA.

Το DNA υπάρχει ως ένα σφιχτό σύμπλεγμα με εξειδικευμένες πρωτεΐνες και μαζί αποτελούν τη χρωματίνη.

Οι ιστόνες είναι νουκλεοπρωτεΐνες, το κύριο συστατικό της χρωματίνης. Τείνουν να σχηματίζουν νέες ουσίες ενώνοντας δύο δομικά στοιχεία σε ένα σύμπλοκο (διμερές), το οποίο είναι χαρακτηριστικό για επακόλουθη επιγενετική τροποποίηση και ρύθμιση.

Το DNA, το οποίο αποθηκεύει γενετικές πληροφορίες, αυτοαντιγράφεται (διπλασιάζεται) με κάθε κυτταρική διαίρεση, δηλαδή δημιουργεί ακριβή αντίγραφα του εαυτού του (αντιγραφή). Κατά τη διαίρεση των κυττάρων, οι δεσμοί μεταξύ των δύο κλώνων της διπλής έλικας του DNA σπάνε και οι κλώνοι της έλικας διαχωρίζονται. Στη συνέχεια, μια θυγατρική αλυσίδα DNA χτίζεται σε καθένα από αυτά. Ως αποτέλεσμα, το μόριο του DNA διπλασιάζεται, σχηματίζονται θυγατρικά κύτταρα.

Το DNA χρησιμεύει ως πρότυπο πάνω στο οποίο λαμβάνει χώρα η σύνθεση διαφόρων RNA (μεταγραφή). Αυτή η διαδικασία (αντιγραφή και μεταγραφή) πραγματοποιείται στους πυρήνες των κυττάρων και ξεκινά με μια περιοχή του γονιδίου που ονομάζεται προαγωγέας, στην οποία συνδέονται πρωτεϊνικά σύμπλοκα, αντιγράφοντας το DNA για να σχηματίσουν αγγελιοφόρο RNA (mRNA).

Με τη σειρά του, το τελευταίο χρησιμεύει όχι μόνο ως φορέας πληροφοριών DNA, αλλά και ως φορέας αυτών των πληροφοριών για τη σύνθεση πρωτεϊνικών μορίων στα ριβοσώματα (διαδικασία μετάφρασης).

Είναι επί του παρόντος γνωστό ότι οι περιοχές του ανθρώπινου γονιδίου που κωδικοποιεί πρωτεΐνες (εξόνια) καταλαμβάνουν μόνο το 1,5% του γονιδιώματος. Το μεγαλύτερο μέρος του γονιδιώματος δεν έχει καμία σχέση με τα γονίδια και είναι αδρανές όσον αφορά τη μεταφορά πληροφοριών. Οι εντοπισμένες περιοχές ενός γονιδίου που δεν κωδικοποιούν πρωτεΐνες ονομάζονται εσώνια.

Το πρώτο αντίγραφο του mRNA που λαμβάνεται από το DNA περιέχει ολόκληρο το σύνολο των εξονίων και των εσωνίων. Μετά από αυτό, εξειδικευμένα πρωτεϊνικά σύμπλοκα αφαιρούν όλες τις αλληλουχίες εσωνίων και συνδέουν τα εξόνια μεταξύ τους. Αυτή η διαδικασία επεξεργασίας ονομάζεται μάτισμα.

Η επιγενετική εξηγεί έναν από τους μηχανισμούς με τους οποίους ένα κύτταρο είναι σε θέση να ελέγξει τη σύνθεση της πρωτεΐνης που παράγει, προσδιορίζοντας πρώτα πόσα αντίγραφα mRNA μπορούν να κατασκευαστούν από το DNA.

Έτσι, το γονιδίωμα δεν είναι ένα παγωμένο κομμάτι DNA, αλλά μια δυναμική δομή, μια αποθήκη πληροφοριών που δεν μπορεί να αναχθεί σε ένα γονίδιο.

Η ανάπτυξη και η λειτουργία των μεμονωμένων κυττάρων και του οργανισμού συνολικά δεν προγραμματίζονται αυτόματα σε ένα γονιδίωμα, αλλά εξαρτώνται από πολλούς διαφορετικούς εσωτερικούς και εξωτερικούς παράγοντες. Με τη συσσώρευση γνώσης, αποδεικνύεται ότι στο ίδιο το γονιδίωμα υπάρχουν πολλαπλά ρυθμιστικά στοιχεία που ελέγχουν το έργο των γονιδίων. Αυτό επιβεβαιώνεται τώρα σε πολλές πειραματικές μελέτες σε ζώα.

Κατά τη διαίρεση κατά τη διάρκεια της μίτωσης, τα θυγατρικά κύτταρα μπορούν να κληρονομήσουν από τους γονείς όχι μόνο άμεσες γενετικές πληροφορίες με τη μορφή ενός νέου αντιγράφου όλων των γονιδίων, αλλά και ένα ορισμένο επίπεδο της δραστηριότητάς τους. Αυτός ο τύπος κληρονομικότητας γενετικών πληροφοριών ονομάζεται επιγενετική κληρονομικότητα.

Επιγενετικοί μηχανισμοί γονιδιακής ρύθμισης

Το αντικείμενο της επιγενετικής είναι η μελέτη της κληρονομικότητας της γονιδιακής δραστηριότητας που δεν σχετίζεται με αλλαγή στην πρωτογενή δομή του DNA τους. Οι επιγενετικές αλλαγές στοχεύουν στην προσαρμογή του οργανισμού στις μεταβαλλόμενες συνθήκες της ύπαρξής του.

Ο όρος «επιγενετική» προτάθηκε για πρώτη φορά από τον Άγγλο γενετιστή Waddington το 1942. Η διαφορά μεταξύ γενετικών και επιγενετικών μηχανισμών κληρονομικότητας έγκειται στη σταθερότητα και την αναπαραγωγιμότητα των επιδράσεων.

Τα γενετικά χαρακτηριστικά σταθεροποιούνται επ' αόριστον έως ότου συμβεί μια μετάλλαξη στο γονίδιο. Οι επιγενετικές τροποποιήσεις εμφανίζονται συνήθως στα κύτταρα κατά τη διάρκεια ζωής μιας γενιάς ενός οργανισμού. Όταν αυτές οι αλλαγές περάσουν στις επόμενες γενιές, μπορούν να αναπαραχθούν σε 3-4 γενιές και στη συνέχεια, εάν εξαφανιστεί ο διεγερτικός παράγοντας, αυτοί οι μετασχηματισμοί εξαφανίζονται.

Η μοριακή βάση της επιγενετικής χαρακτηρίζεται από την τροποποίηση της γενετικής συσκευής, δηλαδή την ενεργοποίηση και την καταστολή γονιδίων που δεν επηρεάζουν την πρωτογενή αλληλουχία των νουκλεοτιδίων του DNA.

Η επιγενετική ρύθμιση των γονιδίων πραγματοποιείται στο επίπεδο της μεταγραφής (ο χρόνος και η φύση της γονιδιακής μεταγραφής), κατά την επιλογή ώριμου mRNA για τη μεταφορά τους στο κυτταρόπλασμα, κατά την επιλογή του mRNA στο κυτταρόπλασμα για μετάφραση σε ριβοσώματα, αποσταθεροποίηση ορισμένοι τύποι mRNA στο κυτταρόπλασμα, εκλεκτική ενεργοποίηση, αδρανοποίηση πρωτεϊνικών μορίων μετά την απελευθέρωσή τους.σύνθεση.

Η συλλογή των επιγενετικών δεικτών είναι το επιγονιδίωμα. Οι επιγενετικές αλλαγές μπορούν να επηρεάσουν τον φαινότυπο.

Η επιγενετική παίζει σημαντικό ρόλο στη λειτουργία των υγιών κυττάρων, διασφαλίζοντας την ενεργοποίηση και καταστολή των γονιδίων, στον έλεγχο των τρανσποζονίων, δηλαδή των τμημάτων DNA που μπορούν να κινηθούν μέσα στο γονιδίωμα, καθώς και στην ανταλλαγή γενετικού υλικού στα χρωμοσώματα.

Οι επιγενετικοί μηχανισμοί εμπλέκονται στη γονιδιωματική αποτύπωση (αποτύπωση) - μια διαδικασία κατά την οποία η έκφραση ορισμένων γονιδίων πραγματοποιείται ανάλογα με τον γονέα από τον οποίο προέρχονται τα αλληλόμορφα. Η αποτύπωση πραγματοποιείται μέσω της διαδικασίας μεθυλίωσης του DNA σε προαγωγείς, με αποτέλεσμα να μπλοκάρεται η γονιδιακή μεταγραφή.

Οι επιγενετικοί μηχανισμοί διασφαλίζουν την έναρξη διεργασιών στη χρωματίνη μέσω τροποποιήσεων ιστόνης και μεθυλίωσης του DNA. Τις τελευταίες δύο δεκαετίες, οι ιδέες για τους μηχανισμούς ρύθμισης της ευκαρυωτικής μεταγραφής έχουν αλλάξει σημαντικά. Το κλασικό μοντέλο υπέθεσε ότι το επίπεδο έκφρασης καθορίζεται από μεταγραφικούς παράγοντες που συνδέονται με τις ρυθμιστικές περιοχές του γονιδίου, οι οποίες ξεκινούν τη σύνθεση του αγγελιαφόρου RNA. Στις ιστόνες και στις μη ιστονικές πρωτεΐνες ανατέθηκε ο ρόλος μιας παθητικής δομής συσκευασίας για να διασφαλιστεί η συμπαγής συσκευασία του DNA στον πυρήνα.

Μεταγενέστερες μελέτες έδειξαν το ρόλο των ιστονών στη ρύθμιση της μετάφρασης. Ανακαλύφθηκε ο λεγόμενος κώδικας ιστόνης, δηλαδή μια τροποποίηση ιστονών που δεν είναι η ίδια σε διαφορετικές περιοχές του γονιδιώματος. Οι τροποποιημένοι κωδικοί ιστόνης μπορούν να οδηγήσουν σε ενεργοποίηση και καταστολή γονιδίων.

Διάφορα μέρη της δομής του γονιδιώματος υφίστανται τροποποιήσεις. Ομάδες μεθυλίου, ακετυλίου, φωσφορικών και μεγαλύτερων πρωτεϊνικών μορίων μπορούν να προσκολληθούν σε τερματικά υπολείμματα.

Όλες οι τροποποιήσεις είναι αναστρέψιμες και για καθεμία υπάρχουν ένζυμα που την εγκαθιστούν ή την αφαιρούν.

Μεθυλίωση DNA

Στα θηλαστικά, η μεθυλίωση του DNA (επιγενετικός μηχανισμός) έχει μελετηθεί πριν από άλλους. Έχει αποδειχθεί ότι συσχετίζεται με τη γονιδιακή καταστολή. Πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η μεθυλίωση του DNA είναι ένας προστατευτικός μηχανισμός που καταστέλλει σημαντικό μέρος του γονιδιώματος ξένης φύσης (ιοί κ.λπ.).

Η μεθυλίωση του DNA σε ένα κύτταρο ελέγχει όλες τις γενετικές διεργασίες: αντιγραφή, επιδιόρθωση, ανασυνδυασμό, μεταγραφή, αδρανοποίηση του χρωμοσώματος Χ. Οι ομάδες μεθυλίου διαταράσσουν την αλληλεπίδραση DNA-πρωτεΐνης, αποτρέποντας τη δέσμευση παραγόντων μεταγραφής. Η μεθυλίωση του DNA επηρεάζει τη δομή της χρωματίνης, μπλοκάρει τους μεταγραφικούς καταστολείς.

Πράγματι, μια αύξηση στο επίπεδο μεθυλίωσης του DNA συσχετίζεται με μια σχετική αύξηση της περιεκτικότητας σε μη κωδικοποιητικό και επαναλαμβανόμενο DNA στα γονιδιώματα ανώτερων ευκαρυωτών. Πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι αυτό συμβαίνει επειδή η μεθυλίωση του DNA χρησιμεύει κυρίως ως αμυντικός μηχανισμός για την καταστολή μεγάλου μέρους του γονιδιώματος ξένης προέλευσης (αναδιπλασιασμένα παροδικά, ιικές αλληλουχίες, άλλες επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες).

Το προφίλ μεθυλίωσης - ενεργοποίηση ή αναστολή - ποικίλλει ανάλογα με τους περιβαλλοντικούς παράγοντες. Η επίδραση της μεθυλίωσης του DNA στη δομή της χρωματίνης είναι μεγάλης σημασίας για την ανάπτυξη και τη λειτουργία ενός υγιούς οργανισμού προκειμένου να καταστείλει σημαντικό μέρος του γονιδιώματος ξένης προέλευσης, δηλαδή αναπαραγόμενα κινούμενα στοιχεία, ιικές και άλλες επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες.

Η μεθυλίωση του DNA συμβαίνει με μια αναστρέψιμη χημική αντίδραση της αζωτούχου βάσης - κυτοσίνης, ως αποτέλεσμα της οποίας η μεθυλική ομάδα CH3 προσκολλάται στον άνθρακα για να σχηματίσει μεθυλκυτοσίνη. Αυτή η διαδικασία καταλύεται από ένζυμα μεθυλτρανσφεράσης DNA. Η μεθυλίωση της κυτοσίνης απαιτεί γουανίνη, με αποτέλεσμα δύο νουκλεοτίδια να διαχωρίζονται με φωσφορικό άλας (CpG).

Η συσσώρευση ανενεργών αλληλουχιών CpG ονομάζεται νησίδες CpG. Τα τελευταία αναπαριστώνται άνισα στο γονιδίωμα. Τα περισσότερα από αυτά βρίσκονται σε προαγωγείς γονιδίων. Η μεθυλίωση του DNA λαμβάνει χώρα σε προαγωγείς γονιδίων, σε μεταγραφόμενες περιοχές και επίσης σε διαγονιδιακούς χώρους.

Οι υπερμεθυλιωμένες νησίδες προκαλούν γονιδιακή απενεργοποίηση, η οποία διαταράσσει την αλληλεπίδραση των ρυθμιστικών πρωτεϊνών με τους προαγωγείς.

Η μεθυλίωση του DNA έχει τεράστιο αντίκτυπο στη γονιδιακή έκφραση και, τελικά, στη λειτουργία των κυττάρων, των ιστών και του οργανισμού συνολικά. Έχει διαπιστωθεί μια άμεση σχέση μεταξύ του υψηλού επιπέδου μεθυλίωσης του DNA και του αριθμού των καταπιεσμένων γονιδίων.

Η απομάκρυνση των ομάδων μεθυλίου από το DNA ως αποτέλεσμα της απουσίας δραστικότητας μεθυλάσης (παθητική απομεθυλίωση) συμβαίνει μετά την αντιγραφή του DNA. Με την ενεργή απομεθυλίωση, εμπλέκεται ένα ενζυματικό σύστημα που μετατρέπει την 5-μεθυλκυτοσίνη σε κυτοσίνη, ανεξάρτητα από την αντιγραφή. Το προφίλ μεθυλίωσης αλλάζει ανάλογα με τους περιβαλλοντικούς παράγοντες στους οποίους βρίσκεται το κύτταρο.

Η απώλεια της ικανότητας διατήρησης της μεθυλίωσης του DNA μπορεί να οδηγήσει σε ανοσοανεπάρκεια, καρκίνο και άλλες ασθένειες.

Για μεγάλο χρονικό διάστημα, ο μηχανισμός και τα ένζυμα που εμπλέκονται στη διαδικασία της ενεργού απομεθυλίωσης του DNA παρέμειναν άγνωστα.

Ακετυλίωση ιστόνης

Υπάρχει ένας μεγάλος αριθμός μετα-μεταφραστικών τροποποιήσεων ιστόνης που σχηματίζουν τη χρωματίνη. Στη δεκαετία του 1960, ο Vincent Alfrey αναγνώρισε την ακετυλίωση και τη φωσφορυλίωση ιστόνης από πολλούς ευκαρυώτες.

Τα ένζυμα ακετυλίωσης και αποακετυλίωσης ιστόνης (ακετυλοτρανσφεράσες) παίζουν ρόλο στην πορεία της μεταγραφής. Αυτά τα ένζυμα καταλύουν την ακετυλίωση των τοπικών ιστονών. Οι αποακετυλάσες ιστόνης καταστέλλουν τη μεταγραφή.

Η επίδραση της ακετυλίωσης είναι η αποδυνάμωση του δεσμού μεταξύ DNA και ιστονών λόγω αλλαγής στο φορτίο, με αποτέλεσμα η χρωματίνη να γίνεται προσιτή στους μεταγραφικούς παράγοντες.

Ακετυλίωση είναι η προσθήκη μιας χημικής ομάδας ακετυλίου (αμινοξύ λυσίνης) σε μια ελεύθερη θέση ιστόνης. Όπως η μεθυλίωση του DNA, η ακετυλίωση της λυσίνης είναι ένας επιγενετικός μηχανισμός για την αλλαγή της γονιδιακής έκφρασης χωρίς να επηρεάζεται η αρχική γονιδιακή αλληλουχία. Το πρότυπο με το οποίο συμβαίνουν τροποποιήσεις των πυρηνικών πρωτεϊνών ονομάζεται κώδικας ιστόνης.

Οι τροποποιήσεις ιστόνης είναι θεμελιωδώς διαφορετικές από τη μεθυλίωση του DNA. Η μεθυλίωση του DNA είναι μια πολύ σταθερή επιγενετική παρέμβαση που είναι πιο πιθανό να διορθωθεί στις περισσότερες περιπτώσεις.

Η συντριπτική πλειοψηφία των τροποποιήσεων ιστόνης είναι πιο μεταβλητές. Επηρεάζουν τη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης, τη διατήρηση της δομής της χρωματίνης, τη διαφοροποίηση των κυττάρων, την καρκινογένεση, την ανάπτυξη γενετικών ασθενειών, τη γήρανση, την επιδιόρθωση του DNA, την αντιγραφή και τη μετάφραση. Εάν οι τροποποιήσεις ιστόνης είναι ευεργετικές για το κύτταρο, τότε μπορούν να διαρκέσουν αρκετά μεγάλο χρονικό διάστημα.

Ένας από τους μηχανισμούς αλληλεπίδρασης μεταξύ του κυτταροπλάσματος και του πυρήνα είναι η φωσφορυλίωση ή/και αποφωσφορυλίωση των παραγόντων μεταγραφής. Οι ιστόνες ήταν από τις πρώτες πρωτεΐνες που φωσφορυλιώθηκαν. Αυτό γίνεται από πρωτεϊνικές κινάσες.

Οι φωσφορυλιωμένοι μεταγραφικοί παράγοντες ελέγχουν τα γονίδια, συμπεριλαμβανομένων των γονιδίων που ρυθμίζουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Με τέτοιες τροποποιήσεις, συμβαίνουν δομικές αλλαγές στα μόρια των χρωμοσωμικών πρωτεϊνών, οι οποίες οδηγούν σε λειτουργικές αλλαγές στη χρωματίνη.

Εκτός από τις μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις των ιστονών που περιγράφονται παραπάνω, υπάρχουν μεγαλύτερες πρωτεΐνες όπως η ουβικιτίνη, η SUMO, κ.λπ., οι οποίες μπορούν να προσκολληθούν μέσω ενός ομοιοπολικού δεσμού στις πλευρικές αμινομάδες της πρωτεΐνης στόχου, επηρεάζοντας τη δραστηριότητά τους.

Οι επιγενετικές αλλαγές μπορούν να κληρονομηθούν (διαγενετική επιγενετική κληρονομικότητα). Ωστόσο, σε αντίθεση με τις γενετικές πληροφορίες, οι επιγενετικές αλλαγές μπορούν να αναπαραχθούν σε 3-4 γενιές και ελλείψει ενός παράγοντα που διεγείρει αυτές τις αλλαγές, εξαφανίζονται. Η μεταφορά της επιγενετικής πληροφορίας συμβαίνει στη διαδικασία της μείωσης (διαίρεση του κυτταρικού πυρήνα με μείωση του αριθμού των χρωμοσωμάτων κατά το ήμισυ) ή της μίτωσης (κυτταρική διαίρεση).

Οι τροποποιήσεις ιστόνης παίζουν θεμελιώδη ρόλο σε φυσιολογικές διεργασίες και ασθένειες.

Ρυθμιστικά RNA

Τα μόρια RNA εκτελούν πολλές λειτουργίες στο κύτταρο. Ένα από αυτά είναι η ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης. Τα ρυθμιστικά RNA που είναι υπεύθυνα για αυτή τη λειτουργία περιλαμβάνουν αντιπληροφοριακά RNA (aRNA), microRNA (miRNAs) και μικρά παρεμβαλλόμενα RNA (siRNAs).

Ο μηχανισμός δράσης των διαφορετικών ρυθμιστικών RNA είναι παρόμοιος και συνίσταται στην καταστολή της γονιδιακής έκφρασης, η οποία πραγματοποιείται με τη συμπληρωματική σύνδεση του ρυθμιστικού RNA στο mRNA, με το σχηματισμό ενός δίκλωνου μορίου (dsRNA). Από μόνος του, ο σχηματισμός του dsRNA οδηγεί σε διακοπή της δέσμευσης του mRNA στο ριβόσωμα ή άλλους ρυθμιστικούς παράγοντες, καταστέλλοντας τη μετάφραση. Επίσης, μετά το σχηματισμό ενός διπλού, είναι δυνατή η εκδήλωση του φαινομένου της παρεμβολής RNA - το ένζυμο Dicer, έχοντας βρει δίκλωνο RNA στο κύτταρο, το "κόβει" σε θραύσματα. Μία από τις αλυσίδες ενός τέτοιου θραύσματος (siRNA) δεσμεύεται από το πρωτεϊνικό σύμπλεγμα RISC (επαγόμενο από RNA σύμπλοκο σιγής).

Ως αποτέλεσμα της δραστηριότητας RISC, ένα μονόκλωνο θραύσμα RNA συνδέεται με μια συμπληρωματική αλληλουχία ενός μορίου mRNA και προκαλεί την αποκοπή του mRNA από μια πρωτεΐνη της οικογένειας Argonaute. Αυτά τα γεγονότα οδηγούν σε καταστολή της έκφρασης του αντίστοιχου γονιδίου.

Οι φυσιολογικές λειτουργίες των ρυθμιστικών RNA είναι ποικίλες - δρουν ως οι κύριοι μη πρωτεϊνικοί ρυθμιστές της οντογένεσης και συμπληρώνουν το «κλασικό» σχήμα γονιδιακής ρύθμισης.

Γονιδιωματική αποτύπωση

Ένα άτομο έχει δύο αντίγραφα από κάθε γονίδιο, το ένα από τα οποία κληρονομείται από τη μητέρα και το άλλο από τον πατέρα. Και τα δύο αντίγραφα κάθε γονιδίου έχουν την ικανότητα να είναι ενεργά σε οποιοδήποτε κύτταρο. Η γονιδιωματική αποτύπωση είναι η επιγενετικά επιλεκτική έκφραση μόνο ενός από τα αλληλόμορφα γονίδια που κληρονομήθηκαν από τους γονείς. Η γονιδιωματική αποτύπωση επηρεάζει τόσο τους αρσενικούς όσο και τους θηλυκούς απογόνους. Έτσι, ένα αποτυπωμένο γονίδιο ενεργό στο μητρικό χρωμόσωμα θα είναι ενεργό στο μητρικό χρωμόσωμα και «σιωπηλό» στο πατρικό χρωμόσωμα σε όλα τα αρσενικά και θηλυκά παιδιά. Τα γονιδιωματικά αποτυπωμένα γονίδια κωδικοποιούν κυρίως παράγοντες που ρυθμίζουν την εμβρυϊκή και τη νεογνική ανάπτυξη.

Η αποτύπωση είναι ένα πολύπλοκο σύστημα που μπορεί να χαλάσει. Αποτύπωση παρατηρείται σε πολλούς ασθενείς με χρωμοσωμικές διαγραφές (απώλεια μέρους των χρωμοσωμάτων). Υπάρχουν γνωστές ασθένειες που εμφανίζονται στον άνθρωπο λόγω δυσλειτουργίας του μηχανισμού αποτύπωσης.

πριόν

Την τελευταία δεκαετία, έχει επιστραφεί η προσοχή στα πριόν, πρωτεΐνες που μπορούν να προκαλέσουν κληρονομικές φαινοτυπικές αλλαγές χωρίς να αλλάξουν την αλληλουχία νουκλεοτιδίων του DNA. Στα θηλαστικά, η πρωτεΐνη prion βρίσκεται στην επιφάνεια των κυττάρων. Κάτω από ορισμένες συνθήκες, η κανονική μορφή των πριόντων μπορεί να αλλάξει, γεγονός που ρυθμίζει τη δραστηριότητα αυτής της πρωτεΐνης.

Ο Wikner εξέφρασε την πεποίθησή του ότι αυτή η κατηγορία πρωτεϊνών είναι μία από τις πολλές που συνιστούν μια νέα ομάδα επιγενετικών μηχανισμών που απαιτούν περαιτέρω μελέτη. Μπορεί να είναι σε φυσιολογική κατάσταση και σε αλλαγμένη κατάσταση, οι πρωτεΐνες πριόν μπορούν να εξαπλωθούν, δηλαδή να γίνουν μολυσματικές.

Τα πριόν ανακαλύφθηκαν αρχικά ως μολυσματικοί παράγοντες ενός νέου τύπου, αλλά τώρα θεωρούνται ως ένα γενικό βιολογικό φαινόμενο και είναι φορείς ενός νέου τύπου πληροφοριών που αποθηκεύονται στη διαμόρφωση πρωτεϊνών. Το φαινόμενο πριόν αποτελεί τη βάση της επιγενετικής κληρονομικότητας και της ρύθμισης της γονιδιακής έκφρασης στο μετα-μεταφραστικό επίπεδο.

Η επιγενετική στην πρακτική ιατρική

Οι επιγενετικές τροποποιήσεις ελέγχουν όλα τα στάδια ανάπτυξης και λειτουργικής δραστηριότητας των κυττάρων. Η παραβίαση των μηχανισμών της επιγενετικής ρύθμισης συνδέεται άμεσα ή έμμεσα με πολλές ασθένειες.

Οι ασθένειες με επιγενετική αιτιολογία περιλαμβάνουν ασθένειες αποτύπωσης, οι οποίες με τη σειρά τους χωρίζονται σε γονιδιακές και χρωμοσωμικές, σήμερα υπάρχουν συνολικά 24 νοσολογίες.

Σε ασθένειες γονιδιακής αποτύπωσης παρατηρείται μονοαλληλική έκφραση στους τόπους των χρωμοσωμάτων ενός από τους γονείς. Ο λόγος είναι σημειακές μεταλλάξεις στα γονίδια που εκφράζονται διαφορετικά ανάλογα με τη μητρική και πατρική προέλευση και οδηγούν σε ειδική μεθυλίωση των βάσεων κυτοσίνης στο μόριο του DNA. Αυτά περιλαμβάνουν: Σύνδρομο Prader-Willi (διαγραφή στο πατρικό χρωμόσωμα 15) - που εκδηλώνεται με κρανιοπροσωπική δυσμορφία, κοντό ανάστημα, παχυσαρκία, μυϊκή υπόταση, υπογοναδισμό, υπομελάγχρωση και νοητική υστέρηση. Σύνδρομο Angelman (διαγραφή μιας κρίσιμης περιοχής που βρίσκεται στο 15ο μητρικό χρωμόσωμα), τα κύρια χαρακτηριστικά του οποίου είναι η μικροβραχυκεφαλία, μια διευρυμένη κάτω γνάθος, η προεξέχουσα γλώσσα, η μακροστομία, τα σπάνια δόντια, η υπομελάγχρωση. Σύνδρομο Beckwith-Wiedemann (διαταραχή μεθυλίωσης στον βραχύ βραχίονα του 11ου χρωμοσώματος), που εκδηλώνεται με την κλασική τριάδα, που περιλαμβάνει μακροσωμία, μακρογλωσσία ομφαλοκήλη κ.λπ.

Μεταξύ των σημαντικότερων παραγόντων που επηρεάζουν το επιγονιδίωμα είναι η διατροφή, η σωματική δραστηριότητα, οι τοξίνες, οι ιοί, η ιονίζουσα ακτινοβολία κ.λπ. Ιδιαίτερα ευαίσθητη περίοδος στις αλλαγές στο επιγονιδίωμα είναι η προγεννητική περίοδος (ειδικά που καλύπτει δύο μήνες μετά τη σύλληψη) και οι πρώτοι τρεις μήνες μετά γέννηση. Κατά τη διάρκεια της πρώιμης εμβρυογένεσης, το γονιδίωμα αφαιρεί τις περισσότερες από τις επιγενετικές τροποποιήσεις που ελήφθησαν από προηγούμενες γενιές. Όμως η διαδικασία του επαναπρογραμματισμού συνεχίζεται σε όλη τη διάρκεια της ζωής.

Ορισμένοι τύποι όγκων, σακχαρώδης διαβήτης, παχυσαρκία, βρογχικό άσθμα, διάφορες εκφυλιστικές και άλλες ασθένειες μπορούν να αποδοθούν σε ασθένειες όπου η παραβίαση της γονιδιακής ρύθμισης αποτελεί μέρος της παθογένειας.

Το Epigon στον καρκίνο χαρακτηρίζεται από παγκόσμιες αλλαγές στη μεθυλίωση του DNA, την τροποποίηση ιστόνης, καθώς και από αλλαγές στο προφίλ έκφρασης των ενζύμων που τροποποιούν τη χρωματίνη.

Οι διεργασίες όγκου χαρακτηρίζονται από αδρανοποίηση μέσω υπερμεθυλίωσης βασικών κατασταλτικών γονιδίων και μέσω υπομεθυλίωσης με ενεργοποίηση ενός αριθμού ογκογονιδίων, αυξητικών παραγόντων (IGF2, TGF) και κινητών επαναλαμβανόμενων στοιχείων που βρίσκονται σε περιοχές της ετεροχρωματίνης.

Έτσι, στο 19% των περιπτώσεων υπερνεφροειδών όγκων του νεφρού, το DNA της νησίδας CpG υπερμεθυλιώθηκε και στον καρκίνο του μαστού και στο μη μικροκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονα, βρέθηκε σχέση μεταξύ των επιπέδων ακετυλίωσης ιστόνης και της έκφρασης του ογκοκατασταλτικού. Όσο χαμηλότερα είναι τα επίπεδα ακετυλίωσης, τόσο πιο αδύναμη είναι η γονιδιακή έκφραση.

Επί του παρόντος, έχουν ήδη αναπτυχθεί και τεθεί σε εφαρμογή φάρμακα κατά του όγκου που βασίζονται στην καταστολή της δραστηριότητας των μεθυλοτρανσφερασών του DNA, γεγονός που οδηγεί σε μείωση της μεθυλίωσης του DNA, ενεργοποίηση γονιδίων καταστολής ανάπτυξης όγκου και επιβράδυνση του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων. Έτσι, για τη θεραπεία του μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου σε σύνθετη θεραπεία, χρησιμοποιούνται φάρμακα decitabine (Decitabine) και azacitidine (Azacitidine). Από το 2015, για τη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος σε συνδυασμό με την κλασική χημειοθεραπεία, χρησιμοποιείται η πανοβινοστάτη (Panibinostat), η οποία είναι αναστολέας της δεακυτυλάσης της ιστόνης. Αυτά τα φάρμακα, σύμφωνα με κλινικές δοκιμές, έχουν έντονη θετική επίδραση στο ποσοστό επιβίωσης και στην ποιότητα ζωής των ασθενών.

Αλλαγές στην έκφραση ορισμένων γονιδίων μπορεί επίσης να συμβούν ως αποτέλεσμα της δράσης περιβαλλοντικών παραγόντων στο κύτταρο. Στην ανάπτυξη του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 και της παχυσαρκίας παίζει ρόλο η λεγόμενη «υπόθεση του οικονομικού φαινοτύπου», σύμφωνα με την οποία η έλλειψη θρεπτικών συστατικών στη διαδικασία της εμβρυϊκής ανάπτυξης οδηγεί στην ανάπτυξη ενός παθολογικού φαινοτύπου. Σε ζωικά μοντέλα, εντοπίστηκε μια περιοχή DNA (θέση Pdx1), στην οποία, υπό την επίδραση του υποσιτισμού, το επίπεδο ακετυλίωσης της ιστόνης μειώθηκε, ενώ παρατηρήθηκε επιβράδυνση της διαίρεσης και εξασθενημένη διαφοροποίηση των Β-κυττάρων των νησίδων Langerhans και την ανάπτυξη μιας κατάστασης παρόμοιας με τον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.

Οι διαγνωστικές ικανότητες της επιγενετικής αναπτύσσονται επίσης ενεργά. Εμφανίζονται νέες τεχνολογίες που μπορούν να αναλύσουν επιγενετικές αλλαγές (επίπεδο μεθυλίωσης DNA, έκφραση miRNA, μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις ιστόνης, κ.λπ.), όπως ανοσοκαθίζηση χρωματίνης (CHIP), κυτταρομετρία ροής και σάρωση λέιζερ, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι βιοδείκτες θα εντοπιστούν στο εγγύς μέλλον για τη μελέτη νευροεκφυλιστικών νοσημάτων, σπάνιων, πολυπαραγοντικών ασθενειών και κακοήθων νεοπλασμάτων και εισάγονται ως μέθοδοι εργαστηριακής διάγνωσης.

Έτσι, επί του παρόντος, η επιγενετική αναπτύσσεται γρήγορα. Συνδέεται με την πρόοδο στη βιολογία και την ιατρική.

Βιβλιογραφία

1. Ezkurdia I., Juan D., Rodriguez J. M. et al. Πολλαπλές ενδείξεις υποδηλώνουν ότι μπορεί να υπάρχουν μόλις 19.000 ανθρώπινα γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες // Ανθρώπινη Μοριακή Γενετική. 2014, 23(22): 5866-5878.
2. International Human Genome Sequencing Consortium. Αρχική αλληλουχία και ανάλυση του ανθρώπινου γονιδιώματος // Φύση. Φεβ. 2001 409 (6822): 860-921.
3. Xuan D., Han Q., Tu Q. et al. Epigenetic Modulation in Periodontitis: Interaction of Adiponectin and JMJD3-IRF4 Axis in Macrophages // Journal of Cellular Physiology. Μάιος 2016 231(5): 1090-1096.
4. Waddington C.H. The Epigenotpye // Προσπάθεια. 1942; 18-20.
5. Bochkov N.P.Κλινική γενετική. Μ.: Geotar.Med, 2001.
6. Jenuwein T., Allis C. D.Μετάφραση του κώδικα Histone // Επιστήμη. 2001, 10 Αυγούστου; 293 (5532): 1074-1080.
7. Κοβαλένκο Τ. Φ.Μεθυλίωση του γονιδιώματος των θηλαστικών // Μοριακή Ιατρική. 2010. Αρ. 6. Σ. 21-29.
8. Alice D., Jenuwein T., Reinberg D.Επιγενετική. Μ.: Τεχνόσφερα, 2010.
9. Taylor P.D., Poston L.Προγραμματισμός ανάπτυξης της παχυσαρκίας στα θηλαστικά // Πειραματική Φυσιολογία. 2006. Αρ. 92. Σ. 287-298.
10. Lewin β.Γονίδια. Μ.: BINOM, 2012.
11. Plasschaert R. N., Bartolomei M. S.Γονιδιωματική αποτύπωση στην ανάπτυξη, ανάπτυξη, συμπεριφορά και βλαστοκύτταρα // Ανάπτυξη. Μάιος 2014 141(9): 1805-1813.
12. Wickner R. B., Edskes H. K., Ross E. D. et al. Γενετική Prion: νέοι κανόνες για ένα νέο είδος γονιδίου // Annu Rev Genet. 2004; 38:681-707.
13. Mutovin G. R.Κλινική γενετική. Γονιδιωματική και πρωτεομική της κληρονομικής παθολογίας: εγχειρίδιο. επίδομα. 3η έκδ., αναθεωρημένη. και επιπλέον 2010.
14. Ρομάντσοβα Τ. Ι.Επιδημία παχυσαρκίας: προφανείς και πιθανές αιτίες // Παχυσαρκία και μεταβολισμός. 2011, αρ. 1, σελ. 1-15.
15. Begin P., Nadeau K. C.Επιγενετική ρύθμιση του άσθματος και της αλλεργικής νόσου // Allergy Asthma Clin Immunol. 28 Μαΐου 2014; 10(1):27.
16. Martínez J. A., Milagro F. I., Claycombe K. J., Schalinske K. L.Επιγενετική στον λιπώδη ιστό, την παχυσαρκία, την απώλεια βάρους και τον διαβήτη // Πρόοδοι στη διατροφή. 2014, 1 Ιανουαρίου; 5(1): 71-81.
17. Dawson M.A., Κουζαρίδης Τ.Επιγενετική του καρκίνου: από τον μηχανισμό στη θεραπεία // Κύτταρο. 2012, 6 Ιουλίου; 150(1): 12-27.
18. Kaminskas E., Farrell A., Abraham S., Baird A.Περίληψη έγκρισης: αζακιτιδίνη για τη θεραπεία υποτύπων μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου // Clin Cancer Res. 2005, 15 Μαΐου; 11(10): 3604-3608.
19. Laubach J. P., Moreau P., San-Miguel J..F, Richardson P. G. Panobinostat για τη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος // Clin Cancer Res. 2015, 1 Νοεμβρίου; 21(21): 4767-4773.
20. Bramswig N. C., Kaestner K. H.Επιγενετική και θεραπεία διαβήτη: απραγματοποίητη υπόσχεση; // Trends Endocrinol Metab. Ιούνιος 2012 23(6):286-291.
21. Sandovici I., Hammerle C. M., Ozanne S. E., Constância M.Αναπτυξιακός και περιβαλλοντικός επιγενετικός προγραμματισμός του ενδοκρινικού παγκρέατος: συνέπειες για τον διαβήτη τύπου 2 // Cell Mol Life Sci. 2013, Μάιος; 70(9): 1575-1595.
22. Szekvolgyi L., Imre L., Minh D. X. et al. Μικροσκοπικές προσεγγίσεις κυτταρομετρίας ροής και σάρωσης λέιζερ στην επιγενετική έρευνα // Μέθοδοι Mol Biol. 2009; 567:99-111.

V. V. Smirnov 1 διδάκτορας ιατρικών επιστημών, καθηγητής
G. E. Leonov

FGBOU VO RNIMU τους. N. I. Pirogov Υπουργείο Υγείας της Ρωσικής Ομοσπονδίας,Μόσχα

4910 0

Τα τελευταία χρόνια, η ιατρική επιστήμη έχει στρέψει όλο και περισσότερο την προσοχή της από τη μελέτη του γενετικού κώδικα στους μυστηριώδεις μηχανισμούς με τους οποίους το DNA αντιλαμβάνεται τις δυνατότητές του: συσκευάζεται και αλληλεπιδρά με τις πρωτεΐνες των κυττάρων μας.

Οι λεγόμενοι επιγενετικοί παράγοντες είναι κληρονομήσιμοι, αναστρέψιμοι και παίζουν τεράστιο ρόλο στη διατήρηση της υγείας ολόκληρων γενεών.

Οι επιγενετικές αλλαγές σε ένα κύτταρο μπορούν να προκαλέσουν καρκίνο, νευρολογικές και ψυχιατρικές ασθένειες, αυτοάνοσες διαταραχές - δεν προκαλεί έκπληξη το γεγονός ότι η επιγενετική προσελκύει την προσοχή γιατρών και ερευνητών από διαφορετικούς τομείς.

Δεν αρκεί η σωστή αλληλουχία νουκλεοτιδίων να είναι κωδικοποιημένη στα γονίδιά σας. Η έκφραση κάθε γονιδίου είναι μια απίστευτα πολύπλοκη διαδικασία που απαιτεί τέλειο συντονισμό των ενεργειών πολλών συμμετεχόντων μορίων ταυτόχρονα.

Η επιγενετική δημιουργεί πρόσθετα προβλήματα για την ιατρική και την επιστήμη που μόλις αρχίζουμε να κατανοούμε.

Κάθε κύτταρο στο σώμα μας (με λίγες εξαιρέσεις) περιέχει το ίδιο DNA, δωρεά από τους γονείς μας. Ωστόσο, δεν μπορούν όλα τα μέρη του DNA να είναι ενεργά ταυτόχρονα. Μερικά γονίδια λειτουργούν στα κύτταρα του ήπατος, άλλα στα κύτταρα του δέρματος και άλλα στα νευρικά κύτταρα - γι' αυτό τα κύτταρά μας είναι εντυπωσιακά διαφορετικά μεταξύ τους και έχουν τη δική τους εξειδίκευση.

Οι επιγενετικοί μηχανισμοί διασφαλίζουν ότι ένας συγκεκριμένος τύπος κυττάρου θα εκτελέσει έναν κωδικό που είναι μοναδικός για αυτόν τον τύπο.

Σε όλη τη ζωή ενός ατόμου, ορισμένα γονίδια μπορούν να «κοιμηθούν» ή να ενεργοποιηθούν ξαφνικά. Αυτές οι σκοτεινές αλλαγές επηρεάζονται από δισεκατομμύρια γεγονότα της ζωής - μετακόμιση σε ένα νέο μέρος, διαζύγιο από μια σύζυγο, πηγαίνοντας στο γυμναστήριο, ένα hangover ή ένα χαλασμένο σάντουιτς. Σχεδόν όλα τα γεγονότα στη ζωή, μεγάλα και μικρά, μπορούν να επηρεάσουν τη δραστηριότητα ορισμένων γονιδίων μέσα μας.

Ορισμός της επιγενετικής

Οι επιγενετικές αλλαγές είναι κληρονομικές αλλαγές στη γονιδιακή έκφραση και στον κυτταρικό φαινότυπο που δεν επηρεάζουν την ίδια την αλληλουχία DNA. Ο φαινότυπος νοείται ως το σύνολο των χαρακτηριστικών ενός κυττάρου (οργανισμού) - στην περίπτωσή μας, αυτή είναι η δομή του οστικού ιστού και οι βιοχημικές διεργασίες, η νοημοσύνη και η συμπεριφορά, ο τόνος του δέρματος και το χρώμα των ματιών κ.λπ.

Φυσικά, ο φαινότυπος ενός οργανισμού εξαρτάται από τον γενετικό του κώδικα. Αλλά όσο περισσότερο οι επιστήμονες εμβαθύνουν στα ζητήματα της επιγενετικής, τόσο πιο προφανές γινόταν ότι ορισμένα χαρακτηριστικά ενός οργανισμού κληρονομούνται από γενιά σε γενιά χωρίς αλλαγές στον γενετικό κώδικα (μεταλλάξεις).

Για πολλούς, αυτό ήταν μια αποκάλυψη: ένας οργανισμός μπορεί να αλλάξει χωρίς να αλλάξει γονίδια και να μεταδώσει αυτά τα νέα χαρακτηριστικά στους απογόνους.

Επιγενετικές μελέτες τα τελευταία χρόνια έδειξαν ότι οι περιβαλλοντικοί παράγοντες -η ζωή μεταξύ καπνιστών, συνεχές άγχος, κακή διατροφή- μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρές δυσλειτουργίες στη λειτουργία των γονιδίων (αλλά όχι στη δομή τους) και ότι αυτές οι δυσλειτουργίες μεταδίδονται εύκολα στις μελλοντικές γενιές. Τα καλά νέα είναι ότι είναι αναστρέψιμα και σε κάποια Ν-η γενιά μπορούν να διαλυθούν χωρίς ίχνος.

Για να κατανοήσετε καλύτερα τη δύναμη της επιγενετικής, φανταστείτε τη ζωή μας ως μια μεγάλη ταινία.

Τα κύτταρα μας είναι ηθοποιοί και ηθοποιοί και το DNA μας είναι ένα προπαρασκευασμένο σενάριο στο οποίο κάθε λέξη (γονίδιο) δίνει στο καστ τις απαραίτητες εντολές. Σε αυτήν την εικόνα, η επιγενετική είναι ο σκηνοθέτης. Το σενάριο μπορεί να είναι το ίδιο, αλλά ο σκηνοθέτης έχει τη δύναμη να αφαιρέσει ορισμένες σκηνές και κομμάτια διαλόγου. Στη ζωή λοιπόν, η επιγενετική αποφασίζει τι και πώς θα πει κάθε κύτταρο του τεράστιου σώματός μας.

Επιγενετική και υγεία

Η πιο μελετημένη πτυχή της επιγενετικής είναι η μεθυλίωση. Αυτή είναι η διαδικασία προσθήκης ομάδων μεθυλίου (CH3-) στο DNA.

Κανονικά, η μεθυλίωση επηρεάζει τη μεταγραφή των γονιδίων - την αντιγραφή του DNA σε RNA, ή το πρώτο βήμα στην αντιγραφή του DNA.

Μια μελέτη του 1969 έδειξε για πρώτη φορά ότι η μεθυλίωση του DNA μπορεί να αλλάξει τη μακροπρόθεσμη μνήμη ενός ατόμου. Από τότε, ο ρόλος της μεθυλίωσης στην ανάπτυξη πολλών ασθενειών έχει γίνει καλύτερα κατανοητός.

Ασθένειες του ανοσοποιητικού συστήματος

Άλλοι επιστήμονες πιστεύουν ότι η μεθυλίωση του DNA είναι η πραγματική αιτία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας.

Νευροψυχιατρικές παθήσεις

Ο ρόλος της μεθυλίωσης του DNA στην ανάπτυξη της νόσου Αλτσχάιμερ έχει ήδη αποδειχθεί πρακτικά. Μια μεγάλη μελέτη διαπίστωσε ότι ακόμη και απουσία κλινικών συμπτωμάτων, τα γονίδια των νευρικών κυττάρων σε ασθενείς που είναι επιρρεπείς στη νόσο του Αλτσχάιμερ μεθυλιώνονται διαφορετικά από ό,τι σε έναν κανονικό εγκέφαλο.

Η θεωρία για το ρόλο της μεθυλίωσης στην ανάπτυξη του αυτισμού έχει προταθεί εδώ και πολύ καιρό. Πολυάριθμες αυτοψίες που εξετάζουν τους εγκεφάλους ασθενών επιβεβαιώνουν ότι τα κύτταρά τους στερούνται την πρωτεΐνη MECP2 (πρωτεΐνη δέσμευσης μεθυλίου-CpG 2). Πρόκειται για μια εξαιρετικά σημαντική ουσία που δεσμεύει και ενεργοποιεί μεθυλιωμένα γονίδια. Ελλείψει MECP2, η λειτουργία του εγκεφάλου διαταράσσεται.

Ογκολογικά νοσήματα

Το 1983, ο καρκίνος έγινε η πρώτη ανθρώπινη ασθένεια που συνδέθηκε με την επιγενετική. Στη συνέχεια, οι επιστήμονες ανακάλυψαν ότι τα καρκινικά κύτταρα του παχέος εντέρου είναι πολύ λιγότερο μεθυλιωμένα από τα φυσιολογικά εντερικά κύτταρα. Η έλλειψη ομάδων μεθυλίου οδηγεί σε αστάθεια στα χρωμοσώματα και πυροδοτείται η ογκογένεση. Από την άλλη πλευρά, η περίσσεια μεθυλικών ομάδων στο DNA αποκοιμίζει ορισμένα από τα γονίδια που είναι υπεύθυνα για την καταστολή του καρκίνου.

Επειδή οι επιγενετικές αλλαγές είναι αναστρέψιμες, περαιτέρω έρευνα ανοίγει το δρόμο για καινοτόμες θεραπείες για τον καρκίνο.

Στο Oxford Journal of Carcinogenesis το 2009, οι επιστήμονες έγραψαν: «Το γεγονός ότι οι επιγενετικές αλλαγές, σε αντίθεση με τις γενετικές μεταλλάξεις, είναι δυνητικά αναστρέψιμες και μπορούν να αποκατασταθούν στο φυσιολογικό καθιστά την επιγενετική θεραπεία μια πολλά υποσχόμενη επιλογή».

Η επιγενετική είναι ακόμα μια νέα επιστήμη, αλλά χάρη στην πολύπλευρη επίδραση των επιγενετικών αλλαγών στα κύτταρα, οι επιτυχίες της είναι ήδη εκπληκτικές σήμερα. Είναι κρίμα που όχι νωρίτερα από 30-40 χρόνια οι απόγονοί μας θα είναι σε θέση να συνειδητοποιήσουν πλήρως πόσα σημαίνει για την υγεία της ανθρωπότητας.

: Master of Pharmacy και Επαγγελματίας Ιατρικός Μεταφραστής

Οργανισμός με το περιβάλλον κατά το σχηματισμό του φαινοτύπου. Μελετά τους μηχανισμούς με τους οποίους, με βάση τις γενετικές πληροφορίες που περιέχονται σε ένα κύτταρο (ζυγώτη), λόγω της διαφορετικής έκφρασης γονιδίων σε διαφορετικούς τύπους κυττάρων, μπορεί να πραγματοποιηθεί η ανάπτυξη ενός πολυκύτταρου οργανισμού που αποτελείται από διαφοροποιημένα κύτταρα. Πρέπει να σημειωθεί ότι πολλοί ερευνητές εξακολουθούν να είναι δύσπιστοι σχετικά με την επιγενετική, καθώς παραδέχεται τη δυνατότητα μη γονιδιωματικής κληρονομικότητας ως προσαρμοστική απόκριση στις αλλαγές στο περιβάλλον, η οποία έρχεται σε αντίθεση με το κυρίαρχο επί του παρόντος γενοκεντρικό παράδειγμα.

Παραδείγματα

Ένα παράδειγμα επιγενετικών αλλαγών στους ευκαρυώτες είναι η διαδικασία της κυτταρικής διαφοροποίησης. Κατά τη μορφογένεση, τα παντοδύναμα βλαστοκύτταρα σχηματίζουν διάφορες πολυδύναμες εμβρυϊκές κυτταρικές σειρές, οι οποίες με τη σειρά τους δημιουργούν πλήρως διαφοροποιημένα κύτταρα. Με άλλα λόγια, ένα γονιμοποιημένο ωάριο - ένας ζυγώτης - διαφοροποιείται σε διάφορους τύπους κυττάρων, όπως: νευρώνες, μυϊκά κύτταρα, επιθήλιο, αγγειακό ενδοθήλιο κ.λπ., μέσω πολλαπλών διαιρέσεων. Αυτό επιτυγχάνεται με την ενεργοποίηση ορισμένων γονιδίων, ενώ ταυτόχρονα την αναστολή άλλων, μέσω επιγενετικών μηχανισμών.

Ένα δεύτερο παράδειγμα μπορεί να επιδειχθεί σε ποντίκια αγρού. Το φθινόπωρο, πριν από ένα κρυολόγημα, γεννιούνται με μακρύτερο και παχύτερο τρίχωμα από ό,τι την άνοιξη, αν και η ενδομήτρια ανάπτυξη των ποντικών "άνοιξη" και "φθινοπωρινά" συμβαίνει στο πλαίσιο σχεδόν των ίδιων συνθηκών (θερμοκρασία, ώρες ημέρας, υγρασία , και τα λοιπά.). Μελέτες έχουν δείξει ότι το σήμα που πυροδοτεί επιγενετικές αλλαγές που οδηγούν σε αύξηση του μήκους των μαλλιών είναι μια αλλαγή στη βαθμίδα συγκέντρωσης της μελατονίνης στο αίμα (μειώνεται την άνοιξη και αυξάνεται το φθινόπωρο). Έτσι, επιγενετικές προσαρμοστικές αλλαγές (αύξηση του μήκους των μαλλιών) προκαλούνται ακόμη και πριν από την έναρξη του κρύου καιρού, η προσαρμογή στο οποίο είναι ευεργετική για τον οργανισμό.

Ετυμολογία και ορισμοί

Ο όρος «επιγενετική» (καθώς και «επιγενετικό τοπίο») προτάθηκε από τον Conrad Waddington το 1942 ως παράγωγο των λέξεων γενετική και επιγένεση. Όταν ο Waddington επινόησε τον όρο, η φυσική φύση των γονιδίων δεν ήταν πλήρως γνωστή, έτσι τον χρησιμοποίησε ως εννοιολογικό μοντέλο για το πώς τα γονίδια μπορούν να αλληλεπιδράσουν με το περιβάλλον τους για να σχηματίσουν έναν φαινότυπο.

Ο Robin Holliday όρισε την επιγενετική ως «τη μελέτη των μηχανισμών του χρονικού και χωρικού ελέγχου της γονιδιακής δραστηριότητας κατά την ανάπτυξη των οργανισμών». Έτσι, ο όρος «επιγενετική» μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να περιγράψει οποιουσδήποτε εσωτερικούς παράγοντες που επηρεάζουν την ανάπτυξη ενός οργανισμού, με εξαίρεση την ίδια την αλληλουχία του DNA.

Η σύγχρονη χρήση της λέξης στον επιστημονικό λόγο είναι στενότερη. Το ελληνικό πρόθεμα επι- στη λέξη υποδηλώνει παράγοντες που επηρεάζουν «πάνω από» ή «επιπλέον» γενετικούς παράγοντες, που σημαίνει ότι οι επιγενετικοί παράγοντες δρουν συμπληρωματικά ή επιπρόσθετα σε παραδοσιακούς μοριακούς παράγοντες κληρονομικότητας.

Η ομοιότητα με τη λέξη «γενετική» έχει προκαλέσει πολλές αναλογίες στη χρήση του όρου. Το «επιγονιδίωμα» είναι ανάλογο με τον όρο «γονιδίωμα» και ορίζει τη συνολική επιγενετική κατάσταση του κυττάρου. Η μεταφορά του "γενετικού κώδικα" έχει επίσης προσαρμοστεί και ο όρος "επιγενετικός κώδικας" χρησιμοποιείται για να περιγράψει το σύνολο των επιγενετικών χαρακτηριστικών που παράγουν διαφορετικούς φαινότυπους σε διαφορετικά κύτταρα. Ο όρος «επίθεση» χρησιμοποιείται ευρέως, ο οποίος αναφέρεται σε μια αλλαγή στο φυσιολογικό επιγονιδίωμα που προκαλείται από σποραδικούς παράγοντες, που μεταδίδονται σε πολλές γενιές κυττάρων.

Μοριακή βάση της επιγενετικής

Η μοριακή βάση της επιγενετικής είναι αρκετά περίπλοκη στο ότι δεν επηρεάζει τη δομή του DNA, αλλά αλλάζει τη δραστηριότητα ορισμένων γονιδίων. Αυτό εξηγεί γιατί μόνο τα γονίδια που είναι απαραίτητα για τη συγκεκριμένη δράση τους εκφράζονται σε διαφοροποιημένα κύτταρα ενός πολυκύτταρου οργανισμού. Ένα χαρακτηριστικό των επιγενετικών αλλαγών είναι ότι διατηρούνται κατά την κυτταρική διαίρεση. Είναι γνωστό ότι οι περισσότερες επιγενετικές αλλαγές εκδηλώνονται μόνο στη διάρκεια της ζωής ενός οργανισμού. Ταυτόχρονα, εάν σημειωθεί αλλαγή στο DNA σε σπέρμα ή ωάριο, τότε ορισμένες επιγενετικές εκδηλώσεις μπορούν να μεταδοθούν από τη μια γενιά στην άλλη. Αυτό εγείρει το ερώτημα, μπορούν οι επιγενετικές αλλαγές σε έναν οργανισμό να αλλάξουν πραγματικά τη βασική δομή του DNA του; (βλέπε Εξέλιξη).

Στο πλαίσιο της επιγενετικής, διεργασίες όπως η παραμετάλλαξη, η γενετική σελιδοδείκτης, η γονιδιωματική αποτύπωση, η αδρανοποίηση των χρωμοσωμάτων Χ, το φαινόμενο θέσης, τα μητρικά αποτελέσματα, καθώς και άλλοι μηχανισμοί ρύθμισης της γονιδιακής έκφρασης μελετώνται ευρέως.

Οι επιγενετικές μελέτες χρησιμοποιούν ένα ευρύ φάσμα τεχνικών μοριακής βιολογίας, συμπεριλαμβανομένης - ανοσοκατακρήμνισης χρωματίνης (διάφορες τροποποιήσεις του ChIP-on-chip και ChIP-Seq), υβριδισμός in situ, περιοριστικά ένζυμα ευαίσθητα στη μεθυλίωση, ταυτοποίηση μεθυλτρανσφεράσης αδενίνης DNA (DamID) και sequencing bisulfite . Επιπλέον, η χρήση μεθόδων βιοπληροφορικής (επιγενετική με τη βοήθεια υπολογιστή) διαδραματίζει ολοένα και πιο σημαντικό ρόλο.

Μηχανισμοί

Μεθυλίωση DNA και αναδιαμόρφωση χρωματίνης

Οι επιγενετικοί παράγοντες επηρεάζουν τη δραστηριότητα έκφρασης ορισμένων γονιδίων σε διάφορα επίπεδα, γεγονός που οδηγεί σε αλλαγή του φαινοτύπου ενός κυττάρου ή ενός οργανισμού. Ένας από τους μηχανισμούς αυτής της επίδρασης είναι η αναδιαμόρφωση της χρωματίνης. Η χρωματίνη είναι ένα σύμπλεγμα DNA με πρωτεΐνες ιστόνης: Το DNA τυλίγεται γύρω από πρωτεΐνες ιστόνης, οι οποίες αντιπροσωπεύονται από σφαιρικές δομές (νουκλεοσώματα), με αποτέλεσμα να εξασφαλίζεται η συμπίεση του στον πυρήνα. Η ένταση της γονιδιακής έκφρασης εξαρτάται από την πυκνότητα των ιστονών στις ενεργά εκφραζόμενες περιοχές του γονιδιώματος. Η αναδιαμόρφωση της χρωματίνης είναι μια διαδικασία ενεργητικής αλλαγής της «πυκνότητας» των νουκλεοσωμάτων και της συγγένειας των ιστονών για το DNA. Επιτυγχάνεται με δύο τρόπους που περιγράφονται παρακάτω.

Μεθυλίωση DNA

Ο πιο καλά μελετημένος επιγενετικός μηχανισμός μέχρι σήμερα είναι η μεθυλίωση των βάσεων κυτοσίνης DNA. Η αρχή των εντατικών μελετών για το ρόλο της μεθυλίωσης στη ρύθμιση της γενετικής έκφρασης, συμπεριλαμβανομένης της γήρανσης, τέθηκε πίσω στη δεκαετία του '70 του περασμένου αιώνα από τα πρωτοποριακά έργα των Vanyushin B.F. και Berdyshev G.D. et al. Η διαδικασία της μεθυλίωσης του DNA συνίσταται στη σύνδεση μιας μεθυλικής ομάδας στην κυτοσίνη ως μέρος ενός δινουκλεοτιδίου CpG στη θέση C5 του δακτυλίου της κυτοσίνης. Η μεθυλίωση του DNA είναι κυρίως εγγενής στους ευκαρυώτες. Στους ανθρώπους, περίπου το 1% του γονιδιωματικού DNA είναι μεθυλιωμένο. Τρία ένζυμα είναι υπεύθυνα για τη διαδικασία της μεθυλίωσης του DNA, που ονομάζονται μεθυλτρανσφεράσες DNA 1, 3a και 3b (DNMT1, DNMT3a και DNMT3b). Υποτίθεται ότι οι DNMT3a και DNMT3b είναι de novo μεθυλοτρανσφεράσες που πραγματοποιούν το σχηματισμό του προτύπου μεθυλίωσης του DNA στα πρώιμα στάδια ανάπτυξης και το DNMT1 πραγματοποιεί μεθυλίωση του DNA σε μεταγενέστερα στάδια της ζωής του οργανισμού. Η λειτουργία της μεθυλίωσης είναι η ενεργοποίηση/απενεργοποίηση ενός γονιδίου. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η μεθυλίωση οδηγεί στην καταστολή της γονιδιακής δραστηριότητας, ειδικά όταν οι περιοχές προαγωγέα του είναι μεθυλιωμένες και η απομεθυλίωση οδηγεί στην ενεργοποίησή του. Έχει αποδειχθεί ότι ακόμη και μικρές αλλαγές στον βαθμό μεθυλίωσης του DNA μπορούν να αλλάξουν σημαντικά το επίπεδο γενετικής έκφρασης.

Τροποποιήσεις ιστόνης

Αν και οι τροποποιήσεις αμινοξέων στις ιστόνες συμβαίνουν σε όλο το μόριο της πρωτεΐνης, οι τροποποιήσεις της ουράς Ν συμβαίνουν πολύ πιο συχνά. Αυτές οι τροποποιήσεις περιλαμβάνουν: φωσφορυλίωση, ουβικιτυλίωση, ακετυλίωση, μεθυλίωση, σουμοϋλίωση. Η ακετυλίωση είναι η πιο μελετημένη τροποποίηση ιστόνης. Έτσι, η ακετυλίωση των λυσινών στην ουρά ιστόνης Η3 από την ακετυλοτρανσφεράση Κ14 και Κ9 συσχετίζεται με τη μεταγραφική δραστηριότητα σε αυτή την περιοχή του χρωμοσώματος. Αυτό συμβαίνει επειδή η ακετυλίωση της λυσίνης αλλάζει το θετικό της φορτίο σε ουδέτερο, καθιστώντας αδύνατη τη σύνδεσή της με τις αρνητικά φορτισμένες φωσφορικές ομάδες του DNA. Ως αποτέλεσμα, οι ιστόνες αποσπώνται από το DNA, γεγονός που οδηγεί στην προσκόλληση του συμπλέγματος SWI/SNF και άλλων μεταγραφικών παραγόντων σε γυμνό DNA που πυροδοτούν τη μεταγραφή. Αυτό είναι το «cis» μοντέλο επιγενετικής ρύθμισης.

Οι ιστόνες είναι σε θέση να διατηρούν την τροποποιημένη τους κατάσταση και να λειτουργούν ως πρότυπο για την τροποποίηση νέων ιστονών που συνδέονται με το DNA μετά την αντιγραφή.

Ο μηχανισμός αναπαραγωγής των επιγενετικών σημάτων είναι περισσότερο κατανοητός για τη μεθυλίωση του DNA παρά για τις τροποποιήσεις ιστόνης. Έτσι, το ένζυμο DNMT1 έχει υψηλή συγγένεια για την 5-μεθυλκυτοσίνη. Όταν το DNMT1 βρίσκει μια "ημι-μεθυλιωμένη θέση" (μια θέση όπου η κυτοσίνη μεθυλιώνεται μόνο σε έναν κλώνο DNA), μεθυλιώνει την κυτοσίνη στον δεύτερο κλώνο στην ίδια θέση.

πριόν

miRNA

Πρόσφατα, δόθηκε μεγάλη προσοχή στη μελέτη του ρόλου του μικρού παρεμβαλλόμενου RNA (si-RNA) στη ρύθμιση της γενετικής δραστηριότητας των μικρών παρεμβαλλόμενων RNA. Τα παρεμβαλλόμενα RNA μπορούν να αλλάξουν τη σταθερότητα και τη μετάφραση του mRNA μοντελοποιώντας τη λειτουργία των πολυσωμάτων και τη δομή της χρωματίνης.

Εννοια

Η επιγενετική κληρονομικότητα στα σωματικά κύτταρα παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη ενός πολυκύτταρου οργανισμού. Το γονιδίωμα όλων των κυττάρων είναι σχεδόν το ίδιο· ταυτόχρονα, ένας πολυκύτταρος οργανισμός περιέχει διαφορετικά διαφοροποιημένα κύτταρα που αντιλαμβάνονται τα περιβαλλοντικά σήματα με διαφορετικούς τρόπους και εκτελούν διαφορετικές λειτουργίες. Είναι επιγενετικοί παράγοντες που παρέχουν «κυτταρική μνήμη».

Το φάρμακο

Τόσο τα γενετικά όσο και τα επιγενετικά φαινόμενα έχουν σημαντικό αντίκτυπο στην ανθρώπινη υγεία. Είναι γνωστές αρκετές ασθένειες που προκύπτουν λόγω παραβίασης της γονιδιακής μεθυλίωσης, καθώς και λόγω ημιζυγωτικότητας για ένα γονίδιο που υπόκειται σε γονιδιωματική αποτύπωση. Για πολλούς οργανισμούς, η σχέση μεταξύ της δραστηριότητας ακετυλίωσης/αποακετυλίωσης ιστόνης και της διάρκειας ζωής έχει αποδειχθεί. Ίσως αυτές οι ίδιες διαδικασίες επηρεάζουν το προσδόκιμο ζωής των ανθρώπων.

Εξέλιξη

Αν και η επιγενετική εξετάζεται κυρίως στο πλαίσιο της κυτταρικής μνήμης, υπάρχει επίσης ένας αριθμός διαγενετικών επιγενετικών επιδράσεων στις οποίες οι γενετικές αλλαγές μεταβιβάζονται στους απογόνους. Σε αντίθεση με τις μεταλλάξεις, οι επιγενετικές αλλαγές είναι αναστρέψιμες και πιθανώς κατευθυνόμενες (προσαρμοστικές). Δεδομένου ότι τα περισσότερα από αυτά εξαφανίζονται μετά από μερικές γενιές, μπορούν να είναι μόνο προσωρινές προσαρμογές. Επίσης, συζητείται ενεργά η πιθανότητα της επιρροής της επιγενετικής στη συχνότητα των μεταλλάξεων σε ένα συγκεκριμένο γονίδιο. Η οικογένεια πρωτεϊνών απαμινάσης κυτοσίνης APOBEC/AID έχει αποδειχθεί ότι εμπλέκεται τόσο στη γενετική όσο και στην επιγενετική κληρονομικότητα χρησιμοποιώντας παρόμοιους μοριακούς μηχανισμούς. Πάνω από 100 περιπτώσεις διαγενετικών επιγενετικών φαινομένων έχουν βρεθεί σε πολλούς οργανισμούς.

Επιγενετικές επιδράσεις στον άνθρωπο

Γονιδιωματική αποτύπωση και συναφείς ασθένειες

Ορισμένες ανθρώπινες ασθένειες συνδέονται με τη γονιδιωματική αποτύπωση, ένα φαινόμενο κατά το οποίο τα ίδια γονίδια έχουν διαφορετικό μοτίβο μεθυλίωσης ανάλογα με το φύλο του γονέα τους. Οι πιο γνωστές περιπτώσεις ασθενειών που σχετίζονται με την αποτύπωση είναι το σύνδρομο Angelman και το σύνδρομο Prader-Willi. Ο λόγος για την ανάπτυξη και των δύο είναι μια μερική διαγραφή στην περιοχή 15q. Αυτό οφείλεται στην παρουσία γονιδιωματικής αποτύπωσης σε αυτόν τον τόπο.

Διαγενετικές επιγενετικές επιδράσεις

Οι Marcus Pembrey et al διαπίστωσαν ότι τα εγγόνια (αλλά όχι οι εγγονές) των ανδρών που ήταν επιρρεπή σε λιμό στη Σουηδία τον 19ο αιώνα ήταν λιγότερο επιρρεπή σε καρδιαγγειακές παθήσεις αλλά πιο επιρρεπή σε διαβήτη, κάτι που ο συγγραφέας πιστεύει ότι είναι ένα παράδειγμα επιγενετικής κληρονομικότητας.

Καρκίνος και αναπτυξιακές διαταραχές

Πολλές ουσίες έχουν τις ιδιότητες επιγενετικών καρκινογόνων: οδηγούν σε αύξηση της συχνότητας εμφάνισης όγκων χωρίς να παρουσιάζουν μεταλλαξιογόνο δράση (για παράδειγμα: αρσενίτης διαιθυλοστιλβεστρόλη, εξαχλωροβενζόλιο και ενώσεις νικελίου). Πολλά τερατογόνα, ιδίως η διαιθυλοστιλβεστρόλη, έχουν ειδική επίδραση στο έμβρυο σε επιγενετικό επίπεδο.

Οι αλλαγές στην ακετυλίωση της ιστόνης και τη μεθυλίωση του DNA οδηγούν στην ανάπτυξη καρκίνου του προστάτη αλλάζοντας τη δραστηριότητα διαφόρων γονιδίων. Η γονιδιακή δραστηριότητα στον καρκίνο του προστάτη μπορεί να επηρεαστεί από τη διατροφή και τον τρόπο ζωής.

Το 2008, το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας των ΗΠΑ ανακοίνωσε ότι 190 εκατομμύρια δολάρια θα δαπανηθούν για την επιγενετική έρευνα τα επόμενα 5 χρόνια. Η επιγενετική μπορεί να διαδραματίσει μεγαλύτερο ρόλο από τη γενετική στη θεραπεία ανθρώπινων ασθενειών, σύμφωνα με ορισμένους από τους ερευνητές που πρωτοστάτησαν στη χρηματοδότηση.

Επιγονιδίωμα και γήρανση

Τα τελευταία χρόνια, έχει συσσωρευτεί μεγάλος αριθμός στοιχείων ότι οι επιγενετικές διεργασίες παίζουν σημαντικό ρόλο στα μεταγενέστερα στάδια της ζωής. Συγκεκριμένα, με τη γήρανση συμβαίνουν ευρείες αλλαγές στα πρότυπα μεθυλίωσης. Υποτίθεται ότι αυτές οι διαδικασίες είναι υπό γενετικό έλεγχο. Συνήθως, η μεγαλύτερη ποσότητα μεθυλιωμένων βάσεων κυτοσίνης παρατηρείται σε DNA που απομονώνεται από έμβρυα ή νεογέννητα ζώα και ο αριθμός αυτός σταδιακά μειώνεται με την ηλικία. Μια παρόμοια μείωση στη μεθυλίωση του DNA έχει βρεθεί σε καλλιεργημένα λεμφοκύτταρα από ποντίκια, χάμστερ και ανθρώπους. Έχει συστηματικό χαρακτήρα, αλλά μπορεί να είναι ειδικό για ιστούς και γονίδια. Για παράδειγμα, οι Tra et al. (Tra et al., 2002), όταν συνέκριναν περισσότερους από 2000 τόπους σε Τ-λεμφοκύτταρα που απομονώθηκαν από το περιφερικό αίμα νεογνών, καθώς και ατόμων μέσης και μεγαλύτερης ηλικίας, αποκάλυψε ότι 23 από αυτούς τους τόπους υφίστανται υπερμεθυλίωση και 6 υπομεθυλίωση με την ηλικία , και παρόμοιες αλλαγές στη φύση της μεθυλίωσης βρέθηκαν επίσης σε άλλους ιστούς: το πάγκρεας, τους πνεύμονες και τον οισοφάγο. Έντονες επιγενετικές παραμορφώσεις βρέθηκαν σε ασθενείς με προγυρία Hutchinson-Gilford.

Προτείνεται ότι η απομεθυλίωση με την ηλικία οδηγεί σε χρωμοσωμικές ανακατατάξεις λόγω της ενεργοποίησης μετατιθέμενων γενετικών στοιχείων (MGEs), τα οποία συνήθως καταστέλλονται από τη μεθυλίωση του DNA (Barbot et al., 2002; Bennett-Baker, 2003). Η συστηματική μείωση της μεθυλίωσης που σχετίζεται με την ηλικία μπορεί, τουλάχιστον εν μέρει, να είναι η αιτία πολλών πολύπλοκων ασθενειών που δεν μπορούν να εξηγηθούν χρησιμοποιώντας κλασικές γενετικές έννοιες. Μια άλλη διαδικασία που εμφανίζεται στην οντογένεση παράλληλα με την απομεθυλίωση και επηρεάζει τις διαδικασίες επιγενετικής ρύθμισης είναι η συμπύκνωση της χρωματίνης (ετεροχρωματινοποίηση), η οποία οδηγεί σε μείωση της γενετικής δραστηριότητας με την ηλικία. Σε διάφορες μελέτες, επιγενετικές αλλαγές που εξαρτώνται από την ηλικία έχουν επίσης αποδειχθεί στα γεννητικά κύτταρα. η κατεύθυνση αυτών των αλλαγών, προφανώς, είναι γονιδιακή.

Βιβλιογραφία

• Νέσα Κάρεϊ. Επιγενετική: πώς η σύγχρονη βιολογία ξαναγράφει την κατανόησή μας για τη γενετική, τις ασθένειες και την κληρονομικότητα. - Rostov-on-Don: Phoenix, 2012. - ISBN 978-5-222-18837-8.

Σημειώσεις

1. Νέα έρευνα συνδέει την κοινή τροποποίηση RNA με την παχυσαρκία
2. http://woman.health-ua.com/article/475.html Επιγενετική επιδημιολογία ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία
4. Holliday, R., 1990. Μηχανισμοί για τον έλεγχο της γονιδιακής δραστηριότητας κατά την ανάπτυξη. Biol. Στροφή μηχανής. Cambr. Philos. soc. 65, 431-471
5. «Επιγενετική». BioMedicine.org. Ανακτήθηκε 21-05-2011.
6. V.L. Chandler (2007). Παραμετάλλαξη: Από τον αραβόσιτο στα ποντίκια. Cell 128(4): 641-645. doi:10.1016/j.cell.2007.02.007. PMID 17320501 .
7. Jan Sapp, Beyond the Gene. 1987 Oxford University Press. Jan Sapp, "Έννοιες οργάνωσης: η μόχλευση των βλεφαρίδων πρωτόζωων" . Στο S. Gilbert ed., Developmental Biology: A Comprehensive Synthesis, (New York: Plenum Press, 1991), 229-258. Jan Sapp, Genesis: The Evolution of Biology Oxford University Press, 2003.
8. Oyama, Susan; Paul E. Griffiths, Russell D. Gray (2001). Τύπος MIT. ISBN 0-26-265063-0.
9. Verdel et al, 2004
10. Matzke, Birchler, 2005
11. O.J. Rando και K.J. Verstrepen (2007). «Χρονικά Κλίμακα Γενετικής και Επιγενετικής Κληρονομικότητας». Cell 128(4): 655-668. doi:10.1016/j.cell.2007.01.023. PMID 17320504 .
12. Jablonka, Eva; Gal Raz (Ιούνιος 2009). «Διαγενεακή Επιγενετική Κληρονομικότητα: Επιπολασμός, Μηχανισμοί και Επιπτώσεις για τη Μελέτη της Κληρονομικότητας και της Εξέλιξης». The Quarterly Review of Biology 84(2): 131-176. doi: 10.1086/598822. PMID 19606595 .
13. J.H.M. Knoll, R.D. Nicholls, R.E. Μαγκένης, J.M. Graham Jr, M. Lalande, S.A. Latt (1989). «Τα σύνδρομα Angelman και Prader-Willi μοιράζονται μια κοινή διαγραφή χρωμοσώματος αλλά διαφέρουν ως προς τη γονική προέλευση της διαγραφής». American Journal of Medical Genetics 32(2): 285-290. doi:10.1002/ajmg.1320320235. PMID 2564739.
14. Pembrey ME, Bygren LO, Kaati G, et al.. Ειδικές για το φύλο, αρσενικής γραμμής διαγενεακές αποκρίσεις σε ανθρώπους. Eur J Hum Genet 2006; 14:159-66. PMID 16391557 . Ο Robert Winston αναφέρεται σε αυτή τη μελέτη σε μια διάλεξη. δείτε επίσης συζήτηση στο Πανεπιστήμιο του Λιντς, εδώ

Η αλληλουχία DNA του ανθρώπινου γονιδιώματος και των γονιδιωμάτων πολλών μοντέλων οργανισμών έχει προκαλέσει σημαντικό ενθουσιασμό στη βιοϊατρική κοινότητα και στο ευρύ κοινό τα τελευταία χρόνια. Αυτά τα γενετικά σχέδια, τα οποία καταδεικνύουν τους γενικά αποδεκτούς κανόνες της Μεντελικής κληρονομικότητας, είναι τώρα άμεσα διαθέσιμα για προσεκτική ανάλυση, ανοίγοντας την πόρτα σε μια βαθύτερη κατανόηση της ανθρώπινης βιολογίας και ασθενειών. Αυτή η γνώση δημιουργεί επίσης νέες ελπίδες για νέες στρατηγικές θεραπείας. Ωστόσο, πολλά θεμελιώδη ερωτήματα παραμένουν αναπάντητα. Για παράδειγμα, πώς λειτουργεί η φυσιολογική ανάπτυξη όταν κάθε κύτταρο έχει την ίδια γενετική πληροφορία και ωστόσο ακολουθεί τη δική του ιδιαίτερη αναπτυξιακή πορεία με υψηλή χρονική και χωρική ακρίβεια; Πώς αποφασίζει το κύτταρο πότε να διαιρεθεί και να διαφοροποιηθεί και πότε να διατηρήσει αναλλοίωτη την κυτταρική του ταυτότητα, αντιδρώντας και εκδηλώνοντας τον εαυτό του σύμφωνα με το φυσιολογικό αναπτυξιακό του πρόγραμμα; Λάθη που συμβαίνουν στις παραπάνω διαδικασίες μπορεί να οδηγήσουν σε ασθένειες όπως ο καρκίνος. Αυτά τα σφάλματα κωδικοποιούνται σε λανθασμένα σχεδιαγράμματα που κληρονομούμε από τον έναν ή και τους δύο γονείς μας ή υπάρχουν άλλα επίπεδα κανονιστικών πληροφοριών που δεν έχουν διαβαστεί και αποκωδικοποιηθεί σωστά;

Στον άνθρωπο, η γενετική πληροφορία (DNA) είναι οργανωμένη σε 23 ζεύγη χρωμοσωμάτων, που αποτελούνται από περίπου 25.000 γονίδια. Αυτά τα χρωμοσώματα μπορούν να συγκριθούν με βιβλιοθήκες που περιέχουν διαφορετικά σύνολα βιβλίων που μαζί παρέχουν οδηγίες για την ανάπτυξη ολόκληρου του ανθρώπινου οργανισμού. Η νουκλεοτιδική αλληλουχία του DNA του γονιδιώματός μας αποτελείται από περίπου (3 x 10 στη δύναμη των 9) βάσεις, που συντομεύονται σε αυτήν την ακολουθία με τα τέσσερα γράμματα A, C, G και T, τα οποία σχηματίζουν ορισμένες λέξεις (γονίδια), προτάσεις, κεφάλαια και βιβλία. Ωστόσο, το τι υπαγορεύει ακριβώς πότε και με ποια σειρά θα πρέπει να διαβάζονται αυτά τα διαφορετικά βιβλία δεν είναι καθόλου σαφές. Η απάντηση σε αυτή την εξαιρετική πρόκληση είναι πιθανώς να ανακαλύψουμε πώς συντονίζονται τα κυτταρικά συμβάντα κατά τη διάρκεια της φυσιολογικής και μη φυσιολογικής ανάπτυξης.

Αν συνοψίσετε όλα τα χρωμοσώματα, το μόριο DNA στους ανώτερους ευκαρυώτες έχει μήκος περίπου 2 μέτρα και, επομένως, πρέπει να συμπυκνωθεί όσο το δυνατόν περισσότερο - περίπου 10.000 φορές - για να χωρέσει στον πυρήνα του κυττάρου - το διαμέρισμα του κυττάρου που αποθηκεύει γενετικό υλικό. Η περιέλιξη του DNA σε «μπομπίνες» πρωτεϊνών, οι λεγόμενες πρωτεΐνες ιστόνης, παρέχει μια κομψή λύση σε αυτό το πρόβλημα συσκευασίας και δημιουργεί ένα πολυμερές στο οποίο επαναλαμβάνονται σύμπλοκα πρωτεΐνης: DNA, γνωστό ως χρωματίνη. Ωστόσο, κατά τη διαδικασία συσκευασίας του DNA ώστε να ταιριάζει καλύτερα σε έναν περιορισμένο χώρο, το έργο γίνεται πιο δύσκολο - με τον ίδιο τρόπο όπως όταν τοποθετείτε πάρα πολλά βιβλία στα ράφια της βιβλιοθήκης: γίνεται όλο και πιο δύσκολο να βρείτε και να διαβάσετε ένα βιβλίο επιλογή, και έτσι καθίσταται απαραίτητο ένα σύστημα ευρετηρίασης.

Αυτή η ευρετηρίαση παρέχεται από τη χρωματίνη ως πλατφόρμα για την οργάνωση του γονιδιώματος. Η χρωματίνη δεν είναι ομοιογενής στη δομή της. Εμφανίζεται σε μια ποικιλία μορφών συσκευασίας, από ένα ινίδιο υψηλής συμπυκνωμένης χρωματίνης (γνωστό ως ετεροχρωματίνη) σε μια λιγότερο συμπαγή μορφή όπου τα γονίδια εκφράζονται κανονικά (γνωστή ως ευχρωματίνη). Μεταβολές μπορούν να εισαχθούν στο πολυμερές χρωματίνης πυρήνα με την ενσωμάτωση ασυνήθιστων πρωτεϊνών ιστόνης (γνωστές ως παραλλαγές ιστόνης), τροποποιημένες δομές χρωματίνης (γνωστές ως αναδιαμόρφωση χρωματίνης) και προσθήκη χημικών σημαιών στις ίδιες τις πρωτεΐνες ιστόνης (γνωστές ως ομοιοπολικές τροποποιήσεις). Επιπλέον, η προσθήκη μιας ομάδας μεθυλίου απευθείας σε μια βάση κυτοσίνης (C) στο εκμαγείο DNA (γνωστή ως μεθυλίωση DNA) μπορεί να δημιουργήσει θέσεις προσκόλλησης πρωτεΐνης για να αλλάξει την κατάσταση της χρωματίνης ή να επηρεάσει την ομοιοπολική τροποποίηση των μόνιμων ιστονών.

Πρόσφατα δεδομένα υποδηλώνουν ότι τα μη κωδικοποιητικά RNA μπορούν να «κατευθύνουν» τη μετάβαση εξειδικευμένων περιοχών γονιδιώματος σε πιο συμπαγείς καταστάσεις χρωματίνης. Έτσι, η χρωματίνη θα πρέπει να θεωρείται ως ένα δυναμικό πολυμερές που μπορεί να ευρετηριάσει το γονιδίωμα και να ενισχύσει τα σήματα από το εξωτερικό περιβάλλον, καθορίζοντας τελικά ποια γονίδια πρέπει και ποια δεν πρέπει να εκφράζονται.

Συνολικά, αυτές οι ρυθμιστικές ικανότητες προσδίδουν στη χρωματίνη ένα είδος αρχής που οργανώνει το γονιδίωμα, το οποίο είναι γνωστό ως «επιγενετική». Σε ορισμένες περιπτώσεις, τα πρότυπα επιγενετικής ευρετηρίασης βρέθηκε ότι κληρονομούνται κατά τη διάρκεια των κυτταρικών διαιρέσεων, παρέχοντας έτσι μια κυτταρική «μνήμη» που μπορεί να επεκτείνει τη δυνατότητα για κληρονομικές πληροφορίες που περιέχονται στον γενετικό (DNA) κώδικα. Έτσι, με τη στενή έννοια της λέξης, η επιγενετική μπορεί να οριστεί ως αλλαγές στη γονιδιακή μεταγραφή λόγω διαμορφώσεων χρωματίνης που δεν είναι αποτέλεσμα αλλαγών στη νουκλεοτιδική αλληλουχία του DNA.

Αυτή η ανασκόπηση παρουσιάζει τις κύριες έννοιες που σχετίζονται με τη χρωματίνη και την επιγενετική και συζητά πώς ο επιγενετικός έλεγχος μπορεί να μας δώσει το κλειδί για την επίλυση ορισμένων μακροχρόνιων μυστηρίων όπως η ταυτότητα των κυττάρων, η ανάπτυξη όγκου, η πλαστικότητα των βλαστοκυττάρων, η αναγέννηση και η γήρανση. Καθώς οι αναγνώστες «διατρέχουν» τα επόμενα κεφάλαια, τους συμβουλεύουμε να δώσουν προσοχή σε ένα ευρύ φάσμα πειραματικών μοντέλων που φαίνεται να έχουν επιγενετική (μη DNA) βάση. Εκφρασμένη με μηχανιστικούς όρους, η κατανόηση του τρόπου λειτουργίας της επιγενετικής είναι πιθανό να έχει σημαντικές και εκτεταμένες επιπτώσεις στην ανθρώπινη βιολογία και ασθένειες σε αυτήν την «μετα-γονιδιωματική» εποχή.

Ίσως ο πιο ευρύχωρος και ταυτόχρονα ακριβής ορισμός της επιγενετικής ανήκει στον εξαιρετικό Άγγλο βιολόγο, βραβευμένο με Νόμπελ Peter Medawar: «Η γενετική προτείνει, αλλά η επιγενετική διαθέτει».

Γνωρίζατε ότι τα κύτταρά μας έχουν μνήμη; Θυμούνται όχι μόνο τι τρώτε συνήθως για πρωινό, αλλά και τι έτρωγαν η μητέρα και η γιαγιά σας κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Τα κύτταρα σας θυμούνται καλά αν αθλείστε και πόσο συχνά πίνετε αλκοόλ. Η μνήμη των κυττάρων αποθηκεύει τις συναντήσεις σας με τους ιούς και το πόσο αγαπηθήκατε ως παιδί. Η κυτταρική μνήμη αποφασίζει εάν θα είστε επιρρεπείς στην παχυσαρκία και την κατάθλιψη. Σε μεγάλο βαθμό λόγω της κυτταρικής μνήμης, δεν είμαστε σαν τους χιμπατζήδες, αν και έχουμε περίπου την ίδια σύνθεση γονιδιώματος με αυτούς. Και η επιστήμη της επιγενετικής βοήθησε να κατανοήσουμε αυτό το εκπληκτικό χαρακτηριστικό των κυττάρων μας.

Η επιγενετική είναι ένας αρκετά νέος τομέας της σύγχρονης επιστήμης και μέχρι στιγμής δεν είναι τόσο ευρέως γνωστός όσο η «αδελφή» γενετική της. Μετάφραση από τα ελληνικά, η πρόθεση "επι-" σημαίνει "πάνω", "πάνω", "πάνω". Εάν η γενετική μελετά τις διαδικασίες που οδηγούν σε αλλαγές στα γονίδιά μας, στο DNA, τότε η επιγενετική μελετά τις αλλαγές στη γονιδιακή δραστηριότητα, στις οποίες η δομή του DNA παραμένει η ίδια. Μπορούμε να φανταστούμε ότι κάποιος «διοικητής» ως απάντηση σε εξωτερικά ερεθίσματα, όπως διατροφή, συναισθηματικό στρες, σωματική δραστηριότητα, δίνει εντολή στα γονίδιά μας να αυξήσουν ή, αντίθετα, να αποδυναμώσουν τη δραστηριότητά τους.

Έλεγχος μεταλλάξεων

Η ανάπτυξη της επιγενετικής ως ξεχωριστός κλάδος της μοριακής βιολογίας ξεκίνησε τη δεκαετία του 1940. Στη συνέχεια, ο Άγγλος γενετιστής Conrad Waddington διατύπωσε την έννοια του «επιγενετικού τοπίου», που εξηγεί τη διαδικασία σχηματισμού του οργανισμού. Για μεγάλο χρονικό διάστημα πιστευόταν ότι οι επιγενετικοί μετασχηματισμοί είναι τυπικοί μόνο για το αρχικό στάδιο ανάπτυξης του οργανισμού και δεν παρατηρούνται στην ενήλικη ζωή. Ωστόσο, τα τελευταία χρόνια, έχει ληφθεί μια ολόκληρη σειρά πειραματικών αποδεικτικών στοιχείων που έχουν δημιουργήσει ένα φαινόμενο βόμβας στη βιολογία και τη γενετική.

Μια επανάσταση στη γενετική κοσμοθεωρία συνέβη στο τέλος του περασμένου αιώνα. Μια σειρά από πειραματικά δεδομένα ελήφθησαν σε πολλά εργαστήρια ταυτόχρονα, τα οποία έκαναν τους γενετιστές να σκεφτούν σκληρά. Έτσι, το 1998, Ελβετοί ερευνητές με επικεφαλής τον Renato Paro από το Πανεπιστήμιο της Βασιλείας πραγματοποίησαν πειράματα με μύγες φρούτων, οι οποίες, λόγω μεταλλάξεων, είχαν κίτρινα μάτια. Διαπιστώθηκε ότι υπό την επίδραση της αύξησης της θερμοκρασίας στις μεταλλαγμένες μύγες φρούτων, οι απόγονοι γεννήθηκαν όχι με κίτρινα, αλλά με κόκκινα (ως κανονικά) μάτια. Ενεργοποίησαν ένα χρωμοσωμικό στοιχείο, το οποίο άλλαξε το χρώμα των ματιών.

Προς έκπληξη των ερευνητών, το κόκκινο χρώμα των ματιών παρέμεινε στους απογόνους αυτών των μυγών για άλλες τέσσερις γενιές, αν και δεν ήταν πλέον εκτεθειμένες στη ζέστη. Δηλαδή, τα επίκτητα γνωρίσματα κληρονομούνται. Οι επιστήμονες αναγκάστηκαν να καταλήξουν σε ένα συγκλονιστικό συμπέρασμα: οι επιγενετικές αλλαγές που προκαλούνται από το στρες που δεν επηρεάζουν το ίδιο το γονιδίωμα μπορούν να διορθωθούν και να μεταδοθούν στις επόμενες γενιές.

Μήπως όμως αυτό συμβαίνει μόνο στη Δροσόφιλα; ΟΧΙ μονο. Αργότερα αποδείχθηκε ότι στους ανθρώπους η επίδραση των επιγενετικών μηχανισμών παίζει επίσης πολύ σημαντικό ρόλο. Για παράδειγμα, έχει εντοπιστεί ένα μοτίβο ότι η προδιάθεση των ενηλίκων για διαβήτη τύπου 2 μπορεί να εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τον μήνα γέννησής τους. Και αυτό παρά το γεγονός ότι μεταξύ της επίδρασης ορισμένων παραγόντων που σχετίζονται με την εποχή του χρόνου και της εμφάνισης της ίδιας της νόσου, περνούν 50-60 χρόνια. Αυτό είναι ένα σαφές παράδειγμα του λεγόμενου επιγενετικού προγραμματισμού.

Τι μπορεί να συνδέσει την προδιάθεση με τον διαβήτη και την ημερομηνία γέννησης; Οι Νεοζηλανδοί επιστήμονες Peter Gluckman και Mark Hanson κατάφεραν να διατυπώσουν μια λογική εξήγηση για αυτό το παράδοξο. Πρότειναν μια «υπόθεση αναντιστοιχίας» σύμφωνα με την οποία μια «προγνωστική» προσαρμογή στις περιβαλλοντικές συνθήκες που αναμένεται μετά τη γέννηση μπορεί να συμβεί σε έναν αναπτυσσόμενο οργανισμό. Εάν επιβεβαιωθεί η πρόβλεψη, αυτό αυξάνει τις πιθανότητες του οργανισμού να επιβιώσει στον κόσμο όπου θα ζήσει. Αν όχι, η προσαρμογή γίνεται κακή προσαρμογή, δηλαδή ασθένεια.

Για παράδειγμα, εάν κατά τη διάρκεια της ενδομήτριας ανάπτυξης το έμβρυο λαμβάνει ανεπαρκή ποσότητα τροφής, συμβαίνουν μεταβολικές αλλαγές σε αυτό, με στόχο την αποθήκευση πόρων τροφίμων για μελλοντική χρήση, «για μια βροχερή μέρα». Εάν υπάρχει πολύ λίγο φαγητό μετά τη γέννηση, αυτό βοηθά το σώμα να επιβιώσει. Εάν ο κόσμος στον οποίο μπαίνει ένα άτομο μετά τη γέννηση αποδειχθεί πιο ευημερούσα από ό,τι είχε προβλεφθεί, αυτό το «οικονομικό» μεταβολικό πρότυπο μπορεί να οδηγήσει σε παχυσαρκία και διαβήτη τύπου 2 αργότερα στη ζωή.

Τα πειράματα που διεξήχθησαν το 2003 από Αμερικανούς επιστήμονες από το Πανεπιστήμιο Duke, Randy Jirtle και Robert Waterland, έχουν ήδη γίνει σχολικά βιβλία. Λίγα χρόνια νωρίτερα, ο Jirtle είχε καταφέρει να εισαγάγει ένα τεχνητό γονίδιο σε συνηθισμένα ποντίκια, το οποίο τα έκανε να γεννηθούν κίτρινα, παχιά και άρρωστα. Έχοντας δημιουργήσει τέτοια ποντίκια, ο Jirtle και οι συνεργάτες του αποφάσισαν να ελέγξουν: είναι δυνατόν να γίνουν φυσιολογικά χωρίς να αφαιρεθεί το ελαττωματικό γονίδιο; Αποδείχθηκε ότι ήταν δυνατό: πρόσθεσαν φολικό οξύ, βιταμίνη Β 12, χολίνη και μεθειονίνη στη τροφή των εγκύων ποντικών agouti (όπως άρχισαν να αποκαλούν το κίτρινο ποντίκι "τέρατα") και ως αποτέλεσμα εμφανίστηκαν κανονικοί απόγονοι. Διατροφικοί παράγοντες μπόρεσαν να εξουδετερώσουν μεταλλάξεις στα γονίδια. Επιπλέον, το αποτέλεσμα της δίαιτας παρέμεινε για αρκετές επόμενες γενιές: μωρά ποντίκια agouti, που γεννήθηκαν φυσιολογικά χάρη σε συμπληρώματα διατροφής, γέννησαν τα ίδια κανονικά ποντίκια, αν και είχαν ήδη τη συνήθη διατροφή τους.

Μπορούμε να πούμε με βεβαιότητα ότι η περίοδος της εγκυμοσύνης και οι πρώτοι μήνες της ζωής είναι πιο σημαντική στη ζωή όλων των θηλαστικών, συμπεριλαμβανομένων των ανθρώπων. Όπως είπε εύστοχα ο Γερμανός νευροεπιστήμονας Peter Spork, «η υγεία μας στα γηρατειά μερικές φορές επηρεάζεται πολύ περισσότερο από τη διατροφή της μητέρας μας κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης παρά από το φαγητό την τρέχουσα στιγμή της ζωής».

μοίρα από κληρονομιά

Ο πιο μελετημένος μηχανισμός επιγενετικής ρύθμισης της γονιδιακής δραστηριότητας είναι η διαδικασία μεθυλίωσης, η οποία συνίσταται στην προσθήκη μιας μεθυλικής ομάδας (ένα άτομο άνθρακα και τρία άτομα υδρογόνου) στις βάσεις κυτοσίνης του DNA. Η μεθυλίωση μπορεί να επηρεάσει τη δραστηριότητα των γονιδίων με διάφορους τρόπους. Συγκεκριμένα, οι ομάδες μεθυλίου μπορούν φυσικά να εμποδίσουν τον παράγοντα μεταγραφής (μια πρωτεΐνη που ελέγχει τη διαδικασία σύνθεσης αγγελιαφόρου RNA σε ένα πρότυπο DNA) από την επαφή με συγκεκριμένες περιοχές DNA. Από την άλλη, λειτουργούν σε συνδυασμό με πρωτεΐνες που δεσμεύουν τη μεθυλκυτοσίνη, συμμετέχοντας στη διαδικασία αναδιαμόρφωσης της χρωματίνης, της ουσίας που συνθέτει τα χρωμοσώματα, της αποθήκης κληρονομικών πληροφοριών.

Μεθυλίωση DNA
Οι ομάδες μεθυλίου προσκολλώνται σε βάσεις κυτοσίνης χωρίς να καταστρέφουν ή να αλλάζουν το DNA, αλλά επηρεάζουν τη δραστηριότητα των αντίστοιχων γονιδίων. Υπάρχει επίσης μια αντίστροφη διαδικασία - απομεθυλίωση, κατά την οποία αφαιρούνται οι μεθυλομάδες και αποκαθίσταται η αρχική δραστηριότητα των γονιδίων.

Η μεθυλίωση εμπλέκεται σε πολλές διεργασίες που σχετίζονται με την ανάπτυξη και το σχηματισμό όλων των οργάνων και συστημάτων στον άνθρωπο. Ένα από αυτά είναι η αδρανοποίηση των χρωμοσωμάτων Χ στο έμβρυο. Όπως γνωρίζετε, τα θηλυκά θηλαστικά έχουν δύο αντίγραφα των φυλετικών χρωμοσωμάτων, που αναφέρονται ως χρωμόσωμα Χ, και τα αρσενικά ικανοποιούνται με ένα χρωμόσωμα Χ και ένα Υ, το οποίο είναι πολύ μικρότερο σε μέγεθος και σε ποσότητα γενετικών πληροφοριών. Προκειμένου να εξισωθούν τα αρσενικά και τα θηλυκά στην ποσότητα των γονιδιακών προϊόντων (RNA και πρωτεϊνών) που παράγονται, τα περισσότερα από τα γονίδια σε ένα από τα χρωμοσώματα Χ στα θηλυκά απενεργοποιούνται.

Το αποκορύφωμα αυτής της διαδικασίας συμβαίνει στο στάδιο της βλαστοκύστης, όταν το έμβρυο αποτελείται από 50-100 κύτταρα. Σε κάθε κύτταρο, το χρωμόσωμα για αδρανοποίηση (πατρικό ή μητρικό) επιλέγεται τυχαία και παραμένει ανενεργό σε όλες τις επόμενες γενιές αυτού του κυττάρου. Με αυτή τη διαδικασία «ανάμιξης» πατρικών και μητρικών χρωμοσωμάτων συνδέεται το γεγονός ότι οι γυναίκες είναι πολύ λιγότερο πιθανό να υποφέρουν από ασθένειες που σχετίζονται με το χρωμόσωμα Χ.

Η μεθυλίωση παίζει σημαντικό ρόλο στη διαφοροποίηση των κυττάρων, τη διαδικασία με την οποία τα «καθολικά» εμβρυϊκά κύτταρα εξελίσσονται σε εξειδικευμένα κύτταρα σε ιστούς και όργανα. Μυϊκές ίνες, οστικός ιστός, νευρικά κύτταρα - όλα εμφανίζονται λόγω της δραστηριότητας ενός αυστηρά καθορισμένου τμήματος του γονιδιώματος. Είναι επίσης γνωστό ότι η μεθυλίωση παίζει πρωταγωνιστικό ρόλο στην καταστολή των περισσότερων ποικιλιών ογκογονιδίων, καθώς και ορισμένων ιών.

Η μεθυλίωση του DNA έχει τη μεγαλύτερη πρακτική σημασία μεταξύ όλων των επιγενετικών μηχανισμών, καθώς σχετίζεται άμεσα με τη διατροφή, τη συναισθηματική κατάσταση, την εγκεφαλική δραστηριότητα και άλλους εξωτερικούς παράγοντες.

Δεδομένα που επιβεβαιώνουν αυτό το συμπέρασμα ελήφθησαν στις αρχές αυτού του αιώνα από Αμερικανούς και Ευρωπαίους ερευνητές. Οι επιστήμονες εξέτασαν ηλικιωμένους Ολλανδούς που γεννήθηκαν αμέσως μετά τον πόλεμο. Η περίοδος της εγκυμοσύνης των μητέρων τους συνέπεσε με μια πολύ δύσκολη περίοδο, όταν τον χειμώνα του 1944-1945 επικρατούσε πραγματικός λιμός στην Ολλανδία. Οι επιστήμονες κατάφεραν να αποδείξουν ότι το ισχυρό συναισθηματικό στρες και η μισή δίαιτα των μητέρων είχαν τον πιο αρνητικό αντίκτυπο στην υγεία των μελλοντικών παιδιών. Γεννημένοι με χαμηλό βάρος, είχαν πολλές φορές περισσότερες πιθανότητες να υποφέρουν από καρδιακές παθήσεις, παχυσαρκία και διαβήτη στην ενήλικη ζωή από τους συμπατριώτες τους που γεννήθηκαν ένα ή δύο χρόνια αργότερα (ή νωρίτερα).

Μια ανάλυση του γονιδιώματός τους έδειξε την απουσία μεθυλίωσης DNA σε εκείνες ακριβώς τις περιοχές όπου διασφαλίζει τη διατήρηση της καλής υγείας. Έτσι, σε ηλικιωμένους Ολλανδούς των οποίων οι μητέρες επέζησαν από την πείνα, η μεθυλίωση του γονιδίου του αυξητικού παράγοντα που μοιάζει με ινσουλίνη (IGF) μειώθηκε αισθητά, λόγω του οποίου η ποσότητα του IGF στο αίμα αυξήθηκε. Και αυτός ο παράγοντας, όπως είναι γνωστό στους επιστήμονες, έχει αντίστροφη σχέση με το προσδόκιμο ζωής: όσο υψηλότερο είναι το επίπεδο του IGF στο σώμα, τόσο μικρότερη είναι η διάρκεια ζωής.

Αργότερα, ο Αμερικανός επιστήμονας Lambert Lumet ανακάλυψε ότι στην επόμενη γενιά, τα παιδιά που γεννήθηκαν στις οικογένειες αυτών των Ολλανδών γεννήθηκαν επίσης με ασυνήθιστα χαμηλό βάρος και πιο συχνά από άλλα υπέφεραν από όλες τις ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία, αν και οι γονείς τους ζούσαν αρκετά καλά και έφαγε καλά. Τα γονίδια θυμήθηκαν τις πληροφορίες για την πεινασμένη περίοδο της εγκυμοσύνης των γιαγιάδων και τις μετέδωσαν ακόμη και μετά από μια γενιά στα εγγόνια τους.

Τα πολλά πρόσωπα της επιγενετικής

Οι επιγενετικές διεργασίες πραγματοποιούνται σε διάφορα επίπεδα. Η μεθυλίωση λειτουργεί στο επίπεδο μεμονωμένων νουκλεοτιδίων. Το επόμενο επίπεδο είναι η τροποποίηση των ιστονών, πρωτεϊνών που εμπλέκονται στη συσκευασία των κλώνων του DNA. Οι διαδικασίες μεταγραφής και αντιγραφής του DNA εξαρτώνται επίσης από αυτή τη συσκευασία. Ένας ξεχωριστός επιστημονικός κλάδος - η επιγενετική RNA - μελετά τις επιγενετικές διεργασίες που σχετίζονται με το RNA, συμπεριλαμβανομένης της μεθυλίωσης του αγγελιαφόρου RNA.

Τα γονίδια δεν είναι πρόταση

Μαζί με το άγχος και τον υποσιτισμό, η υγεία του εμβρύου μπορεί να επηρεαστεί από πολυάριθμες ουσίες που διαστρεβλώνουν τις φυσιολογικές διαδικασίες ορμονικής ρύθμισης. Ονομάζονται «ενδοκρινικοί διαταράκτες» (καταστροφείς). Αυτές οι ουσίες, κατά κανόνα, είναι τεχνητής φύσης: η ανθρωπότητα τις λαμβάνει βιομηχανικά για τις ανάγκες της.

Το πιο εντυπωσιακό και αρνητικό παράδειγμα είναι, ίσως, η δισφαινόλη-Α, η οποία χρησιμοποιείται εδώ και πολλά χρόνια ως σκληρυντικό στην κατασκευή πλαστικών προϊόντων. Περιέχεται σε ορισμένους τύπους πλαστικών δοχείων - μπουκάλια για νερό και ποτά, δοχεία τροφίμων.

Η αρνητική επίδραση της δισφαινόλης-Α στον οργανισμό έγκειται στην ικανότητα να «καταστρέφει» τις ελεύθερες ομάδες μεθυλίου που είναι απαραίτητες για τη μεθυλίωση και να αναστέλλει τα ένζυμα που προσκολλούν αυτές τις ομάδες στο DNA. Βιολόγοι από την Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ ανακάλυψαν την ικανότητα της δισφαινόλης-Α να αναστέλλει την ωρίμανση του ωαρίου και έτσι να οδηγεί σε στειρότητα. Οι συνάδελφοί τους στο Πανεπιστήμιο Κολούμπια ανακάλυψαν την ικανότητα της δισφαινόλης-Α να διαγράφει τις διαφορές μεταξύ των φύλων και να διεγείρει τη γέννηση απογόνων με ομοφυλοφιλικές τάσεις. Υπό την επίδραση της δισφαινόλης, η φυσιολογική μεθυλίωση των γονιδίων που κωδικοποιούν τους υποδοχείς για τα οιστρογόνα, τις γυναικείες σεξουαλικές ορμόνες, διαταράχθηκε. Εξαιτίας αυτού, τα αρσενικά ποντίκια γεννήθηκαν με «θηλυκό» χαρακτήρα, συγκαταβατικά και ήρεμα.

Ευτυχώς, υπάρχουν τροφές που έχουν θετική επίδραση στο επιγονιδίωμα. Για παράδειγμα, η τακτική κατανάλωση πράσινου τσαγιού μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο καρκίνου, καθώς περιέχει μια συγκεκριμένη ουσία (επιγαλλοκατεχίνη-3-γαλλική), η οποία μπορεί να ενεργοποιήσει τα ογκοκατασταλτικά γονίδια (κατασταλτικά) απομεθυλιώνοντας το DNA τους. Τα τελευταία χρόνια, ένας δημοφιλής ρυθμιστής των επιγενετικών διεργασιών, η γενιστεΐνη, που περιέχεται στα προϊόντα σόγιας. Πολλοί ερευνητές συνδέουν την περιεκτικότητα σε σόγια στη διατροφή των Ασιατών με τη χαμηλότερη ευαισθησία τους σε ορισμένες ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία.

Η μελέτη των επιγενετικών μηχανισμών βοήθησε να κατανοήσουμε μια σημαντική αλήθεια: πολλά στη ζωή εξαρτώνται από εμάς. Σε αντίθεση με τις σχετικά σταθερές γενετικές πληροφορίες, τα επιγενετικά «σημάδια» μπορεί να είναι αναστρέψιμα υπό ορισμένες συνθήκες. Αυτό το γεγονός μας επιτρέπει να υπολογίζουμε σε θεμελιωδώς νέες μεθόδους καταπολέμησης κοινών ασθενειών που βασίζονται στην εξάλειψη εκείνων των επιγενετικών τροποποιήσεων που έχουν προκύψει στον άνθρωπο υπό την επίδραση δυσμενών παραγόντων. Η χρήση προσεγγίσεων που στοχεύουν στην προσαρμογή του επιγονιδιώματος μας ανοίγει μεγάλες προοπτικές.