Η ακετυλοχολίνη (ACH) είναι ένας πολύ σημαντικός μεσολαβητής. Η δραστηριότητα των χολινεργικών νευρώνων του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), που ταξιδεύουν από τις βασικές δομές του πρόσθιου εγκεφάλου στον ιππόκαμπο, παρέχει τη δυνατότητα μάθησης και απομνημόνευσης. Η βλάβη σε αυτούς τους νευρώνες οδηγεί στη νόσο του Αλτσχάιμερ.
Στο περιφερικό νευρικό σύστημα, χολινεργικοί είναι όλοι οι κινητικοί νευρώνες των σκελετικών μυών, οι προγαγγλιακοί νευρώνες που νευρώνουν τα συμπαθητικά και τα παρασυμπαθητικά γάγγλια, καθώς και οι μεταγαγγλιακές νευρικές ίνες που πραγματοποιούν παρασυμπαθητική εννεύρωση του καρδιακού μυός, των λείων μυών του εντέρου και της ουροδόχου κύστης. ως λείοι μύες του ματιού που είναι υπεύθυνοι για τις διαδικασίες προσαρμογής.και στενή όραση.
Η ακετυλοχολίνη (ACh) συντίθεται με τη μεταφορά μιας ακετυλομάδας από το ακετυλο συνένζυμο Α (ακετυλο-CoA) στη χολίνη από το ένζυμο ακετυλοτρανσφεράση χολίνης. Η ακετυλοτρανσφεράση της χολίνης υπάρχει αποκλειστικά στους χολινεργικούς νευρώνες. Η χολίνη εισέρχεται στον νευρώνα από τον μεσοκυττάριο χώρο με ενεργή μεταφορά. Το Acetyl-CoA συντίθεται στα μιτοχόνδρια, τα οποία συνθέτουν την ακετυλοτρανσφεράση της χολίνης και βρίσκονται σε μεγάλες ποσότητες στις νευρικές απολήξεις.
Μετά την απελευθέρωση της ακετυλοχολίνης (ACh) στη συναπτική σχισμή, καταστρέφεται από την ακετυλχολινεστεράση (AChE) με το σχηματισμό χολίνης και οξικού οξέος, τα οποία επανασυλλαμβάνονται και επαναχρησιμοποιούνται για τη σύνθεση νέων μορίων μεσολαβητή.
Τα στάδια σύνθεσης, διάσπασης και επαναπρόσληψης της ακετυλοχολίνης (ACh) φαίνονται στο παρακάτω σχήμα.
(Α) Σχήμα για τη σύνθεση ακετυλοχολίνης (ACh) από ακετυλοκοένζυμο Α (Acetyl-CoA) και χολίνης από ακετυλοτρανσφεράση χολίνης (ChAT).(Β) Αποικοδόμηση του μορίου ακετυλοχολίνης από ακετυλχολινεστεράση (AChE).
Τα διακεκομμένα βέλη δείχνουν την επαναχρησιμοποίηση οξικού οξέος και χολίνης.
Υπάρχουν υποδοχείς ακετυλοχολίνης (ACh) που εξαρτώνται από μεσολαβητές και υποδοχείς που σχετίζονται με τις πρωτεΐνες G. Οι ιονοτροπικοί υποδοχείς ακετυλοχολίνης (ACh) ονομάζονται νικοτινικοί υποδοχείς επειδή η πρώτη ουσία που προκάλεσε την ενεργοποίησή τους ήταν η νικοτίνη που απομονώθηκε από το φυτό του καπνού. Οι μεταβοτροπικοί υποδοχείς ACh ονομάζονται μουσκαρινικοί, καθώς ο ενεργοποιητής τους είναι η μουσκαρίνη, μια ουσία που απομονώνεται από τα δηλητηριώδη μανιτάρια μύγας.
1. Νικοτινικοί υποδοχείς. Οι νικοτινικοί υποδοχείς συγκεντρώνονται στις νευρομυϊκές συνάψεις των σκελετικών μυών, σε όλα τα γάγγλια των αυτόνομων νεύρων, καθώς και στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Υπό τη δράση της ACh, ο δίαυλος ιόντων ανοίγει και τα ιόντα Ca 2+ και Na + εισέρχονται γρήγορα στο κύτταρο, γεγονός που οδηγεί σε αποπόλωση του νευρώνα στόχου.
Οι νικοτινικοί υποδοχείς συζητούνται λεπτομερέστερα όταν περιγράφεται η διαδικασία της εννεύρωσης των σκελετικών μυών σε ένα ξεχωριστό άρθρο στον ιστότοπο.
2. Μουσκαρινικοί υποδοχείς. Οι μουσκαρινικοί υποδοχείς που εξαρτώνται από την G-πρωτεΐνη συγκεντρώνονται (α) στον κροταφικό λοβό του εγκεφάλου, όπου εμπλέκονται στη διαδικασία σχηματισμού μνήμης. (β) σε αυτόνομα γάγγλια. γ) στις καρδιακές μυϊκές ίνες, συμπεριλαμβανομένων των αγώγιμων ινών. (δ) στους λείους μύες του εντέρου και της ουροδόχου κύστης. (ε) στα εκκριτικά κύτταρα των ιδρωτοποιών αδένων.
Υπάρχουν πέντε υποτύποι μουσκαρινικών υποδοχέων - υποδοχείς M 1 -M 5 M 1, M 3 - και M 5 - διεγερτικοί: μέσω των καταρρακτών ενζύμων, η φωσφολιπάση C ενεργοποιείται και τα ενδοκυτταρικά επίπεδα Ca 2+ αυξάνονται. Οι υποδοχείς Μ2- και Μ4 είναι ανασταλτικοί αυτοϋποδοχείς που μειώνουν το ενδοκυτταρικό επίπεδο του cAMP και/ή αυξάνουν την απελευθέρωση του Κ+ από το κύτταρο κατά την υπερπόλωση.
Οι χολινεργικές διεργασίες στην καρδιά και άλλα εσωτερικά όργανα περιγράφονται σε ξεχωριστό άρθρο στον ιστότοπο.
3. Επαναπρόσληψη ακετυλοχολίνης. Τα προϊόντα υδρόλυσης της ακετυλοχολίνης στη συναπτική σχισμή - η χολίνη και η ακετυλ ομάδα - δεσμεύονται από μόρια συγκεκριμένων φορέων πίσω στο κύτταρο.
4. Δηλητηρίαση από στρυχνίνη. Η στρυχνίνη μπλοκάρει τους υποδοχείς γλυκίνης. Οι βασανιστικοί σπασμοί στη δηλητηρίαση από στρυχνίνη οφείλονται στην αποστολή των α-κινητικών νευρώνων που προκαλείται από παραβίαση των ανασταλτικών επιδράσεων των κυττάρων Renshaw. Οι κλινικές εκδηλώσεις είναι παρόμοιες με εκείνες της δηλητηρίασης από τοξίνη τετάνου, η οποία είναι γνωστό ότι παρεμβαίνει στην απελευθέρωση γλυκίνης από τα κύτταρα Renshaw.
Κατά τη διάρκεια των παθοανατομικών μελετών του αμετάβλητου εγκεφάλου χρησιμοποιώντας επισημασμένα μόρια στρυχνίνης, αποδείχθηκε ότι οι υποδοχείς γλυκίνης είναι παρόντες σε μεγάλους αριθμούς στους συνειρμικούς νευρώνες του τριδύμου πυρήνα, ο οποίος νευρώνει τους μασητήρες μύες, καθώς και τον πυρήνα του νεύρου του προσώπου. , που νευρώνει τους μιμικούς μύες. Αυτές οι δύο μυϊκές ομάδες είναι πιο επιρρεπείς σε σπασμούς κατά τη διάρκεια της δηλητηρίασης.
(Α) Σύνθεση και επαναπρόσληψη μορίων ακετυλοχολίνης (ACh) στο ΚΝΣ. Οι νικοτινικοί υποδοχείς (υποδοχείς n-ACh) βρίσκονται στη μετασυναπτική μεμβράνη. (1) Τα μόρια χολίνης λαμβάνονται από το εξωκυτταρικό υγρό και μεταφέρονται στην νευρική απόληξη.
(2) Κάτω από τη δράση του μιτοχονδριακού ενζύμου ακετυλοτρανσφεράση χολίνης (CAT), η ακετυλίωση της χολίνης από το ακετυλ συνένζυμο Α (ακετυλ-CoA) λαμβάνει χώρα με το σχηματισμό ακετυλοχολίνης (ACh).
(3) Τα μόρια ACh τοποθετούνται σε συναπτικά κυστίδια.
(4) Η ACh απελευθερώνεται και συνδέεται με τους κατάλληλους υποδοχείς.
(5) Η υδρόλυση των μορίων του μεσολαβητή λαμβάνει χώρα υπό τη δράση της ακετυλοχολινεστεράσης (AChE).
(6) Θραύσματα χολίνης μορίων μεταφέρονται πίσω στο κυτταρόπλασμα.
(7) Υπό τη δράση των τρανσφερασών, συντίθενται νέα μόρια ακετυλοχολίνης, τα οποία τοποθετούνται και πάλι σε συναπτικά κυστίδια.
(8) Το οξικό θραύσμα του μορίου μετακινείται στο κυτταρόπλασμα.
(9) Στα μιτοχόνδρια, νέα μόρια ακετυλο-CoA συντίθενται από οξικό οξύ.
(Β) Νικοτινικός υποδοχέας που εξαρτάται από τον μεσολαβητή. Η προσθήκη ACh προκαλεί την είσοδο μεγάλης ποσότητας ιόντων Na + στο κύτταρο και την έξοδο μικρής ποσότητας ιόντων K + από το κύτταρο.
Ακετυλοχολινεστεράσηένα ένζυμο που διασπά έναν νευροδιαβιβαστή ακετυλοχολίνη.
Η ακετυλοχολίνη απελευθερώνεται από την προσύναψη στη συναπτική σχισμή και συνδέεται με έναν υποδοχέα στη μετασύναψη, πραγματοποιώντας έτσι τη μετάδοση σήματος μεταξύ των νευρικών κυττάρων. Για τη μετάδοση ενός νέου σήματος, είναι απαραίτητο να αφαιρεθεί η «ξοδευμένη» ακετυλοχολίνη από τη συναπτική σχισμή. Η ακετυλχολινεστεράση καταλύει την υδρόλυση της ακετυλοχολίνης σε χολίνη και οξικό οξύ. Από τη χολίνη, στη συνέχεια συντίθεται μια νέα ακετυλοχολίνη.
Η διαταραχή των χολινεργικών συστημάτων σχετίζεται με διάφορες νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Ο αποκλεισμός της ακετυλχολινεστεράσης οδηγεί στη συσσώρευση ακετυλοχολίνης και, κατά συνέπεια, στην αυξημένη μετάδοση της διέγερσης, γεγονός που καθιστά αυτό το ένζυμο έναν πολλά υποσχόμενο θεραπευτικό στόχο στην ανάπτυξη φαρμάκων. Αναστολέας ακετυλοχολινεστεράσης δονεπεζίλη, που χρησιμοποιείται στη θεραπεία της νόσου του Αλτσχάιμερ, βοηθά στη μείωση των συμπτωμάτων της νόσου.
Ο μη αναστρέψιμος αποκλεισμός της ακετυλοχολινεστεράσης αποτελεί τη βάση του μηχανισμού δράσης των θανατηφόρων δηλητηριωδών ουσιών: σαρίνη, ορισμένα δηλητήρια φιδιών, οργανοφωσφορικά εντομοκτόνα, V-αέρια.
Μοντέλα μορίων ακετυλοχολινεστεράσης και του αναστολέα της δονεπεζίλης
Σύμφωνα με τις υπάρχουσες έννοιες, ο μηχανισμός δράσης των FOS βασίζεται στην επιλεκτική τους αναστολή του ενζύμου ακετυλοχολινεστεράση, ή απλά χολινεστεράση, που καταλύει την υδρόλυση της ακετυλοχολίνης, ενός χημικού πομπού (μεσολαβητή) της νευρικής διέγερσης. Υπάρχουν 2 τύποι χολινεστεράσης: αληθινή, "περιέχεται κυρίως στους ιστούς του νευρικού συστήματος, στους σκελετικούς μύες, καθώς και στα ερυθροκύτταρα, και η ψευδής, που περιέχεται κυρίως στο πλάσμα του αίματος, στο ήπαρ και σε ορισμένα άλλα όργανα. Η ίδια η ακετυλοχολινεστεράση είναι αληθινή, ή ειδική, χολινεστεράση, μόλις υδρολύσει τον ονομαζόμενο μεσολαβητή. Και αυτό ακριβώς θα ονομάσουμε στο μέλλον με τον όρο "χολινεστεράση". Επειδή το ένζυμο και ο μεσολαβητής είναι τα απαραίτητα χημικά συστατικά της μετάδοσης των νευρικών ερεθισμάτων στο συνάψεις - επαφές μεταξύ δύο νευρώνων ή των απολήξεων ενός νευρώνα και ενός κυττάρου υποδοχέα, θα πρέπει να σταθούμε λεπτομερέστερα στον βιοχημικό τους ρόλο.
Η ακετυλοχολίνη συντίθεται από αλκοόλη χολίνης και ακετυλικό συνένζυμο Α * υπό την επίδραση του ενζύμου ακετυλάσης χολίνης στα μιτοχόνδρια των νευρικών κυττάρων και συσσωρεύεται στα άκρα των διεργασιών τους με τη μορφή φυσαλίδων με διάμετρο περίπου 50 nm. Υποτίθεται ότι κάθε τέτοιο φιαλίδιο περιέχει αρκετές χιλιάδες μόρια ακετυλοχολίνης. Ταυτόχρονα, συνηθίζεται πλέον να γίνεται διάκριση μεταξύ της ακετυλοχολίνης, η οποία είναι έτοιμη για έκκριση και βρίσκεται σε άμεση γειτνίαση με την ενεργό ζώνη, και της ακετυλοχολίνης εκτός της ενεργού ζώνης, η οποία βρίσκεται σε ισορροπία με την πρώτη και δεν είναι έτοιμη για απελευθέρωση. στο συπαπτικό κενό. Επιπλέον, υπάρχει και το λεγόμενο σταθερό ταμείο της ακετυλοχολίνης (έως 15%), το οποίο δεν απελευθερώνεται ούτε σε συνθήκες αποκλεισμού της σύνθεσής της. ** Υπό την επίδραση της νευρικής διέγερσης και των ιόντων Ca 2+, τα μόρια της ακετυλοχολίνης περνούν στη συναπτική σχισμή - έναν χώρο πλάτους 20-50 nm που χωρίζει το άκρο της νευρικής ίνας (προσυναπτική μεμβράνη) από το νευρωμένο κύτταρο. Στην επιφάνεια του τελευταίου υπάρχει μια μετασυναπτική μεμβράνη με χολινεργικούς υποδοχείς - ειδικές πρωτεϊνικές δομές που μπορούν να αλληλεπιδράσουν με την ακετυλοχολίνη. Η επίδραση του μεσολαβητή στον χολινεργικό υποδοχέα οδηγεί σε εκπόλωση (μείωση φορτίου), μια προσωρινή αλλαγή στη διαπερατότητα της μετασυναπτικής μεμβράνης για θετικά φορτισμένα ιόντα Na + και τη διείσδυσή τους στο κύτταρο, το οποίο με τη σειρά του εξισώνει το δυναμικό τάσης στο κύτταρο. επιφάνεια (κέλυφος). *** Αυτό προκαλεί μια νέα ώθηση στον νευρώνα του επόμενου σταδίου ή προκαλεί τη δραστηριότητα των κυττάρων του ενός ή του άλλου οργάνου: μύες, αδένες κ.λπ. (Εικ. 5). Φαρμακολογικές μελέτες έχουν αποκαλύψει σημαντική διαφορά στις ιδιότητες των χολινεργικών υποδοχέων διαφόρων συνάψεων. Οι υποδοχείς μιας ομάδας, που παρουσιάζουν εκλεκτική ευαισθησία στη μουσκαρίνη (δηλητήριο μυγών μυγών), ονομάζονται μουσκαρινικοί ευαίσθητοι ή Μ-χολινεργικοί υποδοχείς. υπάρχουν κυρίως στους λείους μύες των ματιών, στους βρόγχους, στο γαστρεντερικό σωλήνα, στα κύτταρα των ιδρωτοποιών και των πεπτικών αδένων, στον καρδιακό μυ. Οι χολινεργικοί υποδοχείς της δεύτερης ομάδας διεγείρονται από μικρές δόσεις νικοτίνης και ως εκ τούτου ονομάζονται ευαίσθητοι στη νικοτίνη ή Η-χολινεργικοί υποδοχείς. Αυτά περιλαμβάνουν τους υποδοχείς των αυτόνομων γαγγλίων, των σκελετικών μυών, του μυελού των επινεφριδίων και του κεντρικού νευρικού συστήματος.
* (Το ακετυλο συνένζυμο Α είναι μια ένωση οξικού οξέος με ένα νουκλεοτίδιο που περιέχει πολλά αμινοξέα και μια ενεργή ομάδα SH. Αποκόπτοντας το οξικό άλας, το οποίο χρησιμοποιείται για την κατασκευή του μορίου ακετυλοχολίνης, μετατρέπεται σε συνένζυμο Α)
** (Glebov R. N., Primakovskiy G. N. Functional biochemistry of synapses. Μ.: Ιατρική, 1978)
*** (Σύμφωνα με την καθιερωμένη άποψη, η εμφάνιση διαφοράς δυναμικού μεταξύ της εξωτερικής και της εσωτερικής πλευράς του επιφανειακού στρώματος του κυττάρου οφείλεται στην ανομοιόμορφη κατανομή των ιόντων Na + και K + και στις δύο πλευρές της κυτταρικής μεμβράνης. Ταυτόχρονα, η αντισταθμιστική ροή των ιόντων K+, που κατευθύνεται προς την αντίθετη κατεύθυνση όταν ο μεσολαβητής δρα στη μετασυνανθική μεμβράνη, καθυστερεί κάπως, γεγονός που οδηγεί για μικρό χρονικό διάστημα σε εξάντληση της εξωτερικής επιφάνειας του κυττάρου σε θετικά ιόντα.)
Τα μόρια της ακετυλοχολίνης, που έχουν εκπληρώσει τη μεσολαβητική τους λειτουργία, πρέπει να απενεργοποιηθούν αμέσως, διαφορετικά θα διαταραχθεί η διακριτικότητα στην αγωγή του νευρικού παλμού και θα εμφανιστεί υπερβολική λειτουργία του χολινεργικού υποδοχέα. Αυτό κάνει η χολινεστεράση, η οποία υδρολύει αμέσως την ακετυλοχολίνη. Η καταλυτική δράση της χολινεστεράσης υπερβαίνει σχεδόν όλα τα γνωστά ένζυμα: σύμφωνα με διάφορες πηγές, ο χρόνος διάσπασης ενός μορίου ακετυλοχολίνης είναι περίπου ένα χιλιοστό του δευτερολέπτου, που είναι ανάλογο με την ταχύτητα μετάδοσης ενός νευρικού παλμού. Η εφαρμογή ενός τόσο ισχυρού καταλυτικού αποτελέσματος εξασφαλίζεται από την παρουσία στο μόριο της χολινεστεράσης ορισμένων θέσεων (ενεργών κέντρων) που έχουν εξαιρετικά έντονη αντιδραστικότητα σε σχέση με την ακετυλοχολίνη. * Όντας μια απλή πρωτεΐνη (πρωτεΐνη), που αποτελείται από ένα μόνο αμινοξύ, το μόριο της χολινεστεράσης, όπως διαπιστώθηκε τώρα, με βάση το μοριακό του βάρος, περιέχει από 30 έως 50 τέτοια ενεργά κέντρα.
* (Rosengart V. Ι. Χολινεστεράση. Λειτουργικός ρόλος και κλινική σημασία. - Στο βιβλίο: Προβλήματα Ιατρικής Χημείας. Μ.: Ιατρική, 1973, σελ. 66-104)
Όπως φαίνεται από το σχ. 6, η περιοχή της επιφάνειας της χολινεστεράσης, η οποία βρίσκεται σε άμεση επαφή με κάθε μόριο μεσολαβητή, περιλαμβάνει 2 κέντρα που βρίσκονται σε απόσταση 0,4-0,5 mm: ένα ανιονικό, που φέρει αρνητικό φορτίο και μια εστεράση. Κάθε ένα από αυτά τα κέντρα σχηματίζεται από ορισμένες ομάδες ατόμων αμινοξέων που συνθέτουν τη δομή του ενζύμου (υδροξυλ, καρβοξυλ, κ.λπ.). Η ακετυλοχολίνη, χάρη στο θετικά φορτισμένο άτομο αζώτου (τη λεγόμενη κατιονική κεφαλή), προσανατολίζεται από ηλεκτροστατικές δυνάμεις στην επιφάνεια της χολινεστεράσης. Στην περίπτωση αυτή, η απόσταση μεταξύ του ατόμου αζώτου και της όξινης ομάδας του μεσολαβητή αντιστοιχεί στην απόσταση μεταξύ των ενεργών κέντρων του ενζύμου. Το ανιονικό κέντρο έλκει την κατιονική κεφαλή της ακετυλοχολίνης προς τον εαυτό του και έτσι συμβάλλει στη σύγκλιση της εστερικής του ομάδας με το κέντρο εστεράσης του ενζύμου. Στη συνέχεια ο αιθερικός δεσμός σπάει, η ακετυλοχολίνη χωρίζεται σε 2 μέρη: χολίνη και οξικό, το υπόλειμμα οξικού οξέος προσκολλάται στο κέντρο εστεράσης του ενζύμου και σχηματίζεται η λεγόμενη χολινεστεράση ακετυλοροζάνης. Αυτό το εξαιρετικά εύθραυστο σύμπλεγμα υφίσταται αμέσως αυθόρμητη υδρόλυση, η οποία απελευθερώνει το ένζυμο από τον υπόλοιπο μεσολαβητή και οδηγεί στο σχηματισμό οξικού οξέος. Από αυτή τη στιγμή, η χολινεστεράση είναι και πάλι σε θέση να εκτελέσει μια καταλυτική λειτουργία και η χολίνη και το οξικό οξύ γίνονται τα αρχικά προϊόντα για τη σύνθεση νέων μορίων ακετυλοχολίνης.
Η ακετυλοχολίνη που σχηματίζεται στο σώμα (ενδογενής) παίζει σημαντικό ρόλο στις διαδικασίες της ζωής: προάγει τη μετάδοση της νευρικής διέγερσης στο κεντρικό νευρικό σύστημα, τα αυτόνομα γάγγλια και τις απολήξεις των παρασυμπαθητικών (κινητικών) νεύρων. Η ακετυλοχολίνη είναι ένας χημικός πομπός (μεσολαβητής) της νευρικής διέγερσης. οι απολήξεις των νευρικών ινών για τις οποίες χρησιμεύει ως μεσολαβητής ονομάζονται χολινεργικοί και οι υποδοχείς που αλληλεπιδρούν με αυτό ονομάζονται χολινεργικοί υποδοχείς. Οι χολινεργικοί υποδοχείς είναι πολύπλοκα πρωτεϊνικά μόρια (νουκλεοπρωτεΐνες) τετραμερούς δομής, που εντοπίζονται στην εξωτερική πλευρά της μετασυναπτικής (πλασματικής) μεμβράνης. Από τη φύση τους είναι ετερογενείς. Οι χολινεργικοί υποδοχείς που βρίσκονται στην περιοχή των μεταγαγγλιακών χολινεργικών νεύρων (καρδιά, λείοι μύες, αδένες) χαρακτηρίζονται ως m-χολινεργικοί υποδοχείς (ευαίσθητοι στο μουσκαρινικό) και βρίσκονται στην περιοχή των γαγγλιακών συνάψεων και σε σωματικές νευρομυϊκές συνάψεις - ως n- χολινεργικοί υποδοχείς (ευαίσθητοι στη νικοτίνη) (S. V. Anichkov). Αυτή η διαίρεση σχετίζεται με τις ιδιαιτερότητες των αντιδράσεων που συμβαίνουν κατά την αλληλεπίδραση της ακετυλοχολίνης με αυτά τα βιοχημικά συστήματα, που μοιάζουν με μουσκαρίνη (μείωση της αρτηριακής πίεσης, βραδυκαρδία, αυξημένη έκκριση σιελογόνων, δακρυϊκοί, γαστρικοί και άλλοι εξωγενείς αδένες, στένωση της κόρης , κ.λπ.) στην πρώτη περίπτωση και παρόμοια με τη νικοτίνη (σύσπαση των σκελετικών μυών κ.λπ.) στη δεύτερη. Οι Μ- και ν-χολινεργικοί υποδοχείς εντοπίζονται σε διάφορα όργανα και συστήματα του σώματος, συμπεριλαμβανομένου του κεντρικού νευρικού συστήματος. Οι μουσκαρινικοί υποδοχείς έχουν χωριστεί τα τελευταία χρόνια σε μια σειρά από υποομάδες (m1, m2, m3, m4, m5). Ο εντοπισμός και ο ρόλος των υποδοχέων m1 και m2 είναι σήμερα ο πιο μελετημένος. Η ακετυλοχολίνη δεν έχει αυστηρά επιλεκτική επίδραση σε διάφορους χολινεργικούς υποδοχείς. Σε έναν ή τον άλλο βαθμό, επηρεάζει τους m- και n-χολινεργικούς υποδοχείς και υποομάδες m-χολινεργικών υποδοχέων. Η περιφερική μουσκαρινική δράση της ακετυλοχολίνης εκδηλώνεται με την επιβράδυνση του καρδιακού ρυθμού, τη διαστολή των περιφερικών αιμοφόρων αγγείων και τη μείωση της αρτηριακής πίεσης, την ενεργοποίηση της περισταλτικής του στομάχου και των εντέρων, τη σύσπαση των μυών των βρόγχων, της μήτρας, της χοληδόχου κύστης και της κύστης, αυξάνοντας την έκκριση οι πεπτικοί, οι βρογχικοί, οι ιδρωτοποιοί και οι δακρυϊκοί αδένες, η συστολή των κόρης του ματιού (μύση). Το τελευταίο αποτέλεσμα σχετίζεται με αυξημένη σύσπαση του κυκλικού μυός της ίριδας, ο οποίος νευρώνεται από μεταγαγγλιακές χολινεργικές ίνες του οφθαλμοκινητικού νεύρου (n. oculomotorius). Ταυτόχρονα, ως αποτέλεσμα της συστολής του ακτινωτού μυός και της χαλάρωσης του συνδέσμου της ακτινωτής ζώνης, εμφανίζεται σπασμός προσαρμογής. Η συστολή της κόρης λόγω της δράσης της ακετυλοχολίνης συνήθως συνοδεύεται από μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης. Αυτό το φαινόμενο εξηγείται εν μέρει από τη διαστολή της κόρης και την επιπέδωση της ίριδας του καναλιού του Schlemm (σκληρό φλεβικό κόλπο) και των χώρων κρήνης (διαστήματα γωνίας ιριοκερατοειδούς), βελτιώνοντας έτσι την εκροή υγρού από τα εσωτερικά μέσα του ματιού. Είναι πιθανό, όμως, να εμπλέκονται και άλλοι μηχανισμοί στη μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης. Λόγω της ικανότητάς τους να μειώνουν την ενδοφθάλμια πίεση, ουσίες που δρουν όπως η ακετυλοχολίνη (χολινομιμητικά, φάρμακα αντιχολινεστεράσης) χρησιμοποιούνται ευρέως για τη θεραπεία του γλαυκώματος1. Η περιφερική δράση της ακετυλοχολίνης που μοιάζει με νικοτίνη σχετίζεται με τη συμμετοχή της στη μετάδοση των νευρικών ερεθισμάτων από τις προγαγγλιακές ίνες στις μεταγαγγλιακές ίνες στους αυτόνομους κόμβους, καθώς και από τα κινητικά νεύρα στους γραμμωτούς μύες. Σε μικρές δόσεις, είναι ένας φυσιολογικός πομπός της νευρικής διέγερσης, σε μεγάλες δόσεις μπορεί να προκαλέσει επίμονη εκπόλωση στην περιοχή των συνάψεων και να εμποδίσει τη μετάδοση της διέγερσης. Η ακετυλοχολίνη παίζει επίσης σημαντικό ρόλο ως μεσολαβητής στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Συμμετέχει στη μετάδοση των παρορμήσεων σε διάφορα σημεία του εγκεφάλου, ενώ σε μικρές συγκεντρώσεις διευκολύνει, και σε μεγάλες αναστέλλει τη συναπτική μετάδοση. Οι αλλαγές στον μεταβολισμό της ακετυλοχολίνης μπορεί να οδηγήσουν σε εξασθενημένη λειτουργία του εγκεφάλου. Μερικοί από τους ανταγωνιστές του με κεντρική δράση είναι ψυχοφάρμακα. Μια υπερδοσολογία ανταγωνιστών ακετυλοχολίνης μπορεί να προκαλέσει διαταραχές στην υψηλότερη νευρική δραστηριότητα (παραισθησιογόνο δράση, κ.λπ.). Η χλωριούχο ακετυλοχολίνη (Acetylcholini chloridum) παράγεται για χρήση στην ιατρική πρακτική και σε πειραματικές μελέτες.
Η μη αναστρέψιμη αναστολή της χολινεστεράσης προκαλεί θάνατο. Οι αναστολείς της χολινεστεράσης είναι οργανοφωσφορικές ενώσεις (chlorophos, dichlorvos, tabun, sarin, soman, δυαδικά δηλητήρια). Αυτές οι ουσίες συνδέονται ομοιοπολικά με τη σερίνη στη δραστική θέση του ενζύμου. Μερικά από αυτά συντίθενται ως εντομοκτόνα, και μερικά ως CWAs (νευρικά δηλητήρια). Ο θάνατος επέρχεται ως αποτέλεσμα αναπνευστικής ανακοπής.
Ως θεραπευτικά φάρμακα χρησιμοποιούνται αναστρέψιμοι αναστολείς χολινεστεράσης. Για παράδειγμα, στη θεραπεία του γλαυκώματος και της εντερικής ατονίας.
ΚΑΤΕΧΟΛΑΜΙΝΕΣ: νορεπινεφρίνη και ντοπαμίνη.
Οι αδρενεργικές συνάψεις βρίσκονται σε μεταγαγγλιακές ίνες, στις ίνες του συμπαθητικού νευρικού συστήματος, σε διάφορα σημεία του εγκεφάλου. Οι κατεχολαμίνες στον νευρικό ιστό συντίθενται με έναν κοινό μηχανισμό από την τυροσίνη. Το βασικό ένζυμο στη σύνθεση είναι η υδροξυλάση της τυροσίνης, η οποία αναστέλλεται από τα τελικά προϊόντα.
Η NORADRENALIN είναι μεσολαβητής στις μεταγαγγλιακές ίνες του συμπαθητικού και σε διάφορα μέρη του κεντρικού νευρικού συστήματος.
Η ΝΤΟΠΑΜΙΝΗ είναι ένας μεσολαβητής μονοπατιών, τα σώματα των νευρώνων των οποίων βρίσκονται στο τμήμα του εγκεφάλου που είναι υπεύθυνο για τον έλεγχο των εκούσιων κινήσεων. Επομένως, όταν διαταράσσεται η ντοπαμινεργική μετάδοση, εμφανίζεται η νόσος παρκινσονισμός.
Οι κατεχολαμίνες, όπως η ακετυλοχολίνη, συσσωρεύονται σε συναπτικά κυστίδια και απελευθερώνονται επίσης στη συναπτική σχισμή όταν φθάνει ένα νευρικό ερέθισμα. Αλλά η ρύθμιση στον αδρενεργικό υποδοχέα συμβαίνει διαφορετικά. Στην προσυναπτική μεμβράνη υπάρχει μια ειδική ρυθμιστική πρωτεΐνη - άλφα-αχρωματογρανίνη (Mm = 77 kDa), η οποία, ως απόκριση στην αύξηση της συγκέντρωσης του μεσολαβητή στη συναπτική σχισμή, δεσμεύει τον ήδη απελευθερωμένο μεσολαβητή και σταματά την περαιτέρω εξωκυττάρωσή του. Δεν υπάρχει ένζυμο που να καταστρέφει τον νευροδιαβιβαστή στις αδρενεργικές συνάψεις. Αφού μεταδοθεί η ώθηση, τα μόρια του μεσολαβητή αντλούνται από ένα ειδικό σύστημα μεταφοράς με ενεργή μεταφορά με τη συμμετοχή του ΑΤΡ πίσω μέσω της προσυναπτικής μεμβράνης και ενσωματώνονται εκ νέου στα κυστίδια. Στην προσυναπτική νευρική απόληξη, η περίσσεια του μεσολαβητή μπορεί να αδρανοποιηθεί από το ΜΑΟ, καθώς και από την κατεχολαμίνη-Ο-μεθυλοτρανσφεράση με μεθυλίωση στην ομάδα υδροξυλίου. Η κοκαΐνη αναστέλλει την ενεργό μεταφορά κατεχολαμινών.
Η μετάδοση σήματος στις αδρενεργικές συνάψεις προχωρά σύμφωνα με τον μηχανισμό που σας είναι γνωστός από τις διαλέξεις με θέμα «Βιοχημεία των ορμονών» με τη συμμετοχή του συστήματος αδενυλικής κυκλάσης. Η σύνδεση του μεσολαβητή στον μετασυναπτικό υποδοχέα προκαλεί σχεδόν στιγμιαία αύξηση της συγκέντρωσης του cAMP, η οποία οδηγεί σε ταχεία φωσφορυλίωση των πρωτεϊνών της μετασυναπτικής μεμβράνης. Ως αποτέλεσμα, η δημιουργία νευρικών ερεθισμάτων από τη μετασυναπτική μεμβράνη αλλάζει (αναστέλλεται). Σε ορισμένες περιπτώσεις, η άμεση αιτία αυτού είναι η αύξηση της διαπερατότητας της μετασυναπτικής μεμβράνης για κάλιο ή η μείωση της αγωγιμότητας για το νάτριο (αυτά τα συμβάντα οδηγούν σε υπερπόλωση).
