Acetylcholine (ACH) adalah mediator yang sangat penting. Aktivitas neuron kolinergik dari sistem saraf pusat (SSP), yang bergerak dari struktur basal otak depan ke hippocampus, memberikan kemungkinan untuk belajar dan menghafal. Kerusakan pada neuron ini menyebabkan penyakit Alzheimer.
Dalam sistem saraf tepi, kolinergik adalah semua neuron motorik otot rangka, neuron preganglionik yang mempersarafi ganglia simpatik dan parasimpatis, serta serabut saraf postganglionik yang melakukan persarafan parasimpatis otot jantung, otot polos usus dan kandung kemih, serta sebagai otot polos mata yang bertanggung jawab untuk proses akomodasi dan penglihatan dekat.
Asetilkolin (ACh) disintesis dengan transfer gugus asetil dari asetil koenzim A (asetil-KoA) ke kolin oleh enzim kolin asetil transferase. Choline acetyltransferase hadir secara eksklusif di neuron kolinergik. Kolin memasuki neuron dari ruang antar sel dengan transpor aktif. Asetil-KoA disintesis dalam mitokondria, yang mensintesis kolin asetiltransferase dan terletak dalam jumlah besar di ujung saraf.
Setelah pelepasan asetilkolin (ACh) ke dalam celah sinaptik, ia dihancurkan oleh asetilkolinesterase (AChE) dengan pembentukan kolin dan asam asetat, yang ditangkap kembali dan digunakan kembali untuk sintesis molekul mediator baru.
Tahapan sintesis, peluruhan dan pengambilan kembali asetilkolin (ACh) ditunjukkan pada gambar di bawah ini.
( A ) Skema untuk sintesis asetilkolin (ACh) dari asetilkoenzim A (Asetil-KoA) dan kolin oleh kolin asetiltransferase (ChAT).(B) Degradasi molekul asetilkolin oleh asetilkolinesterase (AChE).
Panah putus-putus menunjukkan penggunaan kembali asam asetat dan kolin.
Ada reseptor asetilkolin (ACh) yang bergantung pada mediator dan reseptor yang terkait dengan protein-G. Reseptor ionotropik asetilkolin (ACh) disebut reseptor nikotinik karena zat pertama yang menyebabkan aktivasinya adalah nikotin yang diisolasi dari tanaman tembakau. Reseptor ACh metabotropik disebut muskarinik, karena aktivatornya adalah muskarin, zat yang diisolasi dari jamur agaric lalat beracun.
1. reseptor nikotinik. Reseptor nikotinik terkonsentrasi di sinapsis neuromuskuler otot rangka, di semua ganglia saraf otonom, dan juga di sistem saraf pusat. Di bawah aksi ACh, saluran ion terbuka dan ion Ca 2+ dan Na + dengan cepat memasuki sel, yang mengarah ke depolarisasi neuron target.
Reseptor nikotinik dibahas lebih detail saat menjelaskan proses persarafan otot rangka dalam artikel terpisah di situs.
2. reseptor muskarinik. Reseptor muskarinik yang bergantung pada protein G terkonsentrasi (a) di lobus temporal otak, di mana mereka terlibat dalam proses pembentukan memori; (b) di ganglia otonom; (c) dalam serat otot jantung, termasuk serat konduktif; (d) pada otot polos usus dan kandung kemih; (e) dalam sel sekretori kelenjar keringat.
Ada lima subtipe reseptor muskarinik - reseptor M 1 -M 5 M 1, M 3 - dan M 5 - rangsang: melalui kaskade enzim, fosfolipase C diaktifkan dan kadar Ca 2+ intraseluler meningkat. Reseptor M 2 - dan M 4 adalah autoreseptor inhibisi yang menurunkan level cAMP intraseluler dan/atau meningkatkan pelepasan K+ dari sel selama hiperpolarisasi.
Proses kolinergik di jantung dan organ dalam lainnya dijelaskan dalam artikel terpisah di situs.
3. Reuptake asetilkolin. Produk hidrolisis asetilkolin di celah sinaptik - kolin dan gugus asetil - ditangkap oleh molekul pembawa spesifik kembali ke dalam sel.
4. keracunan strychnine. Strychnine memblokir reseptor glisin. Kejang yang menyiksa pada keracunan strychnine disebabkan oleh disinhibisi neuron α-motor yang disebabkan oleh pelanggaran pengaruh penghambatan sel Renshaw. Manifestasi klinis mirip dengan keracunan toksin tetanus, yang diketahui mengganggu pelepasan glisin dari sel Renshaw.
Dalam studi patoanatomi otak yang tidak berubah menggunakan molekul strychnine berlabel, ditunjukkan bahwa reseptor glisin hadir dalam jumlah besar pada neuron asosiatif dari nukleus trigeminal, yang menginervasi otot pengunyahan, serta nukleus saraf wajah. yang mempersarafi otot mimik. Kedua kelompok otot inilah yang lebih rentan terhadap kejang saat keracunan.
(A) Sintesis dan pengambilan kembali molekul asetilkolin (ACh) di SSP. Reseptor nikotinik (reseptor n-ACh) terletak di membran postsinaptik. (1) Molekul kolin diambil dari cairan ekstraseluler dan dipindahkan ke ujung saraf.
(2) Di bawah aksi enzim mitokondria kolin asetiltransferase (CAT), asetilasi kolin oleh asetil koenzim A (asetil-KoA) terjadi dengan pembentukan asetilkolin (ACh).
(3) Molekul ACh ditempatkan dalam vesikel sinaptik.
(4) ACh dilepaskan dan berikatan dengan reseptor yang sesuai.
(5) Hidrolisis molekul mediator terjadi di bawah aksi asetilkolinesterase (AChE).
(6) Fragmen molekul kolin diangkut kembali ke sitosol.
(7) Di bawah aksi transferase, molekul asetilkolin baru disintesis, yang ditempatkan lagi dalam vesikel sinaptik.
(8) Fragmen asetat molekul bergerak ke dalam sitosol.
(9) Dalam mitokondria, molekul asetil-KoA baru disintesis dari asam asetat.
(B) reseptor nikotinik yang bergantung pada mediator. Penambahan ACh menyebabkan masuknya sejumlah besar ion Na+ ke dalam sel dan keluarnya sejumlah kecil ion K+ dari sel.
Asetilkolinesterase enzim yang memecah neurotransmitter asetilkolin.
Asetilkolin dilepaskan dari presinaps ke celah sinaptik dan berikatan dengan reseptor di postsinaps, sehingga mempengaruhi transmisi sinyal antar sel saraf. Untuk mengirimkan sinyal baru, perlu untuk menghapus asetilkolin yang "dihabiskan" dari celah sinaptik. Acetylcholinesterase mengkatalisis hidrolisis asetilkolin menjadi kolin dan asam asetat. Dari kolin, asetilkolin baru kemudian disintesis.
Gangguan sistem kolinergik dikaitkan dengan berbagai penyakit neurodegeneratif. Memblokir asetilkolinesterase menyebabkan akumulasi asetilkolin dan, akibatnya, meningkatkan transmisi eksitasi, yang membuat enzim ini menjadi target terapi yang menjanjikan dalam pengembangan obat. Penghambat asetilkolinesterase donepezil, digunakan dalam pengobatan penyakit Alzheimer, membantu mengurangi gejala penyakit.
Pemblokiran acetylcholinesterase yang tidak dapat diubah mendasari mekanisme aksi zat beracun yang mematikan: sarin, beberapa racun ular, insektisida organofosfat, gas-V.
Model molekul asetilkolinesterase dan inhibitornya donepezil
Menurut konsep yang ada, mekanisme aksi FOS didasarkan pada penghambatan selektif enzim asetilkolinesterase, atau hanya kolinesterase, yang mengkatalisis hidrolisis asetilkolin, pemancar kimiawi (mediator) eksitasi saraf. Ada 2 jenis kolinesterase: benar, "terkandung terutama di jaringan sistem saraf, di otot rangka, serta di eritrosit, dan salah, yang terkandung terutama di plasma darah, hati, dan beberapa organ lainnya. Acetylcholinesterase sendiri benar, atau spesifik, kolinesterase, segera setelah menghidrolisis mediator bernama. Dan justru inilah yang akan kami tunjukkan di masa depan dengan istilah "kolinesterase". Karena enzim dan mediator adalah komponen kimiawi yang diperlukan untuk transmisi impuls saraf di sinapsis - kontak antara dua neuron atau ujung neuron dan sel reseptor, kita harus membahas lebih detail tentang peran biokimia mereka.
Asetilkolin disintesis dari alkohol kolin dan asetil koenzim A * di bawah pengaruh enzim kolin asetilase di mitokondria sel saraf dan terakumulasi di ujung prosesnya dalam bentuk gelembung dengan diameter sekitar 50 nm. Diasumsikan bahwa setiap vial tersebut mengandung beberapa ribu molekul asetilkolin. Pada saat yang sama, sekarang menjadi kebiasaan untuk membedakan antara asetilkolin, yang siap untuk disekresikan dan terletak di sekitar zona aktif, dan asetilkolin di luar zona aktif, yang berada dalam kesetimbangan dengan yang pertama dan belum siap untuk dilepaskan. ke dalam celah sypatic. Selain itu, ada juga yang disebut dana stabil asetilkolin (hingga 15%), yang tidak dilepaskan bahkan dalam kondisi blokade sintesisnya. ** Di bawah pengaruh eksitasi saraf dan ion Ca 2+, molekul asetilkolin masuk ke celah sinaptik - ruang selebar 20-50 nm yang memisahkan ujung serat saraf (membran presinaptik) dari sel yang diinervasi. Pada permukaan yang terakhir terdapat membran postsinaptik dengan reseptor kolinergik - struktur protein spesifik yang dapat berinteraksi dengan asetilkolin. Efek mediator pada reseptor kolinergik menyebabkan depolarisasi (pengurangan muatan), perubahan sementara dalam permeabilitas membran postsinaptik untuk ion Na + bermuatan positif dan penetrasi mereka ke dalam sel, yang pada gilirannya menyamakan potensi tegangan pada permukaan (cangkang). *** Ini menimbulkan impuls baru di neuron tahap berikutnya atau menyebabkan aktivitas sel-sel organ tertentu: otot, kelenjar, dll. (Gbr. 5). Studi farmakologis telah mengungkapkan perbedaan yang signifikan dalam sifat reseptor kolinergik dari berbagai sinapsis. Reseptor dari satu kelompok, yang menunjukkan kepekaan selektif terhadap muskarin (racun agaric lalat), disebut reseptor muskarinik-sensitif, atau M-kolinergik; mereka hadir terutama di otot polos mata, bronkus, saluran pencernaan, di sel keringat dan kelenjar pencernaan, di otot jantung. Reseptor kolinergik dari kelompok kedua dirangsang oleh nikotin dosis kecil dan oleh karena itu disebut reseptor nikotin-sensitif, atau reseptor H-kolinergik. Ini termasuk reseptor ganglia otonom, otot rangka, medula kelenjar adrenal, dan sistem saraf pusat.
* (Asetil koenzim A adalah senyawa asam asetat dengan nukleotida yang mengandung beberapa asam amino dan gugus SH aktif. Memotong asetat, yang digunakan untuk membangun molekul asetilkolin, berubah menjadi koenzim A)
** (Glebov R. N., Primakovskiy G. N. Biokimia fungsional sinapsis. M.: Kedokteran, 1978)
*** (Menurut sudut pandang yang ditetapkan, terjadinya perbedaan potensial antara sisi luar dan dalam lapisan permukaan sel disebabkan oleh distribusi ion Na + dan K + yang tidak merata di kedua sisi membran sel. Pada saat yang sama, aliran kompensasi ion K +, yang diarahkan ke arah yang berlawanan ketika mediator bekerja pada membran postsinantik, agak tertunda, yang menyebabkan penipisan permukaan luar sel dalam ion positif untuk waktu yang singkat.)
Molekul asetilkolin, yang telah memenuhi fungsi mediatornya, harus segera dinonaktifkan, jika tidak, diskresi konduksi impuls saraf akan terganggu dan fungsi reseptor kolinergik yang berlebihan akan muncul. Inilah yang dilakukan kolinesterase, yang langsung menghidrolisis asetilkolin. Aktivitas katalitik kolinesterase melebihi hampir semua enzim yang diketahui: menurut berbagai sumber, waktu pemisahan satu molekul asetilkolin adalah sekitar satu milidetik, yang sepadan dengan kecepatan transmisi impuls saraf. Penerapan efek katalitik yang begitu kuat dipastikan dengan adanya molekul kolinesterase dari situs tertentu (pusat aktif) yang memiliki reaktivitas yang sangat jelas terhadap asetilkolin. * Menjadi protein (protein) sederhana, hanya terdiri dari satu asam amino, molekul kolinesterase, seperti yang sekarang ditemukan, berdasarkan berat molekulnya, mengandung 30 hingga 50 pusat aktif semacam itu.
* (Rosengart V. I. Cholinesterase. Peran fungsional dan signifikansi klinis. - Dalam buku: Masalah Kimia Medis. M.: Kedokteran, 1973, hal. 66-104)
Seperti dapat dilihat dari gambar. 6, area permukaan kolinesterase, yang bersentuhan langsung dengan setiap molekul mediator, meliputi 2 pusat yang terletak pada jarak 0,4-0,5 mm: anionik, membawa muatan negatif, dan esterase. Masing-masing pusat ini dibentuk oleh kelompok atom asam amino tertentu yang menyusun struktur enzim (hidroksil, karboksil, dll.). Asetilkolin, berkat atom nitrogen bermuatan positif (yang disebut kepala kationik), diorientasikan oleh gaya elektrostatik pada permukaan kolinesterase. Dalam hal ini, jarak antara atom nitrogen dan gugus mediator asam sesuai dengan jarak antara pusat aktif enzim. Pusat anionik menarik kepala kationik asetilkolin ke dirinya sendiri dan dengan demikian berkontribusi pada konvergensi gugus esternya dengan pusat esterase enzim. Kemudian ikatan eter putus, asetilkolin dibagi menjadi 2 bagian: kolin dan asetat, residu asam asetat melekat pada pusat esterase enzim dan terbentuk apa yang disebut asetilrosana kolinesterase. Kompleks yang sangat rapuh ini langsung mengalami hidrolisis spontan, yang membebaskan enzim dari sisa mediator dan mengarah pada pembentukan asam asetat. Mulai saat ini, kolinesterase kembali dapat melakukan fungsi katalitik, dan kolin serta asam asetat menjadi produk awal untuk sintesis molekul asetilkolin baru.
Asetilkolin yang terbentuk di dalam tubuh (endogen) memainkan peran penting dalam proses kehidupan: ia mendorong transmisi eksitasi saraf di sistem saraf pusat, ganglia otonom, dan ujung saraf parasimpatis (motorik). Asetilkolin adalah pemancar kimiawi (mediator) eksitasi saraf; ujung serabut saraf yang berfungsi sebagai mediator disebut kolinergik, dan reseptor yang berinteraksi dengannya disebut reseptor kolinergik. Reseptor kolinergik adalah molekul protein kompleks (nukleoprotein) dari struktur tetramerik, terlokalisasi di sisi luar membran postsinaptik (plasma). Secara alami, mereka heterogen. Reseptor kolinergik yang terletak di wilayah saraf kolinergik postganglionik (jantung, otot polos, kelenjar) ditetapkan sebagai reseptor m-kolinergik (sensitif muskarinik), dan terletak di area sinapsis ganglionik dan pada sinapsis neuromuskuler somatik - sebagai n- reseptor kolinergik (peka terhadap nikotin) (S. V . Anichkov). Pembagian ini dikaitkan dengan kekhasan reaksi yang terjadi selama interaksi asetilkolin dengan sistem biokimia ini, seperti muskarin (menurunkan tekanan darah, bradikardia, peningkatan sekresi kelenjar ludah, lakrimal, lambung, dan kelenjar eksogen lainnya, penyempitan pupil , dll.) di kasus pertama dan seperti nikotin ( kontraksi otot rangka, dll.) di kasus kedua. Reseptor M- dan n-kolinergik terlokalisasi di berbagai organ dan sistem tubuh, termasuk sistem saraf pusat. Reseptor muskarinik telah dibagi dalam beberapa tahun terakhir menjadi sejumlah subkelompok (m1, m2, m3, m4, m5). Lokalisasi dan peran reseptor m1 dan m2 saat ini paling banyak dipelajari. Asetilkolin tidak memiliki efek selektif yang ketat pada berbagai reseptor kolinergik. Pada tingkat tertentu, ini mempengaruhi reseptor m- dan n-kolinergik dan subkelompok reseptor m-kolinergik. Tindakan asetilkolin seperti otot perifer dimanifestasikan dalam memperlambat detak jantung, melebarkan pembuluh darah perifer dan menurunkan tekanan darah, mengaktifkan peristaltik lambung dan usus, mengontraksi otot-otot bronkus, rahim, kandung empedu dan kandung kemih, meningkatkan sekresi kelenjar pencernaan, bronkial, keringat dan lakrimal, penyempitan pupil ( miosis). Efek terakhir dikaitkan dengan peningkatan kontraksi otot sirkular iris, yang dipersarafi oleh serat kolinergik postganglionik saraf okulomotor (n. oculomotorius). Pada saat yang sama, akibat kontraksi otot ciliary dan relaksasi ligamen ciliary girdle, terjadi spasme akomodasi. Penyempitan pupil akibat aksi asetilkolin biasanya disertai dengan penurunan tekanan intraokular. Efek ini sebagian dijelaskan oleh pelebaran pupil dan perataan iris kanal Schlemm (sinus vena sklera) dan ruang air mancur (ruang sudut iriocorneal), sehingga meningkatkan aliran keluar cairan dari media internal mata. Namun, ada kemungkinan bahwa mekanisme lain juga terlibat dalam pengurangan tekanan intraokular. Karena kemampuannya untuk mengurangi tekanan intraokular, zat yang bertindak seperti asetilkolin (kolinomimetik, obat antikolinesterase) banyak digunakan untuk mengobati glaukoma1. Efek asetilkolin seperti nikotin perifer dikaitkan dengan partisipasinya dalam transmisi impuls saraf dari serat preganglionik ke serat postganglionik di nodus otonom, serta dari saraf motorik ke otot lurik. Dalam dosis kecil, itu adalah pemancar fisiologis eksitasi saraf, dalam dosis besar dapat menyebabkan depolarisasi persisten di daerah sinaps dan memblokir transmisi eksitasi. Asetilkolin juga berperan penting sebagai mediator pada sistem saraf pusat. Ini terlibat dalam transmisi impuls di berbagai bagian otak, sementara dalam konsentrasi kecil memfasilitasi, dan dalam konsentrasi besar menghambat transmisi sinaptik. Perubahan metabolisme asetilkolin dapat menyebabkan gangguan fungsi otak. Beberapa antagonis yang bekerja sentral adalah obat-obatan psikotropika. Overdosis antagonis asetilkolin dapat menyebabkan gangguan pada aktivitas saraf yang lebih tinggi (efek halusinogen, dll.). Acetylcholine chloride (Acetylcholini chloridum) diproduksi untuk digunakan dalam praktik medis dan studi eksperimental.
Penghambatan kolinesterase yang ireversibel menyebabkan kematian. Penghambat kolinesterase adalah senyawa organofosfor (klorofos, diklorvos, tabun, sarin, soman, racun biner). Zat-zat ini berikatan secara kovalen dengan serin di tempat aktif enzim. Beberapa di antaranya disintesis sebagai insektisida, dan beberapa sebagai CWA (racun saraf). Kematian terjadi akibat henti napas.
Penghambat kolinesterase reversibel digunakan sebagai obat terapi. Misalnya dalam pengobatan glaukoma dan atonia usus.
KATEKOLAMIN: norepinefrin dan dopamin.
Sinapsis adrenergik ditemukan di serabut postganglionik, di serabut sistem saraf simpatik, di berbagai bagian otak. Katekolamin dalam jaringan saraf disintesis oleh mekanisme umum dari tirosin. Enzim kunci dalam sintesis adalah tirosin hidroksilase, yang dihambat oleh produk akhir.
NORADRENALIN adalah mediator di serabut postganglionik simpatis dan di berbagai bagian sistem saraf pusat.
DOPAMINE adalah mediator jalur, badan neuron yang terletak di bagian otak yang bertanggung jawab untuk mengontrol gerakan sukarela. Oleh karena itu, ketika transmisi dopaminergik terganggu, penyakit parkinsonisme terjadi.
Katekolamin, seperti asetilkolin, menumpuk di vesikel sinaptik dan juga dilepaskan ke celah sinaptik saat impuls saraf tiba. Tetapi pengaturan pada reseptor adrenergik terjadi secara berbeda. Dalam membran presinaptik terdapat protein pengatur khusus - alfa-achromogranin (Mm = 77 kDa), yang, sebagai respons terhadap peningkatan konsentrasi mediator di celah sinaptik, mengikat mediator yang sudah dilepaskan dan menghentikan eksositosis lebih lanjut. Tidak ada enzim yang menghancurkan neurotransmitter di sinapsis adrenergik. Setelah impuls ditransmisikan, molekul mediator dipompa oleh sistem transpor khusus dengan transpor aktif dengan partisipasi ATP kembali melalui membran presinaptik dan dimasukkan kembali ke dalam vesikel. Pada ujung saraf presinaptik, kelebihan mediator dapat dinonaktifkan oleh MAO, serta oleh katekolamin-O-metiltransferase melalui metilasi pada gugus hidroksi. Kokain menghambat transpor aktif katekolamin.
Transmisi sinyal dalam sinapsis adrenergik berlangsung sesuai dengan mekanisme yang Anda ketahui dari kuliah tentang topik "Biokimia hormon" dengan partisipasi sistem adenilat siklase. Pengikatan mediator ke reseptor postsinaptik hampir secara instan menyebabkan peningkatan konsentrasi cAMP, yang mengarah pada fosforilasi cepat protein membran postsinaptik. Akibatnya, pembentukan impuls saraf oleh membran postsinaptik berubah (terhambat). Dalam beberapa kasus, penyebab langsung dari hal ini adalah peningkatan permeabilitas membran postsinaptik untuk kalium, atau penurunan konduktivitas natrium (peristiwa ini menyebabkan hiperpolarisasi).
