אפיגנטיקה: מה שולט בקוד הגנטי שלנו? גנטיקה ואפיגנטיקה: מושגי יסוד מחלות של מערכת החיסון.

אפיגנטיקה היא ענף חדש יחסית של מדע הביולוגיה ועדיין אינו מוכר כמו גנטיקה. זה מובן כחלק של גנטיקה החוקר שינויים תורשתיים בפעילות הגנים במהלך התפתחות של אורגניזם או חלוקת תאים.

שינויים אפיגנטיים אינם מלווים בסידור מחדש של רצף הנוקלאוטידים בחומצה דאוקסיריבונוקלאית (DNA).

בגוף ישנם אלמנטים רגולטוריים שונים בגנום עצמו השולטים בעבודת הגנים, לרבות בהתאם לגורמים פנימיים וחיצוניים. במשך זמן רב, האפיגנטיקה לא הוכרה, מכיוון שהיה מעט מידע על טבעם של האותות האפיגנטיים ומנגנוני היישום שלהם.

מבנה הגנום האנושי

בשנת 2002, כתוצאה משנים רבות של מאמצים של מספר רב של מדענים ממדינות שונות, הושלם פענוח המבנה של המנגנון התורשתי האנושי, הכלול במולקולת ה-DNA הראשית. זהו אחד ההישגים הבולטים של הביולוגיה בתחילת המאה ה-21.

ה-DNA שמכיל את כל המידע הגנטי על אורגניזם נקרא הגנום. גנים הם מקטעים נפרדים שתופסים חלק קטן מאוד מהגנום, אך בו זמנית מהווים את הבסיס שלו. כל גן אחראי להעברת מידע על המבנה של חומצה ריבונוקלאית (RNA) וחלבון בגוף האדם. מבנים המשדרים מידע תורשתי נקראים רצפי קידוד. כתוצאה מפרויקט הגנום התקבלו נתונים, לפיהם הגנום האנושי נאמד ביותר מ-30,000 גנים. נכון לעכשיו, עקב הופעתן של תוצאות חדשות של ספקטרומטריית מסה, על פי ההערכות, הגנום מכיל כ-19,000 גנים.

המידע הגנטי של כל אדם כלול בגרעין התא וממוקם במבנים מיוחדים הנקראים כרומוזומים. כל תא סומטי מכיל שתי קבוצות שלמות של כרומוזומים (דיפלואידים). בכל קבוצה בודדת (הפלואידית) יש 23 כרומוזומים - 22 רגילים (אוטוזומים) וכרומוזום מין אחד - X או Y.

מולקולות ה-DNA הכלולות בכל הכרומוזומים של כל תא אנושי הן שתי שרשראות פולימריות המעוותות לסליל כפול רגיל.

שתי השרשראות מחזיקות זו את זו עם ארבעה בסיסים: אדנין (A), ציטוזין (C), גואנין (G) ותיאמין (T). יתרה מכך, הבסיס A בשרשרת אחת יכול להתחבר רק לבסיס T בשרשרת השנייה, ובדומה לכך, הבסיס D יכול להתחבר לבסיס C. זה נקרא עקרון זיווג הבסיסים. במקרים אחרים, הזדווגות מפרה את כל שלמות ה-DNA.

DNA קיים כקומפלקס הדוק עם חלבונים מיוחדים, ויחד הם מרכיבים את הכרומטין.

היסטונים הם נוקלאופרוטאין, המרכיב העיקרי של הכרומטין. הם נוטים ליצור חומרים חדשים על ידי חיבור שני אלמנטים מבניים לקומפלקס (דימר), המהווה תכונה לשינוי וויסות אפיגנטי לאחר מכן.

ה-DNA, המאחסן מידע גנטי, משתכפל בעצמו (מכפיל) עם כל חלוקת תא, כלומר הוא מייצר עותקים מדויקים של עצמו (שכפול). במהלך חלוקת התא, הקשרים בין שני הגדילים של הסליל הכפול של ה-DNA נשברים וגדילי הסליל מופרדים. אז נבנה גדיל בת של DNA על כל אחד מהם. כתוצאה מכך, מולקולת ה-DNA מכפילה את עצמה, נוצרים תאי בת.

ה-DNA משמש כתבנית שעליה מתרחש סינתזה של RNA (תעתוק) שונים. תהליך זה (שכפול ותעתוק) מתבצע בגרעיני התאים, והוא מתחיל באזור של הגן הנקרא פרומטור, עליו נקשרים קומפלקסים של חלבונים, מעתיקים DNA ליצירת RNA שליח (mRNA).

בתורו, האחרון משמש לא רק כנשא של מידע DNA, אלא גם כנשא של מידע זה לסינתזה של מולקולות חלבון על ריבוזומים (תהליך תרגום).

כיום ידוע שהאזורים של הגן האנושי המקודדים לחלבונים (אקסונים) תופסים רק 1.5% מהגנום. לרוב הגנום אין שום קשר לגנים והוא אינרטי מבחינת העברת מידע. האזורים המזוהים של גן שאינם מקודדים לחלבונים נקראים אינטרונים.

העותק הראשון של mRNA המתקבל מ-DNA מכיל את כל הסט של האקסונים והאינטרונים. לאחר מכן, מתחמי חלבון מיוחדים מסירים את כל רצפי האינטרונים ומחברים אקסונים זה עם זה. תהליך עריכה זה נקרא שחבור.

אפיגנטיקה מסבירה את אחד המנגנונים שבאמצעותם תא מסוגל לשלוט בסינתזה של החלבון שהוא מייצר, על ידי קביעה תחילה כמה עותקים של mRNA ניתן ליצור מ-DNA.

אז, הגנום אינו פיסת DNA קפואה, אלא מבנה דינמי, מאגר מידע שלא ניתן לצמצם לגן אחד.

ההתפתחות והתפקוד של תאים בודדים ושל האורגניזם בכללותו אינם מתוכנתים אוטומטית בגנום אחד, אלא תלויים בגורמים פנימיים וחיצוניים רבים ושונים. עם הצטברות הידע, מתברר שבגנום עצמו ישנם אלמנטים רגולטוריים מרובים השולטים בעבודת הגנים. זה מאושש כעת במחקרים רבים בבעלי חיים.

כאשר מתחלקים במהלך מיטוזה, תאי בת יכולים לרשת מההורים לא רק מידע גנטי ישיר בצורה של עותק חדש של כל הגנים, אלא גם רמה מסוימת של פעילותם. סוג זה של תורשה של מידע גנטי נקרא תורשה אפיגנטית.

מנגנונים אפיגנטיים של ויסות גנים

נושא האפיגנטיקה הוא חקר ההורשה של פעילות גנים שאינה קשורה לשינוי במבנה הראשוני של ה-DNA שלהם. שינויים אפיגנטיים מכוונים להתאים את האורגניזם לתנאי קיומו המשתנים.

המונח "אפיגנטיקה" הוצע לראשונה על ידי הגנטיקאי האנגלי וואדינגטון בשנת 1942. ההבדל בין מנגנוני תורשה גנטיים לאפיגנטיים טמון ביציבות ובשחזור של השפעות.

תכונות גנטיות קבועות ללא הגבלת זמן עד שמתרחשת מוטציה בגן. שינויים אפיגנטיים מוצגים בדרך כלל בתאים במהלך חייו של דור אחד של אורגניזם. כאשר השינויים הללו מועברים לדורות הבאים, ניתן לשחזר אותם תוך 3-4 דורות, ואז, אם הגורם המעורר נעלם, התמורות הללו נעלמות.

הבסיס המולקולרי של האפיגנטיקה מאופיין בשינוי של המנגנון הגנטי, כלומר, הפעלה והדחקה של גנים שאינם משפיעים על הרצף הראשוני של נוקלאוטידים ב-DNA.

ויסות אפיגנטי של גנים מתבצע ברמת השעתוק (זמן ואופי שעתוק הגנים), במהלך בחירת mRNA בוגר להובלתם לציטופלזמה, במהלך בחירת mRNA בציטופלזמה לתרגום על ריבוזומים, ערעור יציבות של גנים. סוגים מסוימים של mRNA בציטופלזמה, הפעלה סלקטיבית, אי הפעלה של מולקולות חלבון לאחר שחרורם. סינתזה.

אוסף הסמנים האפיגנטיים הוא האפיגנום. שינויים אפיגנטיים יכולים להשפיע על הפנוטיפ.

לאפיגנטיקה תפקיד חשוב בתפקוד של תאים בריאים, הבטחת הפעלה והדחקה של גנים, בשליטה על טרנספוזונים, כלומר קטעי DNA שיכולים לנוע בתוך הגנום, וגם בחילופי חומר גנטי בכרומוזומים.

מנגנונים אפיגנטיים מעורבים בהטבעה גנומית (הטבעה) - תהליך בו מתבצע ביטוי של גנים מסוימים בהתאם לאיזה הורה הגיעו האללים. ההחתמה מתממשת באמצעות תהליך מתילציה של DNA במקדמים, וכתוצאה מכך נחסם שעתוק הגנים.

מנגנונים אפיגנטיים מבטיחים השקת תהליכים בכרומטין באמצעות שינויים היסטונים ומתילציה של DNA. במהלך שני העשורים האחרונים, הרעיונות לגבי מנגנוני הוויסות של שעתוק איקריוטי השתנו באופן משמעותי. המודל הקלאסי הניח שרמת הביטוי נקבעת על ידי גורמי שעתוק הנקשרים לאזורים הרגולטוריים של הגן, אשר יוזמים את הסינתזה של RNA שליח. להיסטונים ולחלבונים שאינם היסטונים נקבע תפקיד של מבנה אריזה פסיבי כדי להבטיח אריזה קומפקטית של DNA בגרעין.

מחקרים שלאחר מכן הראו את תפקידם של היסטונים בוויסות התרגום. מה שנקרא קוד ההיסטון התגלה, כלומר, שינוי של היסטונים שאינו זהה באזורים שונים של הגנום. קודי היסטון משתנים יכולים להוביל להפעלה והדחקה של גנים.

חלקים שונים במבנה הגנום עוברים שינויים. ניתן לחבר קבוצות מתיל, אצטיל, פוספט ומולקולות חלבון גדולות יותר לשאריות סופניות.

כל השינויים הפיכים ולכל אחד מהם ישנם אנזימים המתקינים או מסירים אותו.

מתילציה של DNA

ביונקים, מתילציה של DNA (מנגנון אפיגנטי) נחקרה לפני אחרים. הוכח שזה קשור לדיכוי גנים. נתונים ניסויים מראים שמתילציה של DNA היא מנגנון הגנה שמדכא חלק משמעותי מהגנום בעל אופי זר (וירוסים וכו').

מתילציה של DNA בתא שולטת בכל התהליכים הגנטיים: שכפול, תיקון, רקומבינציה, שעתוק, השבתה של כרומוזום X. קבוצות מתיל משבשות את האינטראקציה בין DNA לחלבון, ומונעות את הקישור של גורמי שעתוק. מתילציה של DNA משפיעה על מבנה הכרומטין, חוסמת מדכאי תעתיק.

אכן, עלייה ברמת המתילציה של ה-DNA מתואמת עם עלייה יחסית בתכולת ה-DNA הלא-מקודד וחוזר על עצמו בגנום של אוקריוטים גבוהים יותר. נתונים ניסיוניים מראים כי הסיבה לכך היא שמתילציה של DNA משמשת בעיקר כמנגנון הגנה לדיכוי חלק גדול מהגנום ממקור זר (חולפים משוכפלים, רצפים ויראליים, רצפים חוזרים אחרים).

פרופיל המתילציה - הפעלה או עיכוב - משתנה בהתאם לגורמים סביבתיים. להשפעת המתילציה של ה-DNA על מבנה הכרומטין יש חשיבות רבה להתפתחותו ותפקודו של אורגניזם בריא על מנת לדכא חלק ניכר מהגנום ממקור זר, כלומר אלמנטים נעים משוכפלים, רצפים ויראליים ואחרים שחוזרים על עצמם.

מתילציה של DNA מתרחשת על ידי תגובה כימית הפיכה של הבסיס החנקני - ציטוזין, וכתוצאה מכך קבוצת המתיל CH3 מחוברת לפחמן ליצירת מתילציטוזין. תהליך זה מזורז על ידי אנזימי מתיל-טרנספראז של DNA. מתילציה של ציטוזין דורשת גואנין, וכתוצאה מכך שני נוקלאוטידים מופרדים על ידי פוספט (CpG).

הצטברות של רצפי CpG לא פעילים נקראת איי CpG. האחרונים מיוצגים בצורה לא אחידה בגנום. רובם נמצאים במקדמי גנים. מתילציה של DNA מתרחשת במקדמי גנים, באזורים מתומללים וגם בחללים בין-גניים.

איים עם היפר-מתילציה גורמים לאי-אקטיבציה של גנים, מה שמשבש את האינטראקציה של חלבונים מווסתים עם מקדמים.

למתילציה של DNA יש השפעה עצומה על ביטוי גנים, ובסופו של דבר, על תפקוד התאים, הרקמות והאורגניזם בכללותו. נוצר קשר ישיר בין רמה גבוהה של מתילציה של DNA לבין מספר הגנים המודחקים.

הסרת קבוצות מתיל מה-DNA כתוצאה מהיעדר פעילות מתילאז (דה-מתילציה פסיבית) מתרחשת לאחר שכפול ה-DNA. עם דה-מתילציה פעילה, מעורבת מערכת אנזימטית הממירה 5-methylcytosine לציטוזין, ללא קשר לשכפול. פרופיל המתילציה משתנה בהתאם לגורמים הסביבתיים בהם נמצא התא.

אובדן היכולת לשמור על מתילציה של DNA יכול להוביל לכשל חיסוני, סרטן ומחלות אחרות.

במשך זמן רב, המנגנון והאנזימים המעורבים בתהליך של דה-מתילציה פעילה של DNA נותרו עלומים.

אצטילציה של היסטון

ישנם מספר רב של שינויים היסטונים לאחר תרגום היוצרים כרומטין. בשנות ה-60, וינסנט אלפרי זיהה אצטילציה וזרחון היסטון מאיקריוטים רבים.

אנזימי אצטילציה ודיאצטילציה של היסטון (אצטילטרנספראזות) ממלאים תפקיד במהלך השעתוק. אנזימים אלה מזרזים את האצטילציה של היסטונים מקומיים. היסטון דאצטילאזות מדכאים את התעתוק.

השפעת האצטילציה היא היחלשות הקשר בין ה-DNA להיסטונים עקב שינוי במטען, וכתוצאה מכך הכרומטין הופך נגיש לגורמי שעתוק.

אצטילציה היא הוספת קבוצת אצטיל כימית (חומצת אמינו ליזין) לאתר היסטון חופשי. כמו מתילציה של DNA, אצטילציה של ליזין היא מנגנון אפיגנטי לשינוי ביטוי גנים מבלי להשפיע על רצף הגנים המקורי. התבנית שלפיה מתרחשים שינויים של חלבונים גרעיניים נקראה קוד ההיסטון.

שינויים בהיסטון שונים באופן מהותי ממתילציה של DNA. מתילציה של DNA היא התערבות אפיגנטית יציבה מאוד שסביר יותר שתתוקן ברוב המקרים.

הרוב המכריע של השינויים ההיסטונים משתנים יותר. הם משפיעים על ויסות ביטוי הגנים, שמירה על מבנה הכרומטין, התמיינות תאים, קרצינוגנזה, התפתחות מחלות גנטיות, הזדקנות, תיקון DNA, שכפול ותרגום. אם שינויים היסטונים מועילים לתא, אז הם יכולים להימשך זמן רב למדי.

אחד ממנגנוני האינטראקציה בין הציטופלזמה לגרעין הוא זרחון ו/או דה-פוספורילציה של גורמי שעתוק. היסטונים היו בין החלבונים הראשונים שעברו זרחון. זה נעשה על ידי קינאז חלבון.

גורמי שעתוק מפוספסים שולטים בגנים, כולל גנים המווסתים את התפשטות התאים. עם שינויים כאלה, שינויים מבניים מתרחשים במולקולות של חלבונים כרומוזומליים, אשר מובילים לשינויים תפקודיים בכרומטין.

בנוסף לשינויים שלאחר התרגום של היסטונים שתוארו לעיל, ישנם חלבונים גדולים יותר כמו יוביקוויטין, SUMO וכו', שיכולים להיצמד באמצעות קשר קוולנטי לקבוצות האמינו הצדדיות של חלבון המטרה, מה שמשפיע על פעילותם.

שינויים אפיגנטיים יכולים לעבור בתורשה (תורשה אפיגנטית טרנס-גנרטיבית). עם זאת, בניגוד למידע גנטי, ניתן לשחזר שינויים אפיגנטיים תוך 3-4 דורות, ובהיעדר גורם הממריץ את השינויים הללו, הם נעלמים. העברת המידע האפיגנטי מתרחשת בתהליך של מיוזה (חלוקה של גרעין התא עם ירידה במספר הכרומוזומים בחצי) או מיטוזה (חלוקת תאים).

שינויים בהיסטון ממלאים תפקיד מהותי בתהליכים ומחלות נורמליים.

RNA רגולטורי

מולקולות RNA מבצעות פונקציות רבות בתא. אחד מהם הוא ויסות ביטוי הגנים. רנ"א רגולטורי שאחראי לתפקוד זה כוללים רנ"א אנטי-סנס (aRNA), מיקרו-רנ"א (miRNA) ורנ"א מפריעים קטנים (siRNAs).

מנגנון הפעולה של RNA רגולטורי שונים דומה ומורכב בדיכוי של ביטוי גנים, שמתממש על ידי התקשרות משלימה של RNA רגולטורי ל-mRNA, עם יצירת מולקולה דו-גדילית (dsRNA). כשלעצמה, היווצרות dsRNA מובילה להפרעה בקישור ה-mRNA לריבוזום או לגורמים רגולטוריים אחרים, מה שמדכא את התרגום. כמו כן, לאחר היווצרות דופלקס, הביטוי של תופעת הפרעות RNA אפשרי - האנזים Dicer, לאחר שמצא RNA דו-גדילי בתא, "חותך" אותו לשברים. אחת מהשרשרות של מקטע כזה (siRNA) קשורה לקומפלקס החלבון RISC (RNA-induced silencing complex).

כתוצאה מפעילות RISC, מקטע RNA חד-גדילי נקשר לרצף משלים של מולקולת mRNA וגורם לחיתוך ה-mRNA על ידי חלבון ממשפחת ארגונאוט. אירועים אלו מובילים לדיכוי הביטוי של הגן המתאים.

התפקודים הפיזיולוגיים של רנ"א מווסתים מגוונים - הם פועלים כמווסתים העיקריים שאינם חלבונים של אונטוגניה ומשלימים את הסכימה ה"קלאסית" של ויסות גנים.

הטבעה גנומית

לאדם יש שני עותקים של כל גן, אחד מהם עובר בירושה מהאם, השני מהאב. לשני העותקים של כל גן יש את היכולת להיות פעילים בכל תא. הטבעה גנומית היא ביטוי סלקטיבי אפיגנטי של רק אחד מהגנים האללים שירש מההורים. הטבעה גנומית משפיעה על צאצאים זכרים ונקבות כאחד. לפיכך, גן מוטבע הפעיל על הכרומוזום האימהי יהיה פעיל על הכרומוזום האימהי ו"שקט" על הכרומוזום האבהי בכל הילדים הזכרים והנקבות. גנים המוטבעים מבחינה גנומית מקודדים בעיקר לגורמים המווסתים את הצמיחה העוברית והיילוד.

הטבעה היא מערכת מורכבת שעלולה להתקלקל. החתמה נצפית בחולים רבים עם מחיקות כרומוזומליות (אובדן חלק מהכרומוזומים). ידועות מחלות המתרחשות בבני אדם עקב תקלה במנגנון ההטבעה.

פריונים

בעשור האחרון, תשומת הלב הופנתה לפרונים, חלבונים שעלולים לגרום לשינויים פנוטיפיים תורשתיים מבלי לשנות את רצף הנוקלאוטידים של ה-DNA. אצל יונקים, חלבון הפריון ממוקם על פני התאים. בתנאים מסוימים, הצורה הרגילה של פריונים יכולה להשתנות, מה שמווסת את הפעילות של חלבון זה.

ויקנר הביע את אמונתו שסוג זה של חלבונים הוא אחד מני רבים המהווים קבוצה חדשה של מנגנונים אפיגנטיים הדורשים מחקר נוסף. זה יכול להיות במצב נורמלי, ובמצב שונה, חלבוני פריון יכולים להתפשט, כלומר להיות מדבקים.

פריונים התגלו במקור כגורמים זיהומיים מסוג חדש, אך כעת הם נחשבים לתופעה ביולוגית כללית והם נשאים של מידע מסוג חדש המאוחסן בקונפורמציה של חלבון. תופעת הפריון עומדת בבסיס ההורשה האפיגנטית וויסות ביטוי הגנים ברמה שלאחר התרגום.

אפיגנטיקה ברפואה מעשית

שינויים אפיגנטיים שולטים בכל שלבי ההתפתחות והפעילות התפקודית של התאים. הפרה של מנגנוני ויסות אפיגנטי קשורה במישרין או בעקיפין למחלות רבות.

מחלות עם אטיולוגיה אפיגנטית כוללות מחלות הטבעה, אשר בתורן מחולקות לגנים ולכרומוזומליים, כיום יש 24 נוזולוגיות בסך הכל.

במחלות של הטבעת גנים, נצפה ביטוי מונואללי בלוקוסים של הכרומוזומים של אחד ההורים. הסיבה היא מוטציות נקודתיות בגנים המתבטאות בצורה דיפרנציאלית בהתאם למקור האימהי והאבי ומובילות למתילציה ספציפית של בסיסי ציטוזין במולקולת ה-DNA. אלה כוללים: תסמונת פראדר-וילי (מחיקה בכרומוזום 15 של האב) - המתבטאת בדיסמורפיזם קרניופציאלי, קומה נמוכה, השמנה, יתר לחץ דם שרירי, היפוגונדיזם, היפופיגמנטציה ופיגור שכלי; תסמונת אנג'למן (מחיקת אזור קריטי הממוקם בכרומוזום האימהי ה-15), המאפיינים העיקריים שלו הם מיקרוברכיצפליה, לסת תחתונה מוגדלת, לשון בולטת, מקרוסטומיה, שיניים נדירות, היפופיגמנטציה; תסמונת Beckwith-Wiedemann (הפרעת מתילציה בזרוע הקצרה של הכרומוזום ה-11), המתבטאת בשלישייה הקלאסית, לרבות מאקרוזומיה, macroglossia omphalocele וכו'.

בין הגורמים החשובים ביותר המשפיעים על האפיגנום הם תזונה, פעילות גופנית, רעלים, וירוסים, קרינה מייננת ועוד. תקופה רגישה במיוחד לשינויים באפיגנום היא התקופה שלפני הלידה (בעיקר מכסה חודשיים לאחר ההתעברות) ושלושת החודשים הראשונים לאחר ההתעברות. הוּלֶדֶת. במהלך העובר המוקדם, הגנום מסיר את רוב השינויים האפיגנטיים שהתקבלו מדורות קודמים. אבל תהליך התכנות מחדש נמשך לאורך כל החיים.

סוגים מסוימים של גידולים, סוכרת, השמנת יתר, אסתמה של הסימפונות, מחלות ניווניות שונות ואחרות ניתן לייחס למחלות שבהן הפרה של ויסות הגנים היא חלק מהפתוגנזה.

אפיגון בסרטן מאופיין בשינויים גלובליים במתילציה של DNA, שינוי היסטון, כמו גם שינויים בפרופיל הביטוי של אנזימים משנים כרומטין.

תהליכי גידול מאופיינים באי-אקטיבציה באמצעות היפר-מתילציה של גנים מדכאים מרכזיים ובאמצעות היפו-מתילציה על-ידי הפעלה של מספר אונקוגנים, גורמי גדילה (IGF2, TGF) ואלמנטים חוזרים ניידים הממוקמים באזורים של הטרוכרומטין.

לפיכך, ב-19% מהמקרים של גידולי כליה היפר-נפרואידים, ה-DNA של האי CpG עבר היפר-מתילציה, ובסרטן השד ובסרטן הריאות של תאים לא קטנים, נמצא קשר בין רמות האצטילציה של היסטון לבין הביטוי של מדכא הגידול - ככל שרמות האצטילציה נמוכות יותר, ביטוי הגנים חלש יותר.

נכון להיום כבר פותחו ויושמו תרופות אנטי-גידול המבוססות על דיכוי פעילותם של מתיל-טרנספראזות DNA, מה שמוביל לירידה במתילציה של DNA, הפעלת גנים מדכאי גדילת גידולים והאטה בשגשוג תאי הגידול. אז, לטיפול בתסמונת מיאלודיספלסטית בטיפול מורכב, משתמשים בתרופות דציטאבין (Decitabine) ו-azacitidine (Azacitidine). מאז 2015, לטיפול במיאלומה נפוצה בשילוב עם כימותרפיה קלאסית, נעשה שימוש ב-panobinostat (Panibinostat), המהווה מעכב של היסטון דיאטילאז. לתרופות אלו, על פי ניסויים קליניים, יש השפעה חיובית בולטת על שיעור ההישרדות ואיכות החיים של החולים.

שינויים בביטוי של גנים מסוימים יכולים להתרחש גם כתוצאה מפעולה של גורמים סביבתיים על התא. בהתפתחות סוכרת מסוג 2 והשמנת יתר ממלאת תפקיד מה שמכונה "היפותזת הפנוטיפ החסכנית", לפיה המחסור בחומרים מזינים בתהליך ההתפתחות העוברית מוביל להתפתחות של פנוטיפ פתולוגי. במודלים של בעלי חיים, זוהה אזור DNA (לוקוס Pdx1), שבו בהשפעת תת-תזונה ירדה רמת האצטילציה של ההיסטון, תוך האטה בחלוקה ופגיעה בהתמיינות של תאי B של האיים של לנגרהנס ושל האיים. התפתחות של מצב דומה לסוכרת מסוג 2.

יכולות האבחון של האפיגנטיקה מתפתחות גם הן באופן פעיל. צצות טכנולוגיות חדשות שיכולות לנתח שינויים אפיגנטיים (רמת מתילציה של DNA, ביטוי מיRNA, שינויים היסטונים לאחר תרגום וכו'), כגון כרומטין אימונו-פריפפיטציה (CHIP), ציטומטריית זרימה וסריקת לייזר, מה שמרמז כי סמנים ביולוגיים יזוהו ב- עתיד קרוב לחקר מחלות ניווניות, נדירות, מחלות מולטי-פקטוריאליות וניאופלזמות ממאירות והוצגו כשיטות לאבחון מעבדתי.

אז, נכון לעכשיו, האפיגנטיקה מתפתחת במהירות. זה קשור להתקדמות בביולוגיה וברפואה.

סִפְרוּת

1. Ezkurdia I., Juan D., Rodriguez J.M. et al. גדילי ראיות מרובים מצביעים על כך שעשויים להיות מעט כמו 19,000 גנים מקודדי חלבון אנושי // גנטיקה מולקולרית אנושית. 2014, 23(22): 5866-5878.
2. קונסורציום הבינלאומי לרצף הגנום האנושי. רצף וניתוח ראשוני של הגנום האנושי // הטבע. פברואר 2001 409 (6822): 860-921.
3. Xuan D., Han Q., Tu Q. et al. מודולציה אפיגנטית בפריודונטיטיס: אינטראקציה של אדיפונקטין וציר JMJD3-IRF4 במקרופאגים // Journal of Cellular Physiology. מאי 2016 231(5): 1090-1096.
4. וואדינגטון סי.ה. The Epigenotpye // Endeavour. 1942; 18-20.
5. בוצ'קוב נ.פ.גנטיקה קלינית. מ.: Geotar.Med, 2001.
6. Jenuwein T., Allis C.D.תרגום קוד ההיסטון // מדע. 2001, 10 באוגוסט; 293 (5532): 1074-1080.
7. Kovalenko T. F.מתילציה של גנום היונקים // רפואה מולקולרית. 2010. מס' 6. ש' 21-29.
8. אליס ד', ג'נויין טי, ריינברג ד.אפיגנטיקה. מ.: טכנוספרה, 2010.
9. Taylor P.D., Poston L.פיתוח תכנות של השמנת יתר ביונקים // פיזיולוגיה ניסויית. 2006. מס' 92. עמ' 287-298.
10. לוין ב.גנים. מ.: BINOM, 2012.
11. Plasschaert R. N., Bartolomei M. S.הטבעה גנומית בהתפתחות, צמיחה, התנהגות ותאי גזע // התפתחות. מאי 2014 141(9): 1805-1813.
12. Wickner R.B., Edskes H.K., Ross E.D. et al. גנטיקה של פריון: כללים חדשים לסוג חדש של גנים // עננו ר' ג'נט. 2004; 38:681-707.
13. מוטובין ג.ר.גנטיקה קלינית. גנומיקה ופרוטאומיקה של פתולוגיה תורשתית: ספר לימוד. קצבה. מהדורה שלישית, מתוקנת. ועוד 2010.
14. Romantsova T. I.מגיפת השמנת יתר: סיבות ברורות וסבירות // השמנת יתר ומטבוליזם. 2011, מס' 1, עמ'. 1-15.
15. Begin P., Nadeau K. C.ויסות אפיגנטי של אסטמה ומחלות אלרגיות // אלרגיה אסטמה Clin Immunol. 28 במאי 2014; 10(1):27.
16. Martínez J. A., Milagro F. I., Claycombe K. J., Schalinske K. L.אפיגנטיקה ברקמות שומן, השמנת יתר, ירידה במשקל וסוכרת // התקדמות בתזונה. 2014, 1 בינואר; 5(1): 71-81.
17. Dawson M.A., Kouzarides T.אפיגנטיקה של סרטן: ממנגנון לטיפול // תא. 2012, 6 ביולי; 150(1): 12-27.
18. Kaminskas E., Farrell A., Abraham S., Baird A.סיכום אישור: azacitidine לטיפול בתתי סוגים של תסמונת מיאלודיספלסטית // Clin Cancer Res. 2005, 15 במאי; 11(10): 3604-3608.
19. Laubach J. P., Moreau P., San-Miguel J.F., Richardson P. G. Panobinostat לטיפול במיאלומה נפוצה // Clin Cancer Res. 2015, 1 בנובמבר; 21(21): 4767-4773.
20. Bramswig N. C., Kaestner K. H.אפיגנטיקה וטיפול בסוכרת: הבטחה לא ממומשת? // Trends Endocrinol Metab. יוני 2012 23(6):286-291.
21. Sandovici I., Hammerle C. M., Ozanne S. E., Constância M.תכנות אפיגנטי התפתחותי וסביבתי של הלבלב האנדוקריני: השלכות על סוכרת מסוג 2 // Cell Mol Life Sci. 2013, מאי; 70(9): 1575-1595.
22. Szekvolgyi L., Imre L., Minh D. X. et al. גישות מיקרוסקופיות של זרימה ציטומטרית וסריקת לייזר במחקר אפיגנטיקה // שיטות מול ביול. 2009; 567:99-111.

V. V. Smirnov 1 דוקטור למדעי הרפואה, פרופסור
G. E. Leonov

FGBOU VO RNIMU אותם. N.I. Pirogov משרד הבריאות של הפדרציה הרוסית,מוסקבה

4910 0

בשנים האחרונות, מדע הרפואה העביר יותר ויותר את תשומת הלב מחקר הקוד הגנטי למנגנונים המסתוריים שבאמצעותם ה-DNA מממש את הפוטנציאל שלו: הוא ארוז ומקיים אינטראקציה עם חלבוני התאים שלנו.

הגורמים האפיגנטיים כביכול הם תורשתיים, הפיכים ומשחקים תפקיד עצום בשמירה על בריאותם של דורות שלמים.

שינויים אפיגנטיים בתא עלולים לעורר סרטן, מחלות נוירולוגיות ופסיכיאטריות, הפרעות אוטואימוניות – אין זה מפתיע שהאפיגנטיקה מושכת את תשומת לבם של רופאים וחוקרים מתחומים שונים.

זה לא מספיק שרצף הנוקלאוטידים הנכון מקודד בגנים שלך. הביטוי של כל גן הוא תהליך מורכב להפליא הדורש תיאום מושלם של הפעולות של מספר מולקולות משתתפות בו זמנית.

אפיגנטיקה יוצרת בעיות נוספות לרפואה ולמדע שאנו רק מתחילים להבין.

כל תא בגופנו (למעט כמה יוצאי דופן) מכיל את אותו DNA, שנתרם על ידי ההורים שלנו. עם זאת, לא כל חלקי ה-DNA יכולים להיות פעילים בו זמנית. גנים מסוימים פועלים בתאי כבד, אחרים בתאי עור ואחרים בתאי עצב - זו הסיבה שהתאים שלנו שונים זה מזה בצורה מדהימה ויש להם התמחות משלהם.

מנגנונים אפיגנטיים מבטיחים שסוג מסוים של תא יפעיל קוד ייחודי לאותו סוג.

לאורך חייו של אדם, גנים מסוימים יכולים "לישון" או לפתע להיות מופעלים. השינויים המעורפלים הללו מושפעים ממיליארדי אירועי חיים - מעבר למקום חדש, גירושין מאישה, הליכה לחדר כושר, הנגאובר או סנדוויץ' מפונק. כמעט כל האירועים בחיים, גדולים כקטנים, יכולים להשפיע על פעילותם של גנים מסוימים בתוכנו.

הגדרה של אפיגנטיקה

שינויים אפיגנטיים הם שינויים תורשתיים בביטוי הגנים ובפנוטיפ התא שאינם משפיעים על רצף ה-DNA עצמו. הפנוטיפ מובן כמכלול המאפיינים של תא (אורגניזם) - במקרה שלנו, זהו מבנה רקמת העצם, ותהליכים ביוכימיים, אינטליגנציה והתנהגות, גוון עור וצבע עיניים וכו'.

כמובן, הפנוטיפ של אורגניזם תלוי בקוד הגנטי שלו. אבל ככל שמדענים התעמקו יותר בסוגיות האפיגנטיקה, כך הפך ברור יותר שמאפיינים מסוימים של אורגניזם עוברים בתורשה לאורך דורות ללא שינויים בקוד הגנטי (מוטציות).

עבור רבים זו הייתה גילוי: אורגניזם יכול להשתנות מבלי לשנות גנים, ולהעביר את התכונות החדשות הללו לצאצאים.

מחקרים אפיגנטיים בשנים האחרונות הראו כי גורמים סביבתיים – חיים בקרב מעשנים, מתח מתמיד, תזונה לקויה – עלולים להוביל לתקלות חמורות בתפקוד הגנים (אך לא במבנה שלהם), וכי תקלות אלו מועברות בקלות לדורות הבאים. החדשות הטובות הן שהם הפיכים, ובחלק מהדור ה-N הם יכולים להתמוסס ללא זכר.

כדי להבין טוב יותר את כוחה של האפיגנטיקה, דמיינו את חיינו כסרט ארוך.

התאים שלנו הם שחקנים ושחקניות, וה-DNA שלנו הוא תסריט מוכן מראש שבו כל מילה (גן) נותנת לקאסט את הפקודות הדרושות. בתמונה זו, האפיגנטיקה היא הבמאית. התסריט אולי זהה, אבל לבמאי יש את הכוח להסיר סצנות ופיסות דיאלוג מסוימות. אז בחיים, האפיגנטיקה מחליטה מה ואיך כל תא בגוף הענק שלנו יגיד.

אפיגנטיקה ובריאות

ההיבט הנחקר ביותר של אפיגנטיקה הוא מתילציה. זהו תהליך הוספת קבוצות מתיל (CH3-) ל-DNA.

בדרך כלל, מתילציה משפיעה על שעתוק הגנים - העתקת DNA ל-RNA, או השלב הראשון בשכפול ה-DNA.

מחקר משנת 1969 הראה לראשונה שמתילציה של DNA יכולה לשנות את הזיכרון לטווח ארוך של אדם. מאז, תפקידה של מתילציה בהתפתחות של מחלות רבות הפך להיות מובן יותר.

מחלות של מערכת החיסון

מדענים אחרים מאמינים שמתילציה של DNA היא הגורם האמיתי לדלקת מפרקים שגרונית.

מחלות נוירופסיכיאטריות

תפקידה של מתילציה של DNA בהתפתחות מחלת האלצהיימר כבר הוכח באופן מעשי. מחקר גדול מצא שגם בהיעדר תסמינים קליניים, הגנים של תאי העצב בחולים הנוטים למחלת אלצהיימר עוברים מתילציה שונה מאשר במוח רגיל.

התיאוריה לגבי תפקידה של מתילציה בהתפתחות אוטיזם הוצעה כבר זמן רב. נתיחות רבות שבדקו את מוחם של אנשים חולים מאשרות שבתאיהם חסר חלבון MECP2 (חלבון קושר מתיל-CpG 2). זהו חומר חשוב ביותר הקושר ומפעיל גנים מתילטים. בהיעדר MECP2, תפקוד המוח מופרע.

מחלות אונקולוגיות

בשנת 1983, הסרטן הפך למחלה האנושית הראשונה שנקשרה לאפיגנטיקה. אז גילו מדענים שתאי סרטן המעי הגס הם הרבה פחות מתילטים מתאי מעי רגילים. היעדר קבוצות מתיל מוביל לחוסר יציבות בכרומוזומים, ומופעלת אונקוגנזה. מצד שני, עודף של קבוצות מתיל ב-DNA מרדים חלק מהגנים האחראים לדיכוי הסרטן.

מכיוון ששינויים אפיגנטיים הם הפיכים, מחקר נוסף סולל את הדרך לטיפולים חדשניים בסרטן.

ב-Oxford Journal of Carcinogenesis ב-2009 כתבו המדענים: "העובדה ששינויים אפיגנטיים, בניגוד למוטציות גנטיות, הם בעלי פוטנציאל הפיך וניתן להחזירם לקדמותו הופכת את הטיפול האפיגנטי לאופציה מבטיחה".

אפיגנטיקה היא עדיין מדע צעיר, אבל בזכות ההשפעה הרב-גונית של שינויים אפיגנטיים על תאים, הצלחותיה כבר מדהימות היום. חבל שלא מוקדם יותר מאשר בעוד 30-40 שנה צאצאינו יוכלו להבין עד כמה זה אומר לבריאות האנושות.

: תואר שני ברוקחות ומתרגם רפואי מקצועי

אורגניזם עם הסביבה במהלך היווצרות הפנוטיפ. הוא בוחן את המנגנונים שבאמצעותם, בהתבסס על המידע הגנטי הכלול בתא אחד (זיגוטה), בשל הביטוי השונה של גנים בסוגי תאים שונים, ניתן לבצע התפתחות של אורגניזם רב-תאי המורכב מתאים מובחנים. יש לציין שחוקרים רבים עדיין סקפטיים לגבי האפיגנטיקה, שכן היא מודה באפשרות של תורשה לא גנומית כתגובה אדפטיבית לשינויים בסביבה, הסותרת את הפרדיגמה הגנוצנטרית השלטת כיום.

דוגמאות

דוגמה אחת לשינויים אפיגנטיים באאוקריוטים היא תהליך ההתמיינות התאית. במהלך המורפוגנזה, תאי גזע טוטיפוטנטיים יוצרים שורות תאים עובריים פלוריפוטנטיים שונים, אשר בתורם מולידים תאים מובחנים לחלוטין. במילים אחרות, ביצית מופרית אחת - זיגוטה - מתמיינת לסוגים שונים של תאים, לרבות: נוירונים, תאי שריר, אפיתל, אנדותל כלי דם וכו', באמצעות חלוקות מרובות. זה מושג על ידי הפעלת גנים מסוימים, ובו בזמן עיכוב אחרים, באמצעות מנגנונים אפיגנטיים.

ניתן להדגים דוגמה שנייה בעכברי שדה. בסתיו, לפני מכת קור, הם נולדים עם פרווה ארוכה ועבה יותר מאשר באביב, אם כי ההתפתחות התוך רחמית של עכברי "אביב" ו"סתיו" מתרחשת על רקע כמעט אותם תנאים (טמפרטורה, שעות אור, לחות , וכו.). מחקרים הראו שהאות שמפעיל שינויים אפיגנטיים המובילים לעלייה באורך השיער הוא שינוי בשיפוע ריכוז המלטונין בדם (הוא יורד באביב ועולה בסתיו). לפיכך, שינויים אדפטיביים אפיגנטיים (עלייה באורך השיער) נגרמים עוד לפני תחילת מזג האוויר הקר, שההסתגלות אליו מועילה לגוף.

אטימולוגיה והגדרות

המונח "אפיגנטיקה" (כמו גם "נוף אפיגנטי") הוצע על ידי קונרד וואדינגטון ב-1942 כנגזרת של המילים גנטיקה ואפיג'נסיה. כאשר וואדינגטון טבע את המונח, הטבע הפיזי של הגנים לא היה ידוע במלואו, ולכן הוא השתמש בו כמודל מושגי לאופן שבו גנים יכולים לקיים אינטראקציה עם הסביבה שלהם כדי ליצור פנוטיפ.

רובין הולידיי הגדיר את האפיגנטיקה כ"חקר המנגנונים של שליטה זמנית ומרחבית בפעילות הגנים במהלך התפתחותם של אורגניזמים". לפיכך, ניתן להשתמש במונח "אפיגנטיקה" כדי לתאר כל גורם פנימי המשפיע על התפתחותו של אורגניזם, למעט רצף ה-DNA עצמו.

השימוש המודרני במילה בשיח המדעי צר יותר. הקידומת היוונית epi- במילה מרמזת על גורמים המשפיעים "על גבי" או "בנוסף" לגורמים גנטיים, כלומר גורמים אפיגנטיים פועלים בנוסף או בנוסף לגורמים מולקולריים מסורתיים של תורשה.

הדמיון למילה "גנטיקה" הוליד אנלוגיות רבות בשימוש במונח. "אפיגנום" מקביל למונח "גנום", ומגדיר את המצב האפיגנטי הכולל של התא. גם מטפורת ה"קוד הגנטי" הותאמה, והמונח "קוד אפיגנטי" משמש לתיאור מכלול התכונות האפיגנטיות המייצרות פנוטיפים מגוונים בתאים שונים. המונח "אפימוטציה" נמצא בשימוש נרחב, המתייחס לשינוי באפיגנום התקין הנגרם על ידי גורמים ספורדיים, המועברים במספר דורות של תאים.

בסיס מולקולרי לאפיגנטיקה

הבסיס המולקולרי של האפיגנטיקה מורכב למדי בכך שהוא אינו משפיע על מבנה ה-DNA, אלא משנה את פעילותם של גנים מסוימים. זה מסביר מדוע רק הגנים הדרושים לפעילותם הספציפית מתבטאים בתאים מובחנים של אורגניזם רב תאי. תכונה של שינויים אפיגנטיים היא שהם נשמרים במהלך חלוקת התא. ידוע שרוב השינויים האפיגנטיים באים לידי ביטוי רק במהלך חייו של אורגניזם אחד. יחד עם זאת, אם התרחש שינוי ב-DNA בזרע או ביצית, אז כמה ביטויים אפיגנטיים יכולים להיות מועברים מדור אחד למשנהו. זה מעלה את השאלה, האם שינויים אפיגנטיים באורגניזם באמת יכולים לשנות את המבנה הבסיסי של ה-DNA שלו? (ראה אבולוציה).

במסגרת האפיגנטיקה, נחקרים בהרחבה תהליכים כמו פרמוטציה, סימניות גנטיות, הטבעה גנומית, השבתת כרומוזום X, אפקט מיקום, השפעות אימהיות, כמו גם מנגנונים אחרים של ויסות ביטוי גנים.

מחקרים אפיגנטיים עושים שימוש במגוון רחב של טכניקות ביולוגיה מולקולרית, כולל - כרומטין אימונופרציפיטציה (שינויים שונים של ChIP-on-chip ו-ChIP-Seq), הכלאה במקום, אנזימי הגבלה רגישים למתילציה, זיהוי DNA אדנין מתילטרנספראז (DamID) ורצף ביסולפיט. . בנוסף, השימוש בשיטות ביואינפורמטיקה (אפיגנטיקה בעזרת מחשב) משחק תפקיד חשוב יותר ויותר.

מנגנונים

מתילציה של DNA ועיצוב מחדש של כרומטין

גורמים אפיגנטיים משפיעים על פעילות הביטוי של גנים מסוימים בכמה רמות, מה שמוביל לשינוי בפנוטיפ של תא או אורגניזם. אחד המנגנונים של השפעה כזו הוא מודולציה מחדש של כרומטין. כרומטין הוא קומפלקס של DNA עם חלבוני היסטון: ה-DNA מלופף סביב חלבוני היסטון, המיוצגים על ידי מבנים כדוריים (נוקלאוזומים), כתוצאה מכך מובטחת הדחיסה שלו בגרעין. עוצמת ביטוי הגנים תלויה בצפיפות ההיסטונים באזורים המובעים באופן פעיל של הגנום. שיפוץ כרומטין הוא תהליך של שינוי אקטיבי של "צפיפות" הנוקלאוזומים והזיקה של היסטונים ל-DNA. זה מושג בשתי דרכים המתוארות להלן.

מתילציה של DNA

המנגנון האפיגנטי הנחקר ביותר עד כה הוא המתילציה של בסיסי ציטוזין DNA. תחילתם של מחקרים אינטנסיביים של תפקיד המתילציה בוויסות הביטוי הגנטי, כולל במהלך ההזדקנות, הונחה בשנות ה-70 של המאה הקודמת על ידי העבודות החלוציות של Vanyushin B.F. ו-Berdyshev G.D. et al. תהליך המתילציה של DNA מורכב מהצמדת קבוצת מתיל לציטוזין כחלק מדינוקלאוטיד CpG במיקום C5 של טבעת הציטוזין. מתילציה של DNA טבועה בעיקר באיקריוטים. בבני אדם, כ-1% מה-DNA הגנומי עובר מתילציה. שלושה אנזימים אחראים לתהליך מתילציה של DNA, הנקראים מתילטרנספראזות DNA 1, 3a ו-3b (DNMT1, DNMT3a ו-DNMT3b). ההנחה היא ש-DNMT3a ו-DNMT3b הם מתילטרנספראזות דה נובו המבצעות את היווצרות דפוס המתילציה של DNA בשלבי ההתפתחות המוקדמים, ו-DNMT1 מבצע מתילציה של DNA בשלבים מאוחרים יותר של חיי האורגניזם. תפקיד המתילציה הוא להפעיל/להשבית גן. ברוב המקרים, מתילציה מובילה לדיכוי פעילות הגנים, במיוחד כאשר אזורי הפרומוטור שלו מתילטים, ודמתילציה מובילה להפעלתו. הוכח שאפילו שינויים קלים במידת המתילציה של ה-DNA יכולים לשנות באופן משמעותי את רמת הביטוי הגנטי.

שינויים בהיסטון

למרות ששינויים בחומצות אמינו בהיסטונים מתרחשים בכל מולקולת החלבון, שינויים בזנב N מתרחשים בתדירות גבוהה הרבה יותר. שינויים אלה כוללים: זרחון, ubiquitylation, אצטילציה, מתילציה, סומוילציה. אצטילציה היא שינוי ההיסטון הנחקר ביותר. לפיכך, אצטילציה של ליזינים בזנב ההיסטון H3 על ידי אצטילטרנספראז K14 ו-K9 מתאם עם פעילות שעתוק באזור זה של הכרומוזום. הסיבה לכך היא שאצטילציה של ליזין משנה את המטען החיובי שלו לנייטרלי, מה שהופך אותו לבלתי אפשרי להיקשר לקבוצות הפוספט הטעונות שלילי ב-DNA. כתוצאה מכך, היסטונים מנותקים מה-DNA, מה שמוביל להתקשרות של קומפלקס SWI/SNF וגורמי שעתוק אחרים ל-DNA עירום המעוררים שעתוק. זהו מודל ה-"cis" של ויסות אפיגנטי.

היסטונים מסוגלים לשמור על מצבם המתוקן ולשמש כתבנית לשינוי של היסטונים חדשים שנקשרים ל-DNA לאחר שכפול.

מנגנון ההתרבות של סימנים אפיגנטיים מובן יותר עבור מתילציה של DNA מאשר עבור שינויים היסטונים. לפיכך, לאנזים DNMT1 יש זיקה גבוהה ל-5-methylcytosine. כאשר DNMT1 מוצא "אתר מתיל למחצה" (אתר שבו ציטוזין מתילט רק על גדיל אחד של DNA), הוא מתיל את הציטוזין על הגדיל השני באותו אתר.

פריונים

מירנה

לאחרונה, נמשכה תשומת לב רבה לחקר תפקידו של RNA מתערב קטן (si-RNA) בוויסות הפעילות הגנטית של RNA מתערב קטן. RNA מפריעים יכולים לשנות את יציבות ה-mRNA ואת התרגום על ידי מודלים של תפקוד פוליזום ומבנה הכרומטין.

מַשְׁמָעוּת

תורשה אפיגנטית בתאים סומטיים ממלאת תפקיד חשוב בהתפתחות של אורגניזם רב תאי. הגנום של כל התאים כמעט זהה; באותו זמן, אורגניזם רב-תאי מכיל תאים מובחנים בצורה שונה התופסים אותות סביבתיים בדרכים שונות ומבצעים פונקציות שונות. גורמים אפיגנטיים הם שמספקים "זיכרון תאי".

הרפואה

גם לתופעות גנטיות וגם לתופעות אפיגנטיות יש השפעה משמעותית על בריאות האדם. ידועות מספר מחלות המתעוררות עקב הפרה של מתילציה גנטית, וכן עקב hemizygosity לגן הכפוף להטבעה גנומית. עבור אורגניזמים רבים, הוכח הקשר בין פעילות אצטילציה/דיאצטילציה של היסטון ותוחלת חיים. אולי אותם תהליכים משפיעים על תוחלת החיים של אנשים.

אבולוציה

למרות שאפיגנטיקה נחשבת בעיקר בהקשר של זיכרון תאי, ישנן גם מספר השפעות אפיגנטיות טרנסגנטיביות שבהן שינויים גנטיים מועברים לצאצאים. בניגוד למוטציות, שינויים אפיגנטיים הם הפיכים ואולי מכוונים (אדפטיביים). מכיוון שרובם נעלמים לאחר כמה דורות, הם יכולים להיות רק עיבודים זמניים. כמו כן, נידונה באופן פעיל האפשרות של השפעת האפיגנטיקה על תדירות המוטציות בגן מסוים. משפחת APOBEC/AID של חלבוני ציטוזין דמינאז הוכחה כמעורבת הן בתורשה גנטית והן בהורשה אפיגנטית תוך שימוש במנגנונים מולקולריים דומים. יותר מ-100 מקרים של תופעות אפיגנטיות טרנסגנטיביות נמצאו באורגניזמים רבים.

השפעות אפיגנטיות בבני אדם

הטבעה גנומית ומחלות נלוות

כמה מחלות אנושיות קשורות להטבעה גנומית, תופעה שבה לאותם גנים יש דפוס מתילציה שונה בהתאם למין ההורה שלהם. המקרים הידועים ביותר של מחלות הקשורות להחתמה הם תסמונת אנג'למן ותסמונת פראדר-ווילי. הסיבה להתפתחות של שניהם היא מחיקה חלקית באזור 15q. זה נובע מהנוכחות של הטבעה גנומית במיקום זה.

השפעות אפיגנטיות טרנס-גנרטיביות

Marcus Pembrey וחב' מצאו שנכדים (אך לא נכדות) של גברים שהיו מועדים לרעב בשוודיה במאה ה-19 היו פחות מועדים למחלות לב וכלי דם, אך נוטים יותר לסוכרת, שלדעת המחבר היא תורשה אפיגנטית לדוגמה.

סרטן והפרעות התפתחותיות

לחומרים רבים יש תכונות של חומרים מסרטנים אפיגנטיים: הם מובילים לעלייה בשכיחות הגידולים מבלי להראות השפעה מוטגנית (לדוגמה: דיאתילסטילבסטרול ארסניט, הקסכלורובנזן ותרכובות ניקל). לטרטוגנים רבים, בפרט דיאתיל סטילבסטרול, יש השפעה ספציפית על העובר ברמה האפיגנטית.

שינויים באצטילציה של היסטון ומתילציה של DNA מובילים להתפתחות סרטן הערמונית על ידי שינוי הפעילות של גנים שונים. פעילות הגנים בסרטן הערמונית יכולה להיות מושפעת מתזונה ואורח חיים.

בשנת 2008 הודיעו מכוני הבריאות הלאומיים של ארה"ב כי יוקצו 190 מיליון דולר על מחקר אפיגנטיקה במהלך 5 השנים הבאות. אפיגנטיקה עשויה למלא תפקיד גדול יותר מגנטיקה בטיפול במחלות אנושיות, לפי כמה מהחוקרים שהובילו את המימון.

אפיגנום והזדקנות

בשנים האחרונות הצטברו כמות גדולה של עדויות לכך שתהליכים אפיגנטיים ממלאים תפקיד חשוב בשלבי החיים המאוחרים יותר. בפרט, שינויים רחבי טווח בדפוסי המתילציה מתרחשים עם ההזדקנות. ההנחה היא שתהליכים אלו נמצאים בשליטה גנטית. בדרך כלל, הכמות הגדולה ביותר של בסיסי ציטוזין מתיל נצפית ב-DNA המבודד מעוברים או חיות שזה עתה נולדו, ומספר זה יורד בהדרגה עם הגיל. ירידה דומה במתילציה של DNA נמצאה בלימפוציטים מתורבתים מעכברים, אוגרים ובני אדם. יש לו אופי שיטתי, אבל יכול להיות ספציפי לרקמות ולגנים. לדוגמה, Tra et al. (Tra et al., 2002), כאשר השוו יותר מ-2000 לוקוסים בלימפוציטים T מבודדים מהדם ההיקפי של יילודים, כמו גם אנשים בגיל בינוני ומעלה, גילה כי 23 מהלוקוסים הללו עוברים היפר-מתילציה ו-6 היפו-מתילציה עם הגיל. , ושינויים דומים באופי המתילציה נמצאו גם ברקמות אחרות: הלבלב, הריאות והוושט. עיוותים אפיגנטיים בולטים נמצאו בחולים עם פרוגיריה של Hutchinson-Gilford.

מוצע כי דה-מתילציה עם הגיל מובילה לסידורים כרומוזומליים עקב הפעלה של אלמנטים גנטיים הניתנים להפיכה (MGEs), אשר מדוכאים בדרך כלל על ידי מתילציה של DNA (Barbot et al., 2002; Bennett-Baker, 2003). ירידה שיטתית הקשורה לגיל במתילציה עשויה, לפחות בחלקה, להיות הגורם למחלות מורכבות רבות שלא ניתן להסביר באמצעות מושגים גנטיים קלאסיים. תהליך נוסף המתרחש באונטוגניה במקביל לדה-מתילציה ומשפיע על תהליכי הוויסות האפיגנטי הוא עיבוי הכרומטין (הטרוכרומטיניזציה), המוביל לירידה בפעילות הגנטית עם הגיל. במספר מחקרים הוכחו שינויים אפיגנטיים תלויי גיל גם בתאי נבט; הכיוון של השינויים הללו, ככל הנראה, הוא ספציפי לגנים.

סִפְרוּת

• נסה קארי. אפיגנטיקה: כיצד הביולוגיה המודרנית משכתבת את ההבנה שלנו לגבי גנטיקה, מחלות ותורשה. - רוסטוב-על-דון: הפניקס, 2012. - ISBN 978-5-222-18837-8.

הערות

1. מחקר חדש קושר בין שינוי RNA נפוץ להשמנה
2. http://woman.health-ua.com/article/475.html אפידמיולוגיה אפיגנטית של מחלות הקשורות לגיל
4. Holliday, R., 1990. מנגנונים לבקרת פעילות גנים במהלך התפתחות. ביול. לְהַאִיץ. קמבר. פילוס. soc. 65, 431-471
5. "אפיגנטיקה". BioMedicine.org. אוחזר 2011-05-21.
6. ו.ל. צ'נדלר (2007). פרמוטציה: מתירס לעכברים. תא 128(4): 641-645. doi:10.1016/j.cell.2007.02.007. PMID 17320501 .
7. יאן סאפ, מעבר לג'ין. 1987 הוצאת אוניברסיטת אוקספורד. יאן סאפ, "מושגי ארגון: המינוף של פרוטוזואה ריסים". ב-S. Gilbert עורך, Developmental Biology: A Comprehensive Synthesis, (New York: Plenum Press, 1991), 229-258. יאן סאפ, בראשית: האבולוציה של הביולוגיה הוצאת אוניברסיטת אוקספורד, 2003.
8. אויאמה, סוזן; פול אי גריפית'ס, ראסל ד' גריי (2001). MIT Press. ISBN 0-26-265063-0.
9. Verdel et al, 2004
10. מצקה, בירצ'לר, 2005
11. O.J. רנדו וק.ג'יי. ורסטרפן (2007). "לוחות זמנים של תורשה גנטית ואפיגנטית". תא 128(4): 655-668. doi:10.1016/j.cell.2007.01.023. PMID 17320504 .
12. יבלונקה, אווה; גל רז (יוני 2009). "תורשה אפיגנטית חוצה-דורית: שכיחות, מנגנונים והשלכות לחקר התורשה והאבולוציה". The Quarterly Review of Biology 84(2): 131-176. doi:10.1086/598822. PMID 19606595 .
13. J.H.M. Knoll, R.D. ניקולס, אר.אי. Magenis, J.M. Graham Jr, M. Lalande, S.A. לאט (1989). "תסמונות אנג'למן ופרדר-ווילי חולקות מחיקת כרומוזומים נפוצה אך שונות במקור ההורי של המחיקה". American Journal of Medical Genetics 32(2): 285-290. doi:10.1002/ajmg.1320320235. PMID 2564739.
14. Pembrey ME, Bygren LO, Kaati G, et al. Eur J Hum Genet 2006; 14:159-66. PMID 16391557 . רוברט ווינסטון מתייחס למחקר זה בהרצאה; ראה גם דיון באוניברסיטת לידס, כאן

רצף ה-DNA של הגנום האנושי והגנום של אורגניזמים מודלים רבים יצר התרגשות ניכרת בקהילה הביו-רפואית ובציבור הרחב בשנים האחרונות. שרטוטים גנטיים אלה, המדגימים את הכללים המקובלים של תורשה מנדלית, זמינים כעת לניתוח קפדני, ופותחים את הדלת להבנה מעמיקה יותר של הביולוגיה והמחלות האנושיות. ידע זה גם מייצר תקוות חדשות לאסטרטגיות טיפול חדשות. עם זאת, שאלות בסיסיות רבות נותרו ללא מענה. לדוגמה, כיצד פועלת התפתחות תקינה כאשר לכל תא יש את אותו מידע גנטי ובכל זאת הולך בנתיב ההתפתחותי המיוחד שלו בדיוק בזמן ובמרחב גבוה? כיצד מחליט התא מתי להתחלק ולהתמיין ומתי לשמור על זהותו התאית ללא שינוי, מגיב ומתבטא בהתאם לתוכנית ההתפתחות הרגילה שלו? טעויות המתרחשות בתהליכים הנ"ל עלולות להוביל למצבי מחלה כגון סרטן. האם השגיאות הללו מקודדות בשרטוטים שגויים שאנו יורשים מאחד מהורינו או משנינו, או שישנם שכבות אחרות של מידע רגולטורי שלא נקראו ופוענח בצורה נכונה?

בבני אדם, מידע גנטי (DNA) מאורגן ל-23 זוגות של כרומוזומים, המורכבים מכ-25,000 גנים. ניתן להשוות את הכרומוזומים הללו לספריות המכילות קבוצות שונות של ספרים המספקות יחד הנחיות להתפתחות האורגניזם האנושי כולו. רצף הנוקלאוטידים של ה-DNA של הגנום שלנו מורכב מבסיסים בקירוב (3 x 10 בחזקת 9), המקוצרים ברצף זה בארבע האותיות A, C, G ו-T, היוצרים מילים מסוימות (גנים), משפטים, פרקים וספרים. עם זאת, מה שמכתיב בדיוק מתי ובאיזה סדר יש לקרוא את הספרים השונים עדיין רחוק מלהיות ברור. התשובה לאתגר יוצא דופן זה היא כנראה לגלות כיצד מתואמים אירועים סלולריים במהלך התפתחות תקינה וחריגה.

אם מסכמים את כל הכרומוזומים, מולקולת ה-DNA באאוקריוטים גבוהים יותר היא באורך של כ-2 מטרים, ולכן יש לעבות אותה כמה שיותר - בערך פי 10,000 - כדי להכנס לגרעין התא - תא התא המאחסן את שלנו. חומר גנטי. סלילה של DNA על "סליל" של חלבונים, מה שנקרא חלבוני היסטון, נותנת פתרון אלגנטי לבעיית האריזה הזו ומולידה פולימר שבו חוזרים על עצמם קומפלקסים של חלבון:DNA, המכונה כרומטין. עם זאת, בתהליך האריזה של ה-DNA כך שיתאים יותר לחלל מוגבל, המשימה הופכת לקשה יותר - באותה מידה כמו כאשר מסדרים יותר מדי ספרים על מדפי הספרייה: זה הופך להיות יותר ויותר קשה למצוא ולקרוא ספר של בחירה, וכך מערכת אינדקס הופכת הכרחית. .

אינדקס כזה מסופק על ידי כרומטין כפלטפורמה לארגון הגנום. הכרומטין אינו הומוגני במבנהו; הוא מופיע במגוון צורות אריזה, החל מסיב של כרומטין מעובה מאוד (המכונה הטרוכרומטין) ועד לצורה פחות קומפקטית שבה גנים מבוטאים בדרך כלל (המכונה אוכרומטין). ניתן להכניס שינויים לפולימר הליבה של כרומטין על-ידי שילוב חלבוני היסטון יוצאי דופן (הידועים כווריאציות היסטון), מבני כרומטין משתנים (הידועים כ-chromatin remodeling), והוספת דגלים כימיים לחלבוני ההיסטון עצמם (הידועים כשינויים קוולנטיים). יתרה מכך, הוספה של קבוצת מתיל ישירות לבסיס ציטוזין (C) בתבנית ה-DNA (המכונה מתילציה של DNA) יכולה ליצור אתרי התקשרות חלבון לשינוי מצב הכרומטין או להשפיע על שינוי קוולנטי של היסטונים גרים.

נתונים עדכניים מצביעים על כך ש-RNA לא מקודדים יכולים "לכוון" את המעבר של אזורי גנום מיוחדים למצבי כרומטין קומפקטיים יותר. לפיכך, יש לראות בכרומטין פולימר דינמי שיכול להגביר את הגנום ולהגביר אותות מהסביבה החיצונית, ובסופו של דבר לקבוע אילו גנים צריכים ואסור לבוא לידי ביטוי.

ביחד, יכולות הרגולציה הללו מעניקות לכרומטין מעין התחלה של ארגון גנום, המכונה "אפיגנטיקה". במקרים מסוימים, נמצא כי דפוסי אינדקס אפיגנטי עוברים בתורשה במהלך חלוקת התאים, ובכך מספקים "זיכרון" תאי שיכול להרחיב את הפוטנציאל למידע תורשתי הכלול בקוד הגנטי (DNA). לפיכך, במובן הצר של המילה, ניתן להגדיר אפיגנטיקה כשינויים בתעתוק גנים עקב מודולציות כרומטין שאינן תוצאה של שינויים ברצף הנוקלאוטידים של ה-DNA.

סקירה זו מציגה את המושגים העיקריים הקשורים לכרומטין ואפיגנטיקה ודנה כיצד שליטה אפיגנטית יכולה לתת לנו את המפתח לפתרון כמה תעלומות ארוכות שנים כמו זהות תאים, צמיחת גידול, פלסטיות של תאי גזע, התחדשות והזדקנות. בעוד הקוראים "מששכשכים" בפרקים הבאים, אנו ממליצים להם לשים לב למגוון רחב של מודלים ניסויים שנראים כבעלי בסיס אפיגנטי (שאיננו DNA). מבוטא במונחים מכניסטיים, להבנה של אופן פעולת האפיגנטיקה צפויה להיות השלכות חשובות ומרחיקות לכת על הביולוגיה והמחלות האנושיות בעידן ה"פוסט-גנומי" הזה.

אולי ההגדרה הרווחת ביותר ובו בזמן המדויקת ביותר לאפיגנטיקה שייכת לביולוג האנגלי המצטיין, חתן פרס נובל פיטר מדוואר: "הגנטיקה מציעה, אבל האפיגנטיקה פוסלת".

האם ידעת שלתאים שלנו יש זיכרון? הם זוכרים לא רק מה את אוכלת בדרך כלל לארוחת הבוקר, אלא גם מה אכלו אמא וסבתא שלך במהלך ההריון. התאים שלך זוכרים היטב אם אתה עושה ספורט ובאיזו תדירות אתה שותה אלכוהול. זיכרון התאים מאחסן את המפגשים שלך עם וירוסים וכמה אהבו אותך בילדותך. הזיכרון הסלולרי מחליט אם תהיה נטייה להשמנה ודיכאון. בעיקר בגלל הזיכרון התאי, אנחנו לא כמו שימפנזים, למרות שיש לנו בערך אותו הרכב הגנום איתם. ומדע האפיגנטיקה עזר להבין את התכונה המדהימה הזו של התאים שלנו.

אפיגנטיקה היא תחום צעיר למדי במדע המודרני, ועד כה הוא לא ידוע כמו הגנטיקה "אחותו". בתרגום מיוונית, מילת היחס "epi-" פירושה "מעל", "מעל", "מעל". אם הגנטיקה חוקרת את התהליכים המובילים לשינויים בגנים שלנו, ב-DNA, אז האפיגנטיקה חוקרת שינויים בפעילות הגנים, שבהם מבנה ה-DNA נשאר זהה. ניתן לדמיין ש"מפקד" כלשהו בתגובה לגירויים חיצוניים, כמו תזונה, מתח רגשי, פעילות גופנית, נותן פקודות לגנים שלנו להגביר או להיפך, להחליש את פעילותם.

בקרת מוטציות

התפתחות האפיגנטיקה כענף נפרד בביולוגיה מולקולרית החלה בשנות הארבעים. אז ניסח הגנטיקאי האנגלי קונרד וואדינגטון את המושג "נוף אפיגנטי", המסביר את תהליך היווצרות האורגניזם. במשך זמן רב האמינו שתמורות אפיגנטיות אופייניות רק לשלב הראשוני של התפתחות האורגניזם ואינן נצפות בבגרות. עם זאת, בשנים האחרונות הושגה שורה שלמה של עדויות ניסיוניות שייצרו אפקט פצצה בביולוגיה ובגנטיקה.

מהפכה בתפיסת העולם הגנטית התרחשה ממש בסוף המאה הקודמת. מספר נתונים ניסיוניים התקבלו בכמה מעבדות בבת אחת, מה שגרם לגנטיקאים לחשוב היטב. אז, בשנת 1998, חוקרים שוויצרים בראשות רנאטו פארו מאוניברסיטת באזל ערכו ניסויים בזבובי פירות, שבשל מוטציות היו להם עיניים צהובות. נמצא כי בהשפעת עליית הטמפרטורה בזבובי פירות מוטנטיים, צאצאים נולדו לא עם עיניים צהובות, אלא עם עיניים אדומות (כרגיל). הם הפעילו יסוד כרומוזומלי אחד, ששינה את צבע העיניים.

להפתעת החוקרים, הצבע האדום של העיניים נמשך בצאצאי הזבובים הללו עוד ארבעה דורות, למרות שהם לא היו חשופים עוד לחום. כלומר, התכונות הנרכשות עוברות בתורשה. מדענים נאלצו להגיע למסקנה מרעישה: ניתן לתקן שינויים אפיגנטיים הנגרמים על ידי מתח שאינם משפיעים על הגנום עצמו ולהעביר אותם לדורות הבאים.

אבל אולי זה קורה רק בתסיסנית? לא רק. מאוחר יותר התברר שגם אצל בני אדם יש להשפעה של מנגנונים אפיגנטיים תפקיד חשוב מאוד. לדוגמה, זוהה דפוס לפיו הנטייה של מבוגרים לסוכרת מסוג 2 יכולה להיות תלויה במידה רבה בחודש הלידה שלהם. וזאת למרות העובדה שבין השפעתם של גורמים מסוימים הקשורים לתקופה בשנה, לבין הופעת המחלה עצמה, חולפות 50-60 שנים. זוהי דוגמה ברורה למה שנקרא תכנות אפיגנטי.

מה יכול לקשר נטייה לסוכרת ותאריך לידה? המדענים מניו זילנד פיטר גלוקמן ומארק הנסון הצליחו לגבש הסבר הגיוני לפרדוקס הזה. הם הציעו "השערת אי התאמה" לפיה יכולה להתרחש באורגניזם מתפתח הסתגלות "פרוגנוסטית" לתנאי הסביבה הצפויים לאחר הלידה. אם התחזית תאושר, הדבר מגדיל את הסיכויים של האורגניזם לשרוד בעולם שבו יחיה. אם לא, ההסתגלות הופכת לחוסר הסתגלות, כלומר למחלה.

לדוגמה, אם במהלך התפתחות תוך רחמית העובר מקבל כמות לא מספקת של מזון, מתרחשים בו שינויים מטבוליים, שמטרתם לאגור משאבי מזון לשימוש עתידי, "ליום גשום". אם יש ממש מעט אוכל לאחר הלידה, זה עוזר לגוף לשרוד. אם העולם שאליו נכנס אדם לאחר הלידה יתברר כשגשוג יותר מהצפוי, דפוס חילוף חומרים "חסכן" זה עלול להוביל להשמנה ולסוכרת מסוג 2 בשלב מאוחר יותר בחייו.

הניסויים שנערכו ב-2003 על ידי מדענים אמריקאים מאוניברסיטת דיוק רנדי ג'ירטל ורוברט ווטרלנד כבר הפכו לספרי לימוד. כמה שנים קודם לכן הצליחה ג'ירטל להחדיר גן מלאכותי לעכברים רגילים, מה שגרם להם להיוולד צהובים, שמנים וחוליים. לאחר שיצרו עכברים כאלה, החליטו ג'ירטל ועמיתיו לבדוק: האם ניתן להפוך אותם לנורמליים מבלי להסיר את הגן הפגום? התברר שזה אפשרי: הם הוסיפו חומצה פולית, ויטמין B 12, כולין ומתיונין למזון של עכברי אגוטי בהריון (כפי שהתחילו לכנות עכברים צהובים "מפלצות"), וכתוצאה מכך הופיעו צאצאים נורמליים. גורמים תזונתיים הצליחו לנטרל מוטציות בגנים. יתרה מכך, השפעת הדיאטה נמשכה במשך כמה דורות שלאחר מכן: עכברי תינוקות אגוטי, שנולדו נורמליים הודות לתוספי תזונה, ילדו בעצמם עכברים רגילים, למרות שכבר היו להם דיאטה רגילה.

אנו יכולים לומר בביטחון שתקופת ההיריון וחודשי החיים הראשונים הם החשובים ביותר בחייהם של כל היונקים, כולל בני האדם. כפי שניסח זאת מדען המוח הגרמני פיטר ספורק, "הבריאות שלנו בגיל מבוגר מושפעת לפעמים הרבה יותר מהתזונה של אמנו במהלך ההריון מאשר האוכל ברגע החיים הנוכחי."

גורל בירושה

המנגנון הנחקר ביותר של ויסות אפיגנטי של פעילות הגנים הוא תהליך המתילציה, המורכב מהוספת קבוצת מתיל (אטום פחמן אחד ושלושה אטומי מימן) לבסיסי הציטוזין של ה-DNA. מתילציה יכולה להשפיע על פעילות הגנים בכמה דרכים. בפרט, קבוצות מתיל יכולות למנוע פיזית מגורם השעתוק (חלבון השולט בתהליך סינתזת RNA שליח על תבנית DNA) ליצור קשר עם אזורי DNA ספציפיים. מצד שני, הם פועלים בשילוב עם חלבונים קושרים ל-methylcytosine, ומשתתפים בתהליך העיצוב מחדש של הכרומטין, החומר המרכיב את הכרומוזומים, מאגר המידע התורשתי.

מתילציה של DNA
קבוצות מתיל נצמדות לבסיסי ציטוזין מבלי להרוס או לשנות את ה-DNA, אלא משפיעות על פעילות הגנים המתאימים. קיים גם תהליך הפוך - דמתילציה, בו מסירים קבוצות מתיל ומשחזרים את הפעילות המקורית של הגנים.

מתילציה מעורבת בתהליכים רבים הקשורים להתפתחות והיווצרות של כל האיברים והמערכות בבני אדם. אחד מהם הוא השבתת כרומוזומי X בעובר. כידוע, ליונקים יש שני עותקים של כרומוזומי המין, המכונים כרומוזום X, והזכרים מסתפקים בכרומוזום X ו-Y אחד, שהוא קטן בהרבה בגודלם ובכמות המידע הגנטי. על מנת להשוות לזכרים ולנקבות בכמות תוצרי הגנים (RNA וחלבונים) המיוצרים, רוב הגנים באחד מכרומוזומי ה-X בנקבות כבויים.

שיאו של תהליך זה מתרחש בשלב הבלסטוציסט, כאשר העובר מורכב מ-50-100 תאים. בכל תא, הכרומוזום להשבתה (אבי או אימהי) נבחר באקראי ונשאר לא פעיל בכל הדורות הבאים של תא זה. קשורה לתהליך זה של "ערבוב" של כרומוזומים של אב ושל אימהי, העובדה שנשים נוטות הרבה פחות לסבול ממחלות הקשורות לכרומוזום X.

מתילציה ממלאת תפקיד חשוב בהתמיינות תאים, התהליך שבו תאים עובריים "אוניברסליים" מתפתחים לתאים מיוחדים ברקמות ובאיברים. סיבי שריר, רקמת עצם, תאי עצב - כולם מופיעים בשל פעילותו של חלק מוגדר בהחלט בגנום. ידוע גם שמתילציה משחקת תפקיד מוביל בדיכוי רוב הזנים של אונקוגנים, כמו גם כמה וירוסים.

מתילציה של DNA היא בעלת החשיבות המעשית הגדולה ביותר מבין כל המנגנונים האפיגנטיים, שכן היא קשורה ישירות לתזונה, למצב הרגשי, לפעילות המוחית ולגורמים חיצוניים אחרים.

נתונים המאשרים היטב מסקנה זו הושגו בתחילת המאה הזו על ידי חוקרים אמריקאים ואירופים. מדענים בדקו קשישים הולנדים שנולדו מיד לאחר המלחמה. תקופת ההיריון של אמהותיהם חלפה במקביל לתקופה קשה מאוד, שבה היה רעב אמיתי בהולנד בחורף 1944-1945. מדענים הצליחו לקבוע כי מתח רגשי חזק ודיאטה מורעבת למחצה של אמהות היו בעלי ההשפעה השלילית ביותר על בריאותם של ילדים עתידיים. נולדו עם משקל נמוך, היו להם סיכויים גבוהים פי כמה לסבול ממחלות לב, השמנת יתר וסוכרת בבגרותם מאשר בני ארצם שנולדו שנה או שנתיים מאוחר יותר (או קודם לכן).

ניתוח של הגנום שלהם הראה את היעדר מתילציה של DNA בדיוק באותם אזורים שבהם הוא מבטיח שמירה על בריאות תקינה. אז, אצל קשישים הולנדים שאמהותיהם שרדו את הרעב, המתילציה של הגן של גורם הגדילה דמוי האינסולין (IGF) הופחתה בצורה ניכרת, שבגללה עלתה כמות ה-IGF בדם. ולגורם הזה, כידוע למדענים, יש קשר הפוך עם תוחלת החיים: ככל שרמת ה-IGF בגוף גבוהה יותר, החיים קצרים יותר.

מאוחר יותר גילה המדען האמריקני למברט לומט שבדור הבא, ילדים שנולדו במשפחותיהם של הולנדים אלה נולדו גם עם משקל נמוך באופן חריג ולעתים קרובות יותר מאחרים סבלו מכל המחלות הקשורות לגיל, למרות שהוריהם חיו די טוב. אכל טוב. הגנים זכרו את המידע על תקופת ההריון הרעבה של סבתות והעבירו אותו הלאה גם אחרי דור לנכדים.

הפנים הרבות של האפיגנטיקה

תהליכים אפיגנטיים מתממשים בכמה רמות. מתילציה פועלת ברמה של נוקלאוטידים בודדים. הרמה הבאה היא השינוי של היסטונים, חלבונים המעורבים באריזה של גדילי DNA. גם תהליכי התעתיק ושכפול ה-DNA תלויים באריזה זו. ענף מדעי נפרד - RNA epigenetics - חוקר את התהליכים האפיגנטיים הקשורים ל-RNA, כולל מתילציה של RNA שליח.

גנים הם לא משפט

יחד עם מתח ותת תזונה, בריאות העובר עלולה להיות מושפעת ממספר רב של חומרים המעוותים את התהליכים הרגילים של ויסות הורמונלי. הם נקראים "משבשים אנדוקריניים" (משמידים). חומרים אלה, ככלל, הם בעלי אופי מלאכותי: האנושות מקבלת אותם באופן תעשייתי לצרכיהם.

הדוגמה הבולטת והשלילית ביותר היא, אולי, ביספנול-A, המשמש במשך שנים רבות כחומר מקשה בייצור מוצרי פלסטיק. הוא כלול בכמה סוגים של מיכלי פלסטיק - בקבוקי מים ומשקאות, מיכלי מזון.

ההשפעה השלילית של ביספנול-A על הגוף נעוצה ביכולת "להרוס" את קבוצות המתיל החופשיות הנחוצות למתילציה ולעכב את האנזימים המחברים קבוצות אלו ל-DNA. ביולוגים מבית הספר לרפואה בהרווארד גילו את יכולתו של ביספנול-A לעכב את הבשלת הביצית ובכך להוביל לאי פוריות. עמיתיהם מאוניברסיטת קולומביה גילו את יכולתו של ביספנול-A למחוק את ההבדלים בין המינים ולעורר לידת צאצאים עם נטיות הומוסקסואליות. בהשפעת הביספנול, מתילציה תקינה של גנים המקודדים לקולטנים לאסטרוגנים, הורמוני מין נשיים, הופרעה. בשל כך נולדו עכברים זכרים בעלי אופי "נקבי", מתלוננים ורגועים.

למרבה המזל, ישנם מזונות בעלי השפעה חיובית על האפיגנום. לדוגמה, צריכה קבועה של תה ירוק יכולה להפחית את הסיכון לסרטן, שכן הוא מכיל חומר מסוים (epigallocatechin-3-gallate), שיכול להפעיל גנים מדכאי גידולים (מדכאים) על ידי דה-מתילציה של ה-DNA שלהם. בשנים האחרונות, מאפנן פופולרי של תהליכים אפיגנטיים, גנישטיין, הכלול במוצרי סויה. חוקרים רבים קושרים את תכולת הסויה בתזונה של אסייתים עם רגישות נמוכה יותר למחלות מסוימות הקשורות לגיל.

חקר המנגנונים האפיגנטיים עזר להבין אמת חשובה: הרבה בחיים תלוי בנו. בניגוד למידע גנטי יציב יחסית, "סימנים" אפיגנטיים יכולים להיות הפיכים בתנאים מסוימים. עובדה זו מאפשרת לנו לסמוך על שיטות חדשות ביסודו של מאבק במחלות נפוצות המבוססות על חיסולם של אותם שינויים אפיגנטיים שהופיעו בבני אדם בהשפעת גורמים שליליים. השימוש בגישות שמטרתן להתאים את האפיגנום פותח בפנינו סיכויים גדולים.