מנגנון הפעולה של אנזימים (למשל האנזים כולינסטראז). במהלך ההידרוליזה של אצטילכולין, נוצר קומפלקס אנזים-סובסטרט ביניים, שבו אצטילכולין נקשר לאתר הפעיל של האנזים דרך סרין.

אצטילכולין (ACH) הוא מתווך חשוב מאוד. פעילותם של נוירונים כולינרגיים של מערכת העצבים המרכזית (CNS), העוברים מהמבנים הבסיסיים של המוח הקדמי אל ההיפוקמפוס, מספקת אפשרות ללמידה ושינון. נזק לנוירונים אלה מוביל למחלת אלצהיימר.

במערכת העצבים ההיקפית, כולינרגיים הם כולם נוירונים מוטוריים של שרירי השלד, נוירונים פרה-גנגליוניים המעצבבים גרעיניים סימפטיים ופאראסימפטיים, כמו גם סיבי עצב פוסט-גנגליוניים המבצעים עצבנות פאראסימפטטית של שריר הלב, שרירים חלקים של המעי ושלפוחית ​​השתן. כמו שרירים חלקים של העין האחראים על תהליכי התאמה.וראייה מקרוב.

אצטילכולין (ACh) מסונתז על ידי העברה של קבוצת אצטיל מאצטיל קואנזים A (אצטיל-CoA) לכולין על ידי האנזים כולין אצטיל טרנספראז. כולין אצטילטרנספראז קיים אך ורק בנוירונים כולינרגיים. כולין חודר לנוירון מהחלל הבין-תאי באמצעות הובלה פעילה. Acetyl-CoA מסונתז במיטוכונדריה, אשר מסנתזת כולין אצטילטרנספראז וממוקמת בכמויות גדולות בקצות העצבים.

לאחר שחרור אצטילכולין (ACh) לתוך השסע הסינפטי, הוא נהרס על ידי אצטילכולין אסטראז (AChE) עם היווצרות של כולין וחומצה אצטית, שנלכדים מחדש ועושים שימוש חוזר לסינתזה של מולקולות מתווך חדשות.

שלבי הסינתזה, הדעיכה והספיגה מחדש של אצטילכולין (ACh) מוצגים באיור שלהלן.

ישנם קולטנים וקולטנים תלויי אצטילכולין (ACh) הקשורים לחלבוני G. קולטני אצטילכולין יונוטרופיים (ACh) נקראים קולטנים ניקוטינים מכיוון שהחומר הראשון שגרם להפעלתם היה ניקוטין שבודד מצמח הטבק. קולטני ACh מטאבוטרופיים נקראים מוסקריניים, שכן המפעיל שלהם הוא מוסקרין, חומר מבודד מפטריות זבוב ארס.

1. קולטנים ניקוטינים. הקולטנים הניקוטיניים מרוכזים בסינפסות הנוירו-שריריות של שרירי השלד, בכל גרעיני העצבים האוטונומיים, וגם במערכת העצבים המרכזית. בפעולה של ACh, תעלת היונים נפתחת ויוני Ca 2+ ו- Na + נכנסים במהירות לתא, מה שמוביל לדה-פולריזציה של נוירון המטרה.
קולטנים ניקוטינים נדונים ביתר פירוט כאשר מתארים את תהליך העיטור של שרירי השלד במאמר נפרד באתר.

2. קולטנים מוסקריניים. קולטנים מוסקריניים תלויי חלבון G מרוכזים (א) באונה הטמפורלית של המוח, שם הם מעורבים בתהליך היווצרות הזיכרון; (ב) בגנגלים אוטונומיים; (ג) בסיבי שריר הלב, לרבות סיבים מוליכים; (ד) בשרירים החלקים של המעי ושלפוחית ​​השתן; (ה) בתאי ההפרשה של בלוטות הזיעה.

ישנם חמישה תת-סוגים של קולטנים מוסקריניים - קולטנים M 1 -M 5 M 1, M 3 - ו-M 5 - מעוררים: דרך אשדות אנזימים, פוספוליפאז C מופעל ורמות Ca 2+ התוך תאי עולות. קולטני M 2 - ו-M 4 הם אוטורצפטורים מעכבים המפחיתים את הרמה התוך תאית של cAMP ו/או מגבירים את השחרור של K+ מהתא במהלך היפרפולריזציה.

תהליכים כולינרגיים בלב ובאיברים פנימיים אחרים מתוארים במאמר נפרד באתר.

3. ספיגה חוזרת של אצטילכולין. תוצרי ההידרוליזה של אצטילכולין בשסע הסינפטי - כולין וקבוצת האצטיל - נלכדים על ידי מולקולות של נשאים ספציפיים בחזרה לתא.

4. הרעלת סטריכנין. Strychnine חוסם קולטני גליצין. פרכוסים מייסרים בהרעלת סטריכנין נובעים מחוסר עיכוב של נוירונים α-מוטוריים שנגרמים על ידי הפרה של ההשפעות המעכבות של תאי רנשו. ביטויים קליניים דומים לאלו של הרעלת רעלן טטנוס, הידוע כמפריע לשחרור גליצין מתאי רנשו.
במהלך מחקרים פתואנטומיים של המוח ללא שינוי באמצעות מולקולות סטריכנין המסומנות, הוכח כי קולטני גליצין נמצאים במספרים גדולים על הנוירונים האסוציאטיביים של גרעין הטריגמינלי, אשר מעיר את שרירי הלעיסה, כמו גם את גרעין עצב הפנים. , אשר מעיר את השרירים המחקים. שתי קבוצות השרירים הללו נוטות יותר לעוויתות במהלך הרעלה.

אצטילכולין אסטראזאנזים שמפרק נוירוטרנסמיטר אצטילכולין.

אצטילכולין משתחרר מהפרה-סינפסה לתוך השסע הסינפטי ונקשר לקולטן בפוסט-סינפסה, ובכך משפיע על העברת אותות בין תאי עצב. כדי לשדר אות חדש, יש צורך להסיר את האצטילכולין ה"בזבז" מהשסע הסינפטי. אצטילכולין אסטראז מזרז את ההידרוליזה של אצטילכולין לכולין וחומצה אצטית. מכולין, אצטילכולין חדש מסונתז לאחר מכן.

הפרעה במערכות הכולינרגיות קשורה למחלות ניווניות שונות. חסימת אצטילכולין אסטראז מובילה להצטברות של אצטילכולין, וכתוצאה מכך, העברה מוגברת של עירור, מה שהופך את האנזים הזה ליעד טיפולי מבטיח בפיתוח תרופות. מעכב אצטילכולין אסטראז דונפזיל, המשמש בטיפול במחלת אלצהיימר, עוזר להפחית את תסמיני המחלה.

חסימה בלתי הפיכה של אצטילכולין אסטראז עומדת בבסיס מנגנון הפעולה של חומרים רעילים קטלניים: סארין, כמה ארסי נחשים, קוטלי חרקים אורגנו-פוספטים, גזי V.

מודלים של מולקולות של אצטילכולין אסטראז ומעכבו דונפזיל

על פי התפיסות הקיימות, מנגנון הפעולה של FOS מבוסס על עיכוב סלקטיבי שלהם של האנזים אצטילכולין אסטראז, או פשוט כולינסטראז, המזרז את ההידרוליזה של אצטילכולין, משדר כימי (מתווך) של עירור עצבי. ישנם 2 סוגים של כולין אסטראז: נכון, "מוכל בעיקר ברקמות מערכת העצבים, בשרירי השלד, כמו גם באריתרוציטים, ושקר, הכלול בעיקר בפלסמה בדם, בכבד ובכמה איברים אחרים. אצטילכולין אסטראז עצמו נכון, או ספציפי, כולינסטראז, ברגע שהוא מבצע הידרוליזה של המתווך הנקרא. ודווקא את זה נציין בעתיד במונח "כולינאסטראז". מאחר שהאנזים והמתווך הם המרכיבים הכימיים ההכרחיים להעברת דחפים עצביים ב סינפסות - מגע בין שני נוירונים או קצוות של נוירון ותא קולטן, עלינו להתעכב ביתר פירוט על תפקידם הביוכימי.

אצטילכולין מסונתז מאלכוהול כולין ואצטיל קואנזים A* בהשפעת האנזים כולין אצטילאז במיטוכונדריה של תאי עצב ומצטבר בקצוות התהליכים שלהם בצורת בועות בקוטר של כ-50 ננומטר. ההנחה היא שכל בקבוקון כזה מכיל כמה אלפי מולקולות של אצטילכולין. יחד עם זאת, נהוג כיום להבחין בין אצטילכולין, המוכן להפרשה וממוקם בסמוך לאזור הפעיל, לבין אצטילכולין מחוץ לאזור הפעיל, שנמצא בשיווי משקל עם הראשון ואינו מוכן לשחרור. לתוך הפער הסיפאטי. בנוסף, ישנה גם הקרן היציבה של אצטילכולין (עד 15%), שאינה משתחררת אפילו בתנאים של חסימה של הסינתזה שלו. ** בהשפעת עירור עצבי ויוני Ca 2+ עוברות מולקולות אצטילכולין לתוך השסע הסינפטי - חלל ברוחב 20-50 ננומטר המפריד בין קצה סיב העצב (הממברנה הפרה-סינפטית) לתא המועצב. על פני השטח של האחרון יש ממברנה פוסט-סינפטית עם קולטנים כולינרגיים - מבני חלבון ספציפיים שיכולים לקיים אינטראקציה עם אצטילכולין. השפעת המתווך על הקולטן הכולינרגי מביאה לדה-פולריזציה (הפחתת המטען), שינוי זמני בחדירות הממברנה הפוסט-סינפטית ליוני Na + טעונים חיובית וחדירתם לתא, אשר בתורו משווה את פוטנציאל המתח שלו. משטח (קליפה). *** זה גורם לדחף חדש בנוירון של השלב הבא או גורם לפעילות התאים של איבר כזה או אחר: שרירים, בלוטות וכו' (איור 5). מחקרים פרמקולוגיים גילו הבדל משמעותי בתכונותיהם של קולטנים כולינרגיים של סינפסות שונות. קולטנים של קבוצה אחת, המראים רגישות סלקטיבית למוסקרין (רעל ציפורניים), נקראים קולטנים רגישים למוסקריניים או M-כולינרגיים; הם נמצאים בעיקר בשרירים החלקים של העיניים, הסמפונות, מערכת העיכול, בתאי הזיעה ובבלוטות העיכול, בשריר הלב. קולטנים כולינרגיים מהקבוצה השנייה מתרגשים ממינונים קטנים של ניקוטין ולכן הם נקראים רגישים לניקוטין, או קולטנים H-כולינרגיים. אלה כוללים קולטנים של הגרעינים האוטונומיים, שרירי השלד, המדוללה של בלוטות האדרנל ומערכת העצבים המרכזית.

* (אצטיל קואנזים A הוא תרכובת של חומצה אצטית עם נוקלאוטיד המכיל מספר חומצות אמינו וקבוצת SH פעילה. בניתוק אצטט, המשמש לבניית מולקולת האצטילכולין, הוא הופך לקואנזים A)

** (Glebov R. N., Primakovskiy G. N. ביוכימיה פונקציונלית של סינפסות. מ.: רפואה, 1978)

*** (על פי נקודת המבט שנקבעה, התרחשות הפרש פוטנציאל בין הצדדים החיצוניים והפנימיים של שכבת פני התא נובעת מהתפלגות לא אחידה של יוני Na + ו- K + משני צידי קרום התא. יחד עם זאת, זרימת הפיצוי של יוני K+, המכוונת בכיוון ההפוך כאשר המתווך פועל על הממברנה הפוסט-סיננתית, מתעכבת במקצת, מה שמוביל לזמן קצר לדלדול של פני השטח החיצוניים של התא ביונים חיוביים.)

יש להשבית מיד את המולקולות של אצטילכולין שמילאו את תפקידן המתווך, אחרת תופרע הדיסקרטיות בהולכת הדחף העצבי ויופיע תפקוד יתר של הקולטן הכולינרגי. זה מה שעושה כולינסטראז, אשר מייצר באופן מיידי אצטילכולין. הפעילות הקטליטית של כולין אסטראז עולה על כמעט כל האנזימים המוכרים: לפי מקורות שונים, זמן הפיצול של מולקולה אחת של אצטילכולין הוא בערך אלפית שנייה אחת, התואם את מהירות ההעברה של דחף עצבי. היישום של אפקט קטליטי חזק שכזה מובטח על ידי נוכחות במולקולת הכולינסטראז של אתרים מסוימים (מרכזים פעילים) שיש להם תגובתיות בולטת בצורה יוצאת דופן ביחס לאצטילכולין. * בהיותה חלבון פשוט (חלבון), המורכב מחומצת אמינו אחת בלבד, מולקולת הכולינסטראז, כפי שהתברר כעת, על סמך משקלה המולקולרי, מכילה בין 30 ל-50 מרכזים פעילים כאלה.

* (Rosengart V. I. Cholinesterase. תפקיד תפקודי ומשמעות קלינית. - בספר: בעיות של כימיה רפואית. מ.: רפואה, 1973, עמ'. 66-104)

כפי שניתן לראות מאיור. 6, אזור משטח הכולין אסטראז, שנמצא במגע ישיר עם כל מולקולת מתווך, כולל 2 מרכזים הממוקמים במרחק של 0.4-0.5 מ"מ: אניוני, נושא מטען שלילי, ואסטראז. כל אחד מהמרכזים הללו נוצר על ידי קבוצות מסוימות של אטומי חומצות אמינו המרכיבות את מבנה האנזים (הידרוקסיל, קרבוקסיל וכו'). אצטילכולין, הודות לאטום החנקן הטעון חיובי (מה שנקרא הראש הקטיוני), מכוון על ידי כוחות אלקטרוסטטיים על פני הכולינסטראז. במקרה זה, המרחק בין אטום החנקן לקבוצה החומצית של המתווך מתאים למרחק בין המרכזים הפעילים של האנזים. המרכז האניוני מושך אליו את הראש הקטיוני של אצטילכולין ובכך תורם להתכנסות של קבוצת האסטרים שלו עם מרכז האסטרז של האנזים. לאחר מכן נשבר קשר האתר, אצטילכולין מתחלק ל-2 חלקים: כולין ואצית, שאריות החומצה האצטית נצמדות למרכז האסטרז של האנזים ונוצר מה שנקרא אצטילרוזן כולינסטראז. קומפלקס שביר במיוחד זה עובר מיד הידרוליזה ספונטנית, אשר משחררת את האנזים משאר המתווך ומובילה להיווצרות חומצה אצטית. מרגע זה, כולינסטראז שוב מסוגל לבצע פונקציה קטליטית, והכולין וחומצה אצטית הופכים לתוצרי ההתחלה לסינתזה של מולקולות אצטילכולין חדשות.

נוצר בגוף (אנדוגני) אצטילכולין ממלא תפקיד חשוב בתהליכי חיים: הוא מקדם את העברת העירור העצבים במערכת העצבים המרכזית, בגרעיניות אוטונומיות ובקצוות של עצבים פאראסימפטיים (מוטוריים). אצטילכולין הוא משדר כימי (מתווך) של עירור עצבי; הקצוות של סיבי העצב שעבורם הוא משמש כמתווך נקראים כולינרגיים, והקולטנים המקיימים איתו אינטראקציה נקראים רצפטורים כולינרגיים. קולטנים כולינרגיים הם מולקולות חלבון מורכבות (נוקלאופרוטאין) במבנה טטרמרי, הממוקמות בצד החיצוני של הממברנה הפוסט-סינפטית (פלזמה). מטבעם, הם הטרוגניים. קולטנים כולינרגיים הממוקמים באזור העצבים הכולינרגיים הפוסט-גנגליונים (לב, שרירים חלקים, בלוטות) מוגדרים כקולטנים m-כולינרגיים (רגישים למוסקריניים), וממוקמים באזור סינפסות גנגליוניות ובסינפסות נוירו-שריריות סומטיות - כ-n- קולטנים כולינרגיים (רגישים לניקוטין) (S. V. Anichkov). חלוקה זו קשורה למוזרויות של התגובות המתרחשות במהלך האינטראקציה של אצטילכולין עם מערכות ביוכימיות אלו, דמויות מוסקרין (הורדת לחץ דם, ברדיקרדיה, הפרשה מוגברת של בלוטות הרוק, הדמעות, הקיבה ואחרות, התכווצות האישונים , וכו') במקרה הראשון ודמוי ניקוטין (התכווצות שרירי השלד וכו') במקרה השני. קולטני M ו-n-כולינרגיים ממוקמים באיברים ומערכות שונות בגוף, כולל מערכת העצבים המרכזית. הקולטנים המוסקרינים חולקו בשנים האחרונות למספר תת-קבוצות (m1, m2, m3, m4, m5). הלוקליזציה והתפקיד של קולטני m1 ו-m2 הוא הנחקר ביותר כיום. לאצטילכולין אין השפעה סלקטיבית לחלוטין על קולטנים כולינרגיים שונים. במידה זו או אחרת, הוא משפיע על קולטנים m-ו-n-כולינרגיים ותת-קבוצות של קולטנים m-כולינרגיים. פעולת המוסקרין ההיקפית של אצטילכולין מתבטאת בהאטת קצב הלב, הרחבת כלי דם היקפיים והורדת לחץ הדם, הפעלת הפריסטלטיקה של הקיבה והמעיים, כיווץ שרירי הסמפונות, הרחם, כיס המרה ושלפוחית ​​השתן, הגברת הפרשת בלוטות העיכול, הסימפונות, הזיעה והדמעות, התכווצות האישונים (מיוזיס). ההשפעה האחרונה קשורה להתכווצות מוגברת של השריר המעגלי של הקשתית, אשר מועצב על ידי סיבים כולינרגיים פוסט-גנגליוניים של העצב האוקולומוטורי (n. oculomotorius). במקביל, כתוצאה מהתכווצות שריר הריסי והרפיית הרצועה של חגורת הריסי, נוצרת עווית של אקומודציה. התכווצות אישונים עקב פעולת אצטילכולין מלווה בדרך כלל בירידה בלחץ התוך עיני. השפעה זו מוסברת בחלקה על ידי הרחבת אישונים והשטחה של הקשתית של תעלת שלם (סינוס ורידי סקלרלי) ומרווחי המזרקה (חללי זווית קרני העין), ובכך משפרת את יציאת הנוזל מהמדיה הפנימית של העין. עם זאת, ייתכן שגם מנגנונים אחרים מעורבים בהפחתת הלחץ התוך עיני. בשל יכולתם להפחית לחץ תוך עיני, חומרים הפועלים כמו אצטילכולין (כולינומימטיקה, תרופות אנטיכולינאסטראז) נמצאים בשימוש נרחב לטיפול בגלאוקומה1. ההשפעה ההיקפית דמויית הניקוטין של אצטילכולין קשורה להשתתפותו בהעברת דחפים עצביים מסיבים פרה-גנגליוניים לסיבים פוסט-גנגליוניים בצמתים האוטונומיים, כמו גם מעצבים מוטוריים לשרירים מפוספסים. במינונים קטנים הוא משדר פיזיולוגי של עירור עצבי, במינונים גדולים הוא יכול לגרום לדה-פולריזציה מתמשכת באזור הסינפסה ולחסום את העברת העירור. אצטילכולין גם ממלא תפקיד חשוב כמתווך במערכת העצבים המרכזית. הוא מעורב בהעברת דחפים בחלקים שונים של המוח, בעוד שבריכוזים קטנים הוא מקל, ובריכוזים גדולים הוא מעכב העברה סינפטית. שינויים בחילוף החומרים של אצטילכולין עלולים להוביל לפגיעה בתפקוד המוח. חלק מהאנטגוניסטים הפועלים במרכזו הם תרופות פסיכוטרופיות. מנת יתר של אנטגוניסטים לאצטילכולין עלולה לגרום להפרעות בפעילות עצבית גבוהה יותר (אפקט הזיה וכו'). אצטילכולין כלוריד (Acetylcholini chloridum) מיוצר לשימוש בפרקטיקה רפואית ומחקרים ניסיוניים.

עיכוב בלתי הפיך של כולינסטראז גורם למוות. מעכבי כולינסטראז הם תרכובות אורגניות זרחן (כלורופוס, דיכלורבוס, טבון, סארין, סומאן, רעלים בינאריים). חומרים אלו נקשרים באופן קוולנטי לסרין באתר הפעיל של האנזים. חלקם מסונתזים כקוטלי חרקים, וחלקם כ-CWAs (רעלים עצביים). מוות מתרחש כתוצאה מדום נשימה.

מעכבי כולינסטראז הפיכים משמשים כתרופות טיפוליות. למשל בטיפול בגלאוקומה ובאטוניה של המעי.

CATECHOLAMINES: נוראדרנלין ודופמין.

סינפסות אדרנרגיות נמצאות בסיבים פוסט-גנגליונים, בסיבים של מערכת העצבים הסימפתטית, בחלקים שונים של המוח. קטכולאמינים ברקמת העצבים מסונתזים על ידי מנגנון נפוץ מטירוזין. האנזים המרכזי בסינתזה הוא טירוזין הידרוקסילאז, אשר מעוכב על ידי תוצרי קצה.

NORADRENALIN הוא מתווך בסיבים הפוסט-גנגליונים של הסימפתטית ובחלקים שונים של מערכת העצבים המרכזית.

DOPAMINE הוא מתווך של מסלולים, שגופי הנוירונים שלהם ממוקמים בחלק של המוח שאחראי על שליטה בתנועות רצוניות. לכן, כאשר השידור הדופמינרגי מופרע, מתרחשת המחלה פרקינסוניזם.

קטכולאמינים, כמו אצטילכולין, מצטברים בשלפוחיות הסינפטיות ומשתחררים גם לתוך השסע הסינפטי כאשר מגיע דחף עצבי. אבל הוויסות בקולטן האדרנרגי מתרחש אחרת. בממברנה הפרה-סינפטית קיים חלבון רגולטורי מיוחד - אלפא-אכרומוגרנין (Mm = 77 kDa), אשר בתגובה לעלייה בריכוז המתווך בסלע הסינפטי קושר את המתווך שכבר שוחרר ומפסיק את המשך האקסוציטוזיס שלו. אין אנזים שהורס את הנוירוטרנסמיטר בסינפסות אדרנרגיות. לאחר העברת הדחף, מולקולות המתווך נשאבות על ידי מערכת הובלה מיוחדת על ידי הובלה אקטיבית בהשתתפות ATP חזרה דרך הממברנה הקדם-סינפטית ומשולבות מחדש בשלפוחיות. בקצה העצב הפרה-סינפטי, ניתן להשבית את עודף המתווך על ידי MAO, וכן על ידי קטכולאמין-O-methyltransferase על ידי מתילציה בקבוצת ההידרוקסי. קוקאין מעכב את ההובלה הפעילה של קטכולאמינים.

העברת אותות בסינפסות אדרנרגיות מתנהלת על פי המנגנון המוכר לכם מהרצאות בנושא "ביוכימיה של הורמונים" בהשתתפות מערכת האדנילט ציקלאז. הקישור של המתווך לקולטן הפוסט-סינפטי גורמת כמעט מיידית לעלייה בריכוז ה-cAMP, מה שמוביל לזרחון מהיר של חלבוני הממברנה הפוסט-סינפטית. כתוצאה מכך, יצירת דחפים עצביים על ידי הממברנה הפוסט-סינפטית משתנה (הוא מעוכב). במקרים מסוימים, הגורם הישיר לכך הוא עלייה בחדירות הממברנה הפוסט-סינפטית לאשלגן, או ירידה במוליכות לנתרן (אירועים אלו מובילים להיפרפולריזציה).