Эпигенетик: бидний генетикийн кодыг юу хянадаг вэ? Генетик ба эпигенетик: үндсэн ойлголтууд Дархлалын тогтолцооны өвчин.

Эпигенетик бол биологийн шинжлэх ухааны харьцангуй сүүлийн үеийн салбар бөгөөд генетик гэж төдийлөн танигдаагүй байна. Энэ нь организмын хөгжил, эсийн хуваагдал дахь генийн идэвхжил дэх удамшлын өөрчлөлтийг судалдаг генетикийн нэг хэсэг гэж ойлгогддог.

Эпигенетик өөрчлөлт нь дезоксирибонуклеины хүчил (ДНХ) дахь нуклеотидын дарааллыг өөрчлөх замаар дагалддаггүй.

Бие махбодид геномын дотоод болон гадаад хүчин зүйлээс хамаарч генийн ажлыг хянадаг янз бүрийн зохицуулалтын элементүүд байдаг. Удаан хугацааны туршид эпигенетикийг хүлээн зөвшөөрдөггүй байсан, учир нь эпигенетик дохионы мөн чанар, тэдгээрийг хэрэгжүүлэх механизмын талаар бага мэдээлэл байсан.

Хүний геномын бүтэц

2002 онд янз бүрийн орны олон тооны эрдэмтдийн олон жилийн хүчин чармайлтын үр дүнд ДНХ-ийн үндсэн молекулд агуулагдах хүний ​​удамшлын аппаратын бүтцийг тайлж дуусгасан. Энэ бол 21-р зууны эхэн үеийн биологийн ололт амжилтуудын нэг юм.

Организмын талаарх бүх генетикийн мэдээллийг агуулсан ДНХ-ийг геном гэж нэрлэдэг. Ген нь геномын маш бага хэсгийг эзэлдэг тусдаа хэсгүүд боловч нэгэн зэрэг түүний үндэс суурийг бүрдүүлдэг. Ген бүр хүний ​​биед рибонуклеины хүчил (РНХ) болон уургийн бүтцийн талаарх мэдээллийг дамжуулах үүрэгтэй. Удамшлын мэдээллийг дамжуулдаг бүтцийг кодлох дараалал гэж нэрлэдэг. Геномын төслийн үр дүнд хүний ​​геномыг 30,000 гаруй гентэй гэж тооцоолсон мэдээллийг олж авсан. Одоогийн байдлаар масс спектрометрийн шинэ үр дүн гарч ирснээр геном нь 19,000 орчим ген агуулдаг гэж тооцоолж байна.

Хүн бүрийн генетикийн мэдээлэл нь эсийн цөмд агуулагддаг бөгөөд хромосом гэж нэрлэгддэг тусгай бүтцэд байрладаг. Соматик эс бүр нь хоёр бүрэн багц (диплоид) хромосом агуулдаг. Нэг багц (гаплоид) бүрт 23 хромосом байдаг - 22 энгийн (аутосом) ба нэг бэлгийн хромосом - X эсвэл Y.

Хүний эс бүрийн бүх хромосомд агуулагдах ДНХ молекулууд нь ердийн хос мушгиа болгон мушгисан хоёр полимер гинж юм.

Хоёр гинж нь аденин (A), цитозин (С), гуанин (G) ба тиамин (T) гэсэн дөрвөн суурьтай бие биенээ барина. Түүгээр ч зогсохгүй нэг гинж дээрх А суурь нь зөвхөн нөгөө гинжин хэлхээний Т суурьтай холбогдож болох ба үүнтэй адил D суурь нь С суурьтай холбогдож болно.Үүнийг үндсэн хосолсон зарчим гэж нэрлэдэг. Бусад тохиолдолд хосолсон нь ДНХ-ийн бүрэн бүтэн байдлыг зөрчдөг.

ДНХ нь тусгай уураг бүхий нягт цогцолбор хэлбэрээр оршдог бөгөөд хамтдаа хроматин үүсгэдэг.

Гистонууд нь хроматины үндсэн бүрэлдэхүүн хэсэг болох нуклеопротейн юм. Эдгээр нь хоёр бүтцийн элементийг цогцолбор (димер) болгон нэгтгэснээр шинэ бодис үүсгэх хандлагатай байдаг бөгөөд энэ нь дараагийн эпигенетик өөрчлөлт, зохицуулалтын онцлог шинж юм.

Удамшлын мэдээллийг хадгалдаг ДНХ нь эсийн хуваагдал бүрээр өөрийгөө хуулбарладаг (давхардаг), өөрөөр хэлбэл өөрийнхөө яг хуулбарыг (репликаци) хийдэг. Эсийн хуваагдлын үед ДНХ-ийн давхар мушгиа хоёр хэлхээний холбоо тасарч, мушгиа нь салдаг. Дараа нь тус бүр дээр ДНХ-ийн охин хэлхээ үүсдэг. Үүний үр дүнд ДНХ-ийн молекул хоёр дахин нэмэгдэж, охин эсүүд үүсдэг.

ДНХ нь янз бүрийн РНХ-ийн нийлэгжилт (транскрипц) явагддаг загвар болж үйлчилдэг. Энэ үйл явц (репликаци ба транскрипц) эсийн цөмд явагддаг бөгөөд энэ нь промотор гэж нэрлэгддэг генийн бүсээс эхэлдэг бөгөөд уургийн цогцолборууд холбогдож, ДНХ-г хуулж элч РНХ (mRNA) үүсгэдэг.

Хариуд нь сүүлийнх нь зөвхөн ДНХ-ийн мэдээлэл зөөвөрлөгч төдийгүй рибосом дээрх уургийн молекулыг нэгтгэх (орчуулах үйл явц) энэ мэдээллийг зөөвөрлөх үүрэг гүйцэтгэдэг.

Хүний генийн уураг (эксон) кодлодог хэсэг нь геномын дөнгөж 1.5 хувийг эзэлдэг нь одоогоор мэдэгдэж байна. Геномын ихэнх нь гентэй ямар ч холбоогүй бөгөөд мэдээлэл дамжуулах тал дээр идэвхгүй байдаг. Уургийг кодлодоггүй генийн тодорхойлогдсон хэсгүүдийг интрон гэж нэрлэдэг.

ДНХ-ээс олж авсан мРНХ-ийн эхний хуулбар нь бүхэл бүтэн экзон ба интроныг агуулдаг. Үүний дараа тусгай уургийн цогцолборууд нь бүх интроны дарааллыг арилгаж, экзонуудыг өөр хоорондоо холбодог. Энэхүү засварлах процессыг залгах гэж нэрлэдэг.

Эпигенетик нь юуны түрүүнд ДНХ-ээс хэдэн мРНХ-ийн хуулбар хийж болохыг тодорхойлох замаар эс өөрөө үйлдвэрлэдэг уургийн нийлэгжилтийг хянах механизмын нэгийг тайлбарладаг.

Тэгэхээр геном нь ДНХ-ийн хөлдөөсөн хэсэг биш, харин динамик бүтэц, нэг ген болгон бууруулж болохгүй мэдээллийн агуулах юм.

Бие даасан эсүүд болон организм бүхэлдээ хөгжиж, үйл ажиллагаа нь нэг геномд автоматаар програмчлагддаггүй бөгөөд олон янзын дотоод болон гадаад хүчин зүйлээс хамаардаг. Мэдлэгийг хуримтлуулахын хэрээр геном нь өөрөө генийн ажлыг хянадаг олон зохицуулалтын элементүүд байдаг нь харагдаж байна. Энэ нь одоо олон туршилтын амьтдын судалгаагаар батлагдаж байна.

Митозын үед хуваагдах үед охин эсүүд нь эцэг эхээс бүх генийн шинэ хуулбар хэлбэрээр шууд генетикийн мэдээллийг төдийгүй тэдний үйл ажиллагааны тодорхой түвшинг өвлөн авч чаддаг. Энэ төрлийн генетикийн удамшлыг эпигенетик удамшил гэж нэрлэдэг.

Генийн зохицуулалтын эпигенетик механизмууд

Эпигенетикийн сэдэв нь тэдний ДНХ-ийн анхдагч бүтцийн өөрчлөлттэй холбоогүй генийн үйл ажиллагааны удамшлын судалгаа юм. Эпигенетик өөрчлөлт нь организмыг оршин тогтнох нөхцөлийн өөрчлөлтөд дасан зохицоход чиглэгддэг.

"Эпигенетик" гэсэн нэр томъёог анх 1942 онд Английн генетикч Уоддингтон санал болгосон. Удамшлын генетик ба эпигенетик механизмын ялгаа нь үр нөлөөний тогтвортой байдал, нөхөн үржих чадварт оршдог.

Удамшлын шинж чанар нь генд мутаци үүсэх хүртэл тодорхойгүй хугацаагаар тогтдог. Эпигенетик өөрчлөлт нь ихэвчлэн организмын нэг үеийн амьдралын туршид эсэд илэрдэг. Эдгээр өөрчлөлтүүд хойч үедээ дамжих үед 3-4 үед нөхөн үржих боломжтой бөгөөд хэрэв өдөөгч хүчин зүйл алга болвол эдгээр өөрчлөлтүүд арилдаг.

Эпигенетикийн молекулын үндэс нь генетикийн аппаратыг өөрчлөх, өөрөөр хэлбэл ДНХ-ийн нуклеотидын анхдагч дараалалд нөлөөлдөггүй генийг идэвхжүүлэх, дарах замаар тодорхойлогддог.

Генүүдийн эпигенетик зохицуулалтыг транскрипцийн түвшинд (генийн транскрипцийн цаг хугацаа, шинж чанар), цитоплазм руу тээвэрлэх боловсорсон мРНХ-ийг сонгох, цитоплазм дахь мРНХ-ийг рибосом руу шилжүүлэх, тогтворгүйжүүлэх үед гүйцэтгэдэг. цитоплазм дахь тодорхой төрлийн мРНХ, сонгомол идэвхижилт, уургийн молекулуудыг суллагдсаны дараа идэвхгүй болгох.нийлэгжилт.

Эпигенетик маркеруудын цуглуулга нь эпигеном юм. Эпигенетик өөрчлөлт нь фенотипэд нөлөөлж болно.

Эпигенетик нь эрүүл эсийн үйл ажиллагаанд чухал үүрэг гүйцэтгэдэг, генийг идэвхжүүлж, дарангуйлдаг, транспозонууд, тухайлбал геномын дотор шилжих боломжтой ДНХ-ийн хэсгүүдийг хянах, мөн хромосом дахь генетикийн материалыг солилцоход чухал үүрэг гүйцэтгэдэг.

Эпигенетик механизмууд нь геномын дардас (даралт) -д оролцдог - энэ нь аллель нь аль эцэг эхээс ирсэнээс хамаарч тодорхой генийн илэрхийлэл явагддаг үйл явц юм. Импринтинг нь промоторуудад ДНХ-ийн метилизацийн процессоор явагддаг бөгөөд үүний үр дүнд генийн транскрипцийг хаадаг.

Эпигенетик механизмууд нь гистоны өөрчлөлт, ДНХ метилжилтээр дамжуулан хроматин дахь үйл явцыг эхлүүлэх боломжийг олгодог. Сүүлийн хорин жилийн хугацаанд эукариот транскрипцийг зохицуулах механизмын талаархи санаанууд ихээхэн өөрчлөгдсөн. Сонгодог загвар нь илэрхийлэлийн түвшинг элч РНХ-ийн нийлэгжилтийг эхлүүлдэг генийн зохицуулалтын бүсүүдтэй холбодог транскрипцийн хүчин зүйлээр тодорхойлдог гэж үздэг. Цөм дэх ДНХ-ийн нягт савлалтыг хангахын тулд гистонууд болон гистон бус уургууд нь идэвхгүй савлагааны бүтцийн үүргийг гүйцэтгэдэг.

Дараачийн судалгаанууд орчуулгын зохицуулалтад гистонууд ямар үүрэг гүйцэтгэдэг болохыг харуулсан. Гистоны код гэж нэрлэгддэг, өөрөөр хэлбэл геномын өөр өөр бүс нутагт ижил биш гистонуудын өөрчлөлтийг илрүүлсэн. Гистоны кодыг өөрчилсөн нь генийг идэвхжүүлж, дарангуйлахад хүргэдэг.

Геномын бүтцийн янз бүрийн хэсгүүд өөрчлөгддөг. Метил, ацетил, фосфатын бүлгүүд болон илүү том уургийн молекулууд нь терминалын үлдэгдэлтэй хавсарч болно.

Бүх өөрчлөлтүүд нь буцаах боломжтой бөгөөд тус бүрдээ үүнийг суулгах эсвэл устгах ферментүүд байдаг.

ДНХ метилизаци

Хөхтөн амьтдын хувьд ДНХ-ийн метилизаци (эпигенетик механизм) бусдаас өмнө судлагдсан байдаг. Энэ нь генийн дарангуйлалтай холбоотой болохыг харуулсан. Туршилтын мэдээллээс харахад ДНХ-ийн метилизаци нь гадны шинж чанартай (вирус гэх мэт) геномын нэлээд хэсгийг дарангуйлдаг хамгаалалтын механизм юм.

Эс дэх ДНХ-ийн метилизаци нь удамшлын бүх үйл явцыг хянадаг: репликаци, засвар, рекомбинаци, транскрипци, X хромосомыг идэвхгүйжүүлэх. Метил бүлгүүд нь ДНХ-уургийн харилцан үйлчлэлийг тасалдуулж, транскрипцийн хүчин зүйлсийг холбохоос сэргийлдэг. ДНХ метилизаци нь хроматины бүтцэд нөлөөлж, транскрипцийн дарангуйлагчдыг блоклодог.

Үнэн хэрэгтээ ДНХ-ийн метиляцийн түвшин нэмэгдэх нь дээд эукариотуудын геном дахь кодлогдоогүй болон давтагдах ДНХ-ийн агууламж харьцангуй ихэссэнтэй холбоотой юм. Туршилтын мэдээллээс үзэхэд ДНХ-ийн метилизаци нь гадаад гаралтай геномын томоохон хэсгийг (хуулбарласан түр зуурын, вирусын дараалал, бусад давтагдсан дараалал) дарангуйлах хамгаалалтын механизм болж үйлчилдэгтэй холбоотой юм.

Метиляцийн профайл - идэвхжүүлэх эсвэл дарангуйлах нь хүрээлэн буй орчны хүчин зүйлээс хамаарч өөр өөр байдаг. Хроматины бүтцэд ДНХ-ийн метилизацийн нөлөөлөл нь гадаад гаралтай геномын нэлээд хэсгийг, өөрөөр хэлбэл хуулбарласан хөдөлгөөнт элементүүд, вирусын болон бусад давтагдах дарааллыг дарангуйлахын тулд эрүүл организмын хөгжил, үйл ажиллагаанд чухал ач холбогдолтой юм.

ДНХ метилизаци нь азотын суурь - цитозины урвуу химийн урвалаар явагддаг бөгөөд үүний үр дүнд метил бүлэг CH3 нь нүүрстөрөгчтэй холбогдож метилцитозин үүсгэдэг. Энэ процессыг ДНХ метилтрансфераза ферментээр катализатор хийдэг. Цитозины метилжилт нь гуаниныг шаарддаг бөгөөд үүний үр дүнд хоёр нуклеотид фосфатаар (CpG) тусгаарлагддаг.

Идэвхгүй CpG дарааллын хуримтлалыг CpG арлууд гэж нэрлэдэг. Сүүлийнх нь геномд жигд бусаар төлөөлдөг. Тэдгээрийн ихэнх нь генийн дэмжигчдээс олддог. ДНХ-ийн метилизаци нь генийн промоторууд, транскрипц хийсэн бүс нутаг, мөн ген хоорондын орон зайд тохиолддог.

Гиперметилжүүлсэн арлууд нь генийг идэвхгүйжүүлэхэд хүргэдэг бөгөөд энэ нь зохицуулагч уургуудын промоторуудтай харилцан үйлчлэлийг зөрчихөд хүргэдэг.

ДНХ-ийн метилизаци нь генийн илэрхийлэл, эцэст нь эс, эд, организмын үйл ажиллагаанд асар их нөлөө үзүүлдэг. ДНХ-ийн метилжилтийн өндөр түвшин болон дарагдсан генийн тоо хоёрын хооронд шууд хамаарал тогтоогдсон.

Метилаза идэвхгүй байдлын үр дүнд ДНХ-ээс метилийн бүлгийг зайлуулах (идэвхгүй деметилизаци) нь ДНХ-ийн репликацийн дараа тохиолддог. Идэвхтэй деметиляци хийх үед репликациас үл хамааран 5-метилцитозиныг цитозин болгон хувиргадаг ферментийн систем оролцдог. Метилизаци нь эсийн байрлаж буй орчны хүчин зүйлээс хамаарч өөрчлөгддөг.

ДНХ-ийн метилжилтийг хадгалах чадвар алдагдах нь дархлал хомсдол, хорт хавдар болон бусад өвчинд хүргэдэг.

Удаан хугацааны туршид ДНХ-ийн деметиляцийн идэвхтэй үйл явцад оролцдог механизм, ферментүүд тодорхойгүй хэвээр байв.

Гистоны ацетилизаци

Хроматиныг бүрдүүлдэг олон тооны орчуулгын дараах гистоны өөрчлөлтүүд байдаг. 1960-аад онд Винсент Альфри олон эукариотуудаас гистоны ацетилизаци ба фосфоржилтыг илрүүлсэн.

Гистоны ацетилизаци ба деацетиляцийн ферментүүд (ацетилтрансфераза) транскрипцийн явцад чухал үүрэг гүйцэтгэдэг. Эдгээр ферментүүд нь орон нутгийн гистонуудын ацетилжилтийг хурдасгадаг. Гистон деацетилаза нь транскрипцийг дарангуйлдаг.

Ацетилизацийн үр нөлөө нь цэнэгийн өөрчлөлтөөс болж ДНХ ба гистонуудын хоорондын холбоо суларч, үүний үр дүнд хроматин нь транскрипцийн хүчин зүйлүүдэд хүрдэг.

Ацетилизаци нь чөлөөт гистоны талбайд химийн ацетил бүлэг (лизин амин хүчил) нэмэх явдал юм. ДНХ метилжилтийн нэгэн адил лизин ацетилизаци нь генийн анхны дараалалд нөлөөлөхгүйгээр генийн илэрхийлэлийг өөрчлөх эпигенетик механизм юм. Цөмийн уургийн өөрчлөлт гарах загварыг гистоны код гэж нэрлэх болсон.

Гистоны өөрчлөлт нь ДНХ метилжилтээс үндсэндээ ялгаатай. ДНХ-ийн метилизаци нь эпигенетикийн маш тогтвортой интервенц бөгөөд ихэнх тохиолдолд тогтоогдох магадлал өндөр байдаг.

Гистоны өөрчлөлтүүдийн дийлэнх нь илүү хувьсах шинж чанартай байдаг. Эдгээр нь генийн илэрхийлэл, хроматин бүтцийг хадгалах, эсийн ялгаралт, хорт хавдар үүсгэх, удамшлын өвчний хөгжил, хөгшрөлт, ДНХ-ийн засвар, хуулбар, орчуулга зэрэгт нөлөөлдөг. Хэрэв гистоны өөрчлөлтүүд нь эсэд ашигтай бол нэлээд удаан үргэлжлэх боломжтой.

Цитоплазм ба цөм хоорондын харилцан үйлчлэлийн механизмын нэг нь транскрипцийн хүчин зүйлийн фосфоржилт ба/эсвэл фосфоржилт юм. Гистонууд нь фосфоржуулсан анхны уургуудын нэг байв. Үүнийг уургийн киназууд гүйцэтгэдэг.

Фосфоржуулсан транскрипцийн хүчин зүйлүүд нь ген, түүний дотор эсийн өсөлтийг зохицуулдаг генийг хянадаг. Ийм өөрчлөлт хийснээр хромосомын уургийн молекулуудад бүтцийн өөрчлөлтүүд үүсдэг бөгөөд энэ нь хроматины функциональ өөрчлөлтөд хүргэдэг.

Дээр дурдсан гистонуудын орчуулгын дараах өөрчлөлтүүдээс гадна зорилтот уургийн хажуугийн амин бүлгүүдэд ковалент холбоогоор холбогдож, үйл ажиллагаанд нь нөлөөлж чаддаг ubiquitin, SUMO гэх мэт том уурагууд байдаг.

Эпигенетик өөрчлөлтүүд удамшлын шинж чанартай байж болно (трансгенератив эпигенетик удамшил). Гэсэн хэдий ч генетикийн мэдээллээс ялгаатай нь эпигенетик өөрчлөлтүүд нь 3-4 үед нөхөн үржих боломжтой бөгөөд эдгээр өөрчлөлтийг өдөөх хүчин зүйл байхгүй тохиолдолд тэдгээр нь алга болдог. Эпигенетик мэдээллийг дамжуулах нь мейоз (эсийн цөм хуваагдах, хромосомын тоо хагасаар буурах) эсвэл митоз (эсийн хуваагдал) үед явагддаг.

Гистоны өөрчлөлт нь хэвийн үйл явц, өвчний үндсэн үүрэг гүйцэтгэдэг.

Зохицуулах РНХ

РНХ молекулууд нь эсэд олон үүрэг гүйцэтгэдэг. Үүний нэг нь генийн илэрхийлэлийн зохицуулалт юм. Энэ функцийг хариуцдаг зохицуулалтын РНХ нь антисенс РНХ (aRNA), микроРНХ (миРНХ), жижиг хөндлөнгийн РНХ (siRNAs) орно.

Төрөл бүрийн зохицуулалтын РНХ-ийн үйл ажиллагааны механизм нь ижил төстэй бөгөөд зохицуулалтын РНХ-ийг мРНХ-д нэмэлт хавсаргаж, давхар судалтай молекул (dsRNA) үүсэх замаар генийн илэрхийлэлийг дарах явдал юм. Өөрөө dsRNA үүсэх нь рибосом эсвэл бусад зохицуулалтын хүчин зүйлүүдтэй мРНХ-ийн холболтыг тасалдуулж, орчуулгыг дарангуйлдаг. Түүнчлэн, дуплекс үүссэний дараа РНХ-ийн хөндлөнгийн үзэгдлийн илрэл боломжтой байдаг - Дицер фермент эсээс хоёр судалтай РНХ-ийг олж, түүнийг хэсэг болгон "тасдаг". Ийм фрагментийн нэг гинж (siRNA) нь RISC (RNA-induced silencing complex) уургийн цогцолбортой холбогддог.

RISC-ийн үйл ажиллагааны үр дүнд нэг хэлхээтэй РНХ-ийн фрагмент нь мРНХ молекулын нэмэлт дараалалд холбогдож, мРНХ-ийг Аргонавтын гэр бүлийн уургаар таслахад хүргэдэг. Эдгээр үйл явдлууд нь харгалзах генийн илэрхийлэлийг дарахад хүргэдэг.

Зохицуулах РНХ-ийн физиологийн чиг үүрэг нь олон янз байдаг - тэдгээр нь онтогенезийн уургийн бус гол зохицуулагч болж, генийн зохицуулалтын "сонгодог" схемийг нөхдөг.

Геномын дардас

Хүнд ген тус бүрийн хоёр хувь байдаг бөгөөд нэг нь эхээс, нөгөө нь эцгээс удамшдаг. Ген бүрийн хоёр хуулбар нь аль ч эсэд идэвхтэй байх чадвартай байдаг. Геномын дардас нь эцэг эхээс удамшсан аллелийн генүүдийн зөвхөн нэгийг нь эпигенетикийн сонгомол илэрхийлэл юм. Геномын дардас нь эрэгтэй, эмэгтэй үр удамд хоёуланд нь нөлөөлдөг. Тиймээс эхийн хромосом дээр идэвхтэй дарагдсан ген нь эхийн хромосом дээр идэвхтэй байх ба бүх эрэгтэй, эмэгтэй хүүхдүүдийн эцгийн хромосом дээр "чимээгүй" байх болно. Геномоор дарагдсан генүүд нь үр хөврөл болон нярайн өсөлтийг зохицуулах хүчин зүйлсийг голчлон кодлодог.

Импринтинг нь эвдэрч болзошгүй нарийн төвөгтэй систем юм. Хромосомын устгал (хромосомын нэг хэсэг алдагдах) бүхий олон өвчтөнд импринтинг ажиглагддаг. Импринт хийх механизмын эвдрэлээс болж хүмүүст тохиолддог өвчин байдаг.

прионууд

Сүүлийн арван жилд ДНХ-ийн нуклеотидын дарааллыг өөрчлөхгүйгээр удамшлын фенотипийн өөрчлөлтийг үүсгэдэг уураг болох прионуудад анхаарал хандуулах болсон. Хөхтөн амьтдын хувьд прион уураг нь эсийн гадаргуу дээр байрладаг. Тодорхой нөхцөлд прионуудын хэвийн хэлбэр өөрчлөгдөж, энэ уургийн үйл ажиллагааг зохицуулдаг.

Викнер энэ ангиллын уураг нь нэмэлт судалгаа шаарддаг эпигенетик механизмын шинэ бүлгийг бүрдүүлдэг олон төрлийн уургийн нэг гэдэгт итгэлтэй байгаагаа илэрхийлэв. Энэ нь хэвийн төлөвт байж болох бөгөөд өөрчлөгдсөн төлөвт прион уураг тархаж, өөрөөр хэлбэл халдвар авах боломжтой.

Прионууд нь анхнаасаа шинэ төрлийн халдварт бодис гэж нээсэн боловч одоо тэдгээрийг биологийн ерөнхий үзэгдэл гэж үзэж, уургийн хэлбэрт хадгалагдсан шинэ төрлийн мэдээллийн тээвэрлэгч болж байна. Прион үзэгдэл нь эпигенетик удамшлын үндэс суурь бөгөөд орчуулгын дараах түвшинд генийн илэрхийллийн зохицуулалт юм.

Практик анагаах ухаанд эпигенетик

Эпигенетик өөрчлөлтүүд нь эсийн хөгжил, үйл ажиллагааны бүх үе шатыг хянадаг. Эпигенетик зохицуулалтын механизмыг зөрчих нь олон өвчинтэй шууд болон шууд бус холбоотой байдаг.

Эпигенетик этиологи бүхий өвчнүүд нь генийн болон хромосомын гэж хуваагддаг өвчлөлийг агуулдаг бөгөөд одоогоор нийт 24 нозологи байдаг.

Генийн даралтын өвчний үед эцэг эхийн аль нэгнийх нь хромосомын байршилд моноаллелийн илэрхийлэл ажиглагддаг. Үүний шалтгаан нь эх, эцгийн гарал үүслээс хамааран ялгавартай илэрхийлэгддэг генийн цэгийн мутаци бөгөөд ДНХ-ийн молекул дахь цитозины суурийн өвөрмөц метилизацид хүргэдэг. Үүнд: Прадер-Вилли хам шинж (эцгийн 15-р хромосомын устгал) - гавлын нүүрний дисморфизм, богино өсөлт, таргалалт, булчингийн гипотензи, гипогонадизм, гипопигментаци, оюун ухааны хомсдолоор илэрдэг; Ангелманы хам шинж (эхийн 15-р хромосомд байрлах чухал бүс нутгийг устгах), гол шинж тэмдэг нь микробрахицефали, томорсон доод эрүү, цухуйсан хэл, макростоми, ховор шүд, гипопигментаци; Макросоми, макроглосси омфалоцеле гэх мэт сонгодог гурвалаар илэрдэг Беквит-Видеманы хам шинж (11-р хромосомын богино гар дахь метиляцийн эмгэг).

Эпигеномд нөлөөлдөг хамгийн чухал хүчин зүйлүүд нь хоол тэжээл, биеийн тамирын дасгал, хорт бодис, вирус, ионжуулагч цацраг гэх мэт. Эпигеномын өөрчлөлтөд онцгой мэдрэмтгий үе бол пренатал үе (ялангуяа жирэмслэхээс хойшхи хоёр сарыг хамардаг) ба дараах эхний гурван сар юм. төрөлт. Үр хөврөлийн эхэн үед геном нь өмнөх үеийнхээс хүлээн авсан эпигенетикийн ихэнх өөрчлөлтийг устгадаг. Гэхдээ дахин програмчлах үйл явц нь амьдралын туршид үргэлжилдэг.

Зарим төрлийн хавдар, чихрийн шижин, таргалалт, гуурсан хоолойн багтраа, төрөл бүрийн дегенератив болон бусад өвчин нь генийн зохицуулалтын зөрчил нь эмгэг жамын нэг хэсэг болох өвчинтэй холбоотой байж болно.

Хорт хавдрын эпигон нь ДНХ-ийн метилизаци, гистоны өөрчлөлт, түүнчлэн хроматиныг өөрчилдөг ферментийн экспрессийн профайлын өөрчлөлтөөр тодорхойлогддог.

Хавдрын үйл явц нь гол дарангуйлагч генүүдийн гиперметиляци, гетерохроматины бүсэд байрлах хэд хэдэн онкоген, өсөлтийн хүчин зүйл (IGF2, TGF) болон хөдөлгөөнт давтагдах элементүүдийг идэвхжүүлснээр гипометиляци хийх замаар идэвхгүйждэг.

Бөөрний гипернефроид хавдрын тохиолдлын 19% -д CpG арлын ДНХ гиперметиляцитай байсан ба хөхний хорт хавдар болон уушигны жижиг эсийн хорт хавдрын үед гистоны ацетилизацийн түвшин болон хавдар дарангуйлагчийн илэрхийлэл хоорондын хамаарлыг илрүүлсэн. ацетилизацийн түвшин бага байх тусам генийн илэрхийлэл сул болно.

Одоогийн байдлаар ДНХ-ийн метилтрансферазын идэвхийг дарангуйлдаг хавдрын эсрэг эмийг аль хэдийн боловсруулж, практикт нэвтрүүлсэн бөгөөд энэ нь ДНХ-ийн метилизаци буурч, хавдрын өсөлтийг дарангуйлагч генийг идэвхжүүлж, хавдрын эсийн өсөлт удааширч байна. Тиймээс нарийн төвөгтэй эмчилгээнд миелодиспластик синдромыг эмчлэхийн тулд децитабин (децитабин) ба азацитидин (Азацитидин) эмийг хэрэглэдэг. 2015 оноос хойш олон миеломыг сонгодог хими эмчилгээтэй хослуулан эмчлэхэд гистон деацитилазын дарангуйлагч болох панобиностатыг (Панибиностат) хэрэглэж байна. Эдгээр эмүүд нь эмнэлзүйн туршилтуудын дагуу өвчтөнүүдийн эсэн мэнд үлдэх түвшин, амьдралын чанарт эерэг нөлөө үзүүлдэг.

Мөн эсэд хүрээлэн буй орчны хүчин зүйлсийн үйл ажиллагааны үр дүнд тодорхой генийн илэрхийлэлд өөрчлөлт орж болно. Чихрийн шижин, таргалалтын 2-р хэлбэрийн хөгжилд үр хөврөлийн хөгжлийн явцад шим тэжээлийн дутагдал нь эмгэг фенотип үүсэхэд хүргэдэг " хэмнэлттэй фенотипийн таамаглал " гэж нэрлэгддэг үүрэг гүйцэтгэдэг. Амьтны загварт ДНХ-ийн бүсийг (Pdx1 локус) тодорхойлсон бөгөөд үүнд хоол тэжээлийн дутагдлын нөлөөн дор гистоны ацетилизацийн түвшин буурч, Лангерганс арлуудын В эсүүдийн хуваагдал удааширч, ялгах чадвар буурсан байна. 2-р хэлбэрийн чихрийн шижинтэй төстэй эмгэгийн хөгжил.

Эпигенетикийн оношлогооны чадварууд мөн идэвхтэй хөгжиж байна. Хроматин иммунопреципитаци (CHIP), урсгалын цитометр, лазер скан зэрэг эпигенетик өөрчлөлтийг (ДНХ-ийн метиляцийн түвшин, миРНХ-ийн илэрхийлэл, трансляцийн дараах гистоны өөрчлөлт гэх мэт) шинжлэх боломжтой шинэ технологиуд бий болж байгаа нь биомаркеруудыг тодорхойлох боломжтой болохыг харуулж байна. ойрын ирээдүйд мэдрэлийн эмгэг, ховор, олон хүчин зүйлтэй өвчин, хорт хавдрын судалгааг хийж, лабораторийн оношлогооны арга болгон нэвтрүүлсэн.

Тиймээс одоогийн байдлаар эпигенетик хурдацтай хөгжиж байна. Энэ нь биологи, анагаах ухааны дэвшилтэй холбоотой юм.

Уран зохиол

1. Эзкурдиа И., Хуан Д., Родригес Ж.М.гэх мэт. Олон тооны нотлох баримтууд нь хүний ​​​​уургийг кодлодог 19,000 цөөхөн ген байж болохыг харуулж байна // Хүний молекул генетик. 2014, 23(22): 5866-5878.
2. Хүний геномын дараалал тогтоох олон улсын консорциум. Хүний геномын анхны дараалал, дүн шинжилгээ // Байгаль. 2001 оны хоёрдугаар сар 409 (6822): 860-921.
3. Суан Д., Хан К., Ту Ч.гэх мэт. Periodontitis-ийн эпигенетик модуляци: Макрофаг дахь адипонектин ба JMJD3-IRF4 тэнхлэгийн харилцан үйлчлэл // Эсийн физиологийн сэтгүүл. 2016 оны тавдугаар сар 231(5): 1090-1096.
4. Ваддингтон C.H.Эпигенотпи // Хүчин чармайлт. 1942; 18-20.
5. Бочков Н.П.Клиникийн генетик. М.: Геотар.Мед, 2001.
6. Jenuwein T., Allis C.D.Гистоны кодыг орчуулах нь // Шинжлэх ухаан. 2001, 8-р сарын 10; 293 (5532): 1074-1080.
7. Коваленко Т.Ф.Хөхтөн амьтдын геномын метилизаци // Молекулын анагаах ухаан. 2010. No 6. S. 21-29.
8. Алис Д., Женувейн Т., Рейнберг Д.Эпигенетик. М.: Техносфера, 2010 он.
9. Тейлор П.Д., Постон Л.Хөхтөн амьтдын таргалалтын хөгжлийн програмчлал // Туршилтын физиологи. 2006. No 92. P. 287-298.
10. Левин б.Генүүд. М.: БИНОМ, 2012 он.
11. Пласшаерт Р.Н., Бартоломэй М.С.Хөгжил, өсөлт, зан төлөв, үүдэл эс дэх геномын дардас // Хөгжил. 2014 оны тавдугаар сар 141(9): 1805-1813.
12. Викнер Р.Б., Эдскес Х.К., Росс Э.Д.гэх мэт. Прион генетик: шинэ төрлийн генийн шинэ дүрэм // Анну Илч Генет. 2004; 38:681-707.
13. Мутовин Г.Р.Клиникийн генетик. Удамшлын эмгэг судлалын геномик ба протеомик: сурах бичиг. тэтгэмж. 3-р хэвлэл, шинэчилсэн. болон нэмэлт 2010 он.
14. Романцова Т.И.Таргалалтын тархалт: илэрхий ба магадлалтай шалтгаанууд // Таргалалт ба бодисын солилцоо. 2011, дугаар 1, х. 1-15.
15. Эхлэх П., Надео К.С.Астма ба харшлын өвчний эпигенетик зохицуулалт // Харшлын астма клиник иммунол. 2014 оны тавдугаар сарын 28; 10(1):27.
16. Мартинез Ж.А., Милагро Ф.И., Клэйкомб К.Ж., Шалинске К.Л.Өөхний эд, таргалалт, турах, чихрийн шижин өвчний эпигенетик. // Хоол тэжээлийн дэвшил. 2014 оны нэгдүгээр сарын 1; 5(1): 71-81.
17. Доусон М.А., Кузаридес Т.Хорт хавдрын эпигенетик: механизмаас эмчилгээ хүртэл // Эс. 2012 оны 7-р сарын 6; 150(1): 12-27.
18. Каминскас Э., Фаррелл А., Абрахам С., Бэрд А.Зөвшөөрлийн хураангуй: миелодиспластик хам шинжийн дэд хэв шинжийг эмчлэх азацитидин // Clin Cancer Res. 2005, 5-р сарын 15; 11(10): 3604-3608.
19. Laubach J. P., Moreau P., San-Miguel J..F, Richardson P. G.Олон миелома өвчнийг эмчлэх панобиностат // Clin Cancer Res. 2015 оны 11-р сарын 1; 21(21): 4767-4773.
20. Брамсвиг Н.С., Кестнер К.Х.Эпигенетик ба чихрийн шижингийн эмчилгээ: биелээгүй амлалт уу? // Trends Endocrinol Metab. 2012 оны зургадугаар сар 23(6):286-291.
21. Sandovici I., Hammerle C. M., Ozanne S. E., Constância M.Дотоод шүүрлийн нойр булчирхайн хөгжлийн болон хүрээлэн буй орчны эпигенетик програмчлал: 2-р хэлбэрийн чихрийн шижин өвчний үр дагавар // Cell Mol Life Sci. 2013, 5-р сар; 70(9): 1575-1595.
22. Секволгий Л., Имре Л., Минх Д. X.гэх мэт. Эпигенетикийн судалгаанд урсгалын цитометр ба лазер сканнердах микроскопийн аргууд // Метод Мол Биол. 2009; 567:99-111.

В.В.Смирнов 1 анагаахын шинжлэх ухааны доктор, профессор
Г.Е.Леонов

FGBOU VO RNIMU тэднийг. Н.И.Пирогов, ОХУ-ын Эрүүл мэндийн яам,Москва

4910 0

Сүүлийн жилүүдэд анагаахын шинжлэх ухаан генетикийн кодыг судлахаас ДНХ-ийн чадавхийг ухаарах нууцлаг механизмд анхаарлаа хандуулж байна: энэ нь савлаж, бидний эсийн уурагтай харилцан үйлчилдэг.

Эпигенетик гэж нэрлэгддэг хүчин зүйлүүд нь удамшдаг, эргэх боломжтой бөгөөд бүх үеийнхний эрүүл мэндийг хадгалахад асар их үүрэг гүйцэтгэдэг.

Эсийн эпигенетик өөрчлөлт нь хорт хавдар, мэдрэлийн болон сэтгэцийн өвчин, аутоиммун эмгэгийг өдөөж болно - эпигенетик нь янз бүрийн салбарын эмч, судлаачдын анхаарлыг татдаг нь гайхмаар зүйл биш юм.

Нуклеотидын зөв дараалал таны генд кодлогдсон байх нь хангалтгүй юм. Ген бүрийн илэрхийлэл нь хэд хэдэн оролцогч молекулуудын үйл ажиллагааг төгс зохицуулахыг шаарддаг гайхалтай нарийн төвөгтэй процесс юм.

Эпигенетик нь анагаах ухаан, шинжлэх ухаанд бидний дөнгөж ойлгож эхэлж буй нэмэлт асуудлуудыг бий болгодог.

Бидний биеийн эс бүр (цөөхөн эс тооцвол) эцэг эхийн хандивласан ижил ДНХ-г агуулдаг. Гэсэн хэдий ч ДНХ-ийн бүх хэсгүүд нэгэн зэрэг идэвхтэй байж чадахгүй. Зарим ген нь элэгний эсэд, бусад нь арьсны эсэд, бусад нь мэдрэлийн эсүүдэд ажилладаг тул бидний эсүүд бие биенээсээ эрс ялгаатай бөгөөд өөрийн гэсэн онцлогтой байдаг.

Эпигенетик механизмууд нь тодорхой төрлийн эсүүд тухайн төрлийн өвөрмөц кодыг ажиллуулдаг болохыг баталгаажуулдаг.

Хүний амьдралын туршид тодорхой генүүд "унтах" эсвэл гэнэт идэвхждэг. Эдгээр ойлгомжгүй өөрчлөлтөд амьдралын олон тэрбум үйл явдлууд нөлөөлдөг - шинэ газар нүүх, эхнэрээсээ салах, биеийн тамирын заал руу явах, өлсгөлөнгөөс ангижрах, муудсан сэндвич. Амьдралын бараг бүх том, жижиг үйл явдлууд бидний доторх тодорхой генийн үйл ажиллагаанд нөлөөлдөг.

Эпигенетикийн тодорхойлолт

Эпигенетик өөрчлөлтүүд нь ДНХ-ийн дараалалд нөлөөлдөггүй генийн илэрхийлэл, эсийн фенотипийн удамшлын өөрчлөлт юм. Фенотипийг эсийн (организмын) бүхэл бүтэн шинж чанарууд гэж ойлгодог - бидний хувьд энэ нь ясны эдийн бүтэц, биохимийн үйл явц, оюун ухаан, зан байдал, арьсны өнгө, нүдний өнгө гэх мэт.

Мэдээжийн хэрэг, организмын фенотип нь түүний генетик кодоос хамаардаг. Гэвч цаашдын эрдэмтэд эпигенетикийн асуудлыг судлах тусам организмын зарим шинж чанар нь удамшлын код (мутаци) өөрчлөлгүйгээр удамшлын дагуу удамшдаг нь илүү тодорхой болсон.

Олон хүмүүсийн хувьд энэ нь илчлэлт байсан: организм генийг өөрчлөхгүйгээр өөрчлөгдөж, эдгээр шинэ шинж чанаруудыг үр удамд дамжуулж чаддаг.

Сүүлийн жилүүдэд хийгдсэн эпигенетикийн судалгаагаар хүрээлэн буй орчны хүчин зүйлүүд - тамхичдын дунд амьдрах, байнгын стресс, буруу хооллолт нь генийн үйл ажиллагаанд ноцтой доголдол үүсгэдэг (гэхдээ тэдгээрийн бүтцэд биш) бөгөөд эдгээр доголдол нь хойч үедээ амархан дамждаг болохыг харуулж байна. Сайн мэдээ гэвэл тэдгээр нь буцах боломжтой бөгөөд зарим N-р үеийнхэнд ул мөргүй уусдаг.

Эпигенетикийн хүчийг илүү сайн ойлгохын тулд бидний амьдралыг урт кино шиг төсөөлөөд үз дээ.

Бидний эсүүд бол жүжигчид, жүжигчид бөгөөд бидний ДНХ бол үг бүр (ген) жүжигчид шаардлагатай командуудыг өгдөг урьдчилан бэлтгэсэн скрипт юм. Энэ зурган дээр эпигенетик нь найруулагч юм. Зохиол нь ижил байж болох ч найруулагч нь зарим үзэгдэл, харилцан ярианы хэсгүүдийг арилгах эрхтэй. Амьдралд эпигенетик нь бидний асар том биеийн эс бүр юу хэлэх, хэрхэн хэлэхийг шийддэг.

Эпигенетик ба эрүүл мэнд

Эпигенетикийн хамгийн их судлагдсан тал бол метилизаци юм. Энэ нь ДНХ-д метил (CH3-) бүлгийг нэмэх үйл явц юм.

Ер нь метилизаци нь генийн транскрипцид нөлөөлдөг - ДНХ-ийг РНХ руу хуулах эсвэл ДНХ-ийн хуулбарлах эхний алхам юм.

1969 онд хийсэн судалгаагаар ДНХ-ийн метилжилт нь хүний ​​урт хугацааны ой санамжийг өөрчилдөг болохыг анх удаа харуулсан. Түүнээс хойш олон тооны өвчний хөгжилд метилизаци нь илүү сайн ойлгогдож байна.

Дархлааны тогтолцооны өвчин

Бусад эрдэмтэд ДНХ-ийн метилизаци нь ревматоид артритын жинхэнэ шалтгаан гэж үздэг.

Мэдрэлийн мэдрэлийн өвчин

Альцгеймерийн өвчний хөгжилд ДНХ-ийн метилизацийн үүрэг аль хэдийн практик дээр батлагдсан. Томоохон судалгаагаар эмнэлзүйн шинж тэмдэг илрээгүй ч Альцгеймерийн өвчинд өртөмтгий өвчтөнүүдийн мэдрэлийн эсийн ген нь энгийн тархитай харьцуулахад өөр өөр метилжилттэй байдаг болохыг тогтоожээ.

Аутизмын хөгжилд метилизаци ямар үүрэг гүйцэтгэдэг тухай онолыг удаан хугацаанд дэвшүүлсээр ирсэн. Өвчтэй хүмүүсийн тархийг судалж буй олон тооны задлан шинжилгээ нь тэдний эсэд MECP2 уураг (метил-CpG холбогч уураг 2) дутагдаж байгааг баталж байна. Энэ нь метилжүүлсэн генийг холбож, идэвхжүүлдэг маш чухал бодис юм. MECP2 байхгүй тохиолдолд тархины үйл ажиллагаа тасалддаг.

Онкологийн өвчин

1983 онд хорт хавдар нь эпигенетиктэй холбоотой хүний ​​анхны өвчин болжээ. Дараа нь эрдэмтэд бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын эсүүд нь ердийн гэдэсний эсүүдээс хамаагүй бага метилжилттэй болохыг олж мэдэв. Метилийн бүлгийн дутагдал нь хромосомын тогтворгүй байдалд хүргэж, онкогенезийг өдөөдөг. Нөгөөтэйгүүр, ДНХ дахь метилийн бүлгийн илүүдэл нь хорт хавдрыг дарах үүрэгтэй зарим генийг унтуулдаг.

Эпигенетик өөрчлөлтүүд буцах боломжтой байдаг тул цаашдын судалгаа нь хорт хавдрын шинэлэг эмчилгээний замыг нээж өгдөг.

Эрдэмтэд 2009 онд Оксфордын Хорт хавдар үүсгэх сэтгүүлд: "Эпигенетик өөрчлөлтүүд нь генетикийн мутациас ялгаатай нь буцах боломжтой бөгөөд хэвийн байдалдаа орох боломжтой байдаг нь эпигенетик эмчилгээг ирээдүйтэй сонголт болгож байна" гэж бичжээ.

Эпигенетик нь залуу шинжлэх ухаан хэвээр байгаа боловч эпигенетик өөрчлөлтийн эсэд үзүүлэх олон талт нөлөөллийн ачаар түүний амжилт өнөөдөр аль хэдийн гайхалтай болсон. Энэ нь хүн төрөлхтний эрүүл мэндэд ямар их ач холбогдолтой болохыг 30-40 жилийн дараа л бидний үр хойч бүрэн ухамсарлах нь харамсалтай.

: Эмийн сангийн магистр, эмнэлгийн мэргэжлийн орчуулагч

Фенотип үүсэх үед хүрээлэн буй орчинтой организм. Энэ нь нэг эсэд (зигота) агуулагдах удамшлын мэдээлэлд үндэслэн янз бүрийн төрлийн генүүд өөр өөр хэлбэрээр илэрхийлэгддэг тул ялгаатай эсүүдээс бүрдсэн олон эст организмыг хөгжүүлэх механизмыг судалдаг. Эпигенетикийн талаар олон судлаачид эргэлзсээр байгааг тэмдэглэх нь зүйтэй, учир нь энэ нь геномын бус удамшлыг хүрээлэн буй орчны өөрчлөлтөд дасан зохицох хариу үйлдэл болгон хүлээн зөвшөөрдөг бөгөөд энэ нь одоогийн давамгайлж буй геноцентрик парадигмтай зөрчилдөж байна.

Жишээ

Эукариотуудын эпигенетик өөрчлөлтүүдийн нэг жишээ бол эсийн ялгарах үйл явц юм. Морфогенезийн явцад тотипотент үүдэл эсүүд нь янз бүрийн плюрипотент үр хөврөлийн эсийн шугамыг үүсгэдэг бөгөөд энэ нь эргээд бүрэн ялгаатай эсүүдийг үүсгэдэг. Өөрөөр хэлбэл, нэг бордсон өндөг - зигот нь мэдрэлийн эсүүд, булчингийн эсүүд, хучуур эдүүд, судасны эндотели гэх мэт олон хуваагдлаар янз бүрийн төрлийн эсүүдэд хуваагддаг. Энэ нь эпигенетик механизмаар дамжуулан зарим генийг идэвхжүүлж, заримыг нь дарангуйлснаар хүрдэг.

Хоёрдахь жишээг хээрийн хулгана дээр үзүүлж болно. Намрын улиралд, хүйтэн жавар гарахаас өмнө тэд хаврынхаас илүү урт, зузаан цувтай төрдөг боловч "хавар" ба "намрын" хулгануудын дотоод хөгжил нь бараг ижил нөхцөлд (температур, өдрийн гэрэл, чийгшил) тохиолддог. , гэх мэт). Үсний уртыг нэмэгдүүлэхэд хүргэдэг эпигенетик өөрчлөлтийг өдөөж буй дохио нь цусан дахь мелатонины концентрацийн градиентийн өөрчлөлт (хавар буурч, намрын улиралд нэмэгддэг) болохыг судалгаагаар тогтоожээ. Тиймээс эпигенетик дасан зохицох өөрчлөлт (үсний урт нэмэгдэх) нь хүйтэн цаг агаар эхлэхээс өмнө өдөөгдөж, дасан зохицох нь организмд ашигтай байдаг.

Этимологи ба тодорхойлолт

"Эпигенетик" гэсэн нэр томъёог (мөн "эпигенетик ландшафт") 1942 онд Конрад Ваддингтон генетик ба эпигенез гэсэн үгийн үүсмэл хэлбэрээр санал болгосон. Ваддингтон энэ нэр томъёог бий болгохдоо генийн физик шинж чанарыг бүрэн мэддэггүй байсан тул генүүд хүрээлэн буй орчинтойгоо хэрхэн харилцан үйлчилж, фенотип үүсгэдэг тухай ойлголтын загвар болгон ашигласан.

Робин Холлидэй эпигенетикийг "организмын хөгжлийн явцад генийн үйл ажиллагааг цаг хугацааны болон орон зайн хянах механизмын судалгаа" гэж тодорхойлсон. Тиймээс "эпигенетик" гэсэн нэр томъёог ДНХ-ийн дарааллаас бусад организмын хөгжилд нөлөөлдөг аливаа дотоод хүчин зүйлийг тодорхойлоход ашиглаж болно.

Шинжлэх ухааны яриа хэлцлийн орчин үеийн хэрэглээ нь илүү нарийссан. Грекийн эпи- угтвар нь удамшлын хүчин зүйлсийн "дээд талд" эсвэл "нэмэлт" нөлөөлдөг хүчин зүйлсийг илэрхийлдэг бөгөөд энэ нь эпигенетик хүчин зүйл нь удамшлын молекулын хүчин зүйлээс гадна эсвэл нэмэлт байдлаар үйлчилдэг гэсэн үг юм.

"Генетик" гэдэг үгтэй ижил төстэй байдал нь энэ нэр томьёог ашиглахад олон аналогийг бий болгосон. "Эпигеном" нь "геном" гэсэн нэр томъёотой ижил төстэй бөгөөд эсийн эпигенетикийн ерөнхий төлөвийг тодорхойлдог. "Генетик код" зүйрлэлийг мөн өөрчилсөн бөгөөд "эпигенетик код" гэсэн нэр томъёог өөр өөр эсүүдэд янз бүрийн фенотип үүсгэдэг эпигенетик шинж чанаруудын багцыг тодорхойлоход ашигладаг. "Эпимутаци" гэсэн нэр томъёог өргөнөөр ашигладаг бөгөөд энэ нь хэд хэдэн эсийн үед дамждаг хэсэгчилсэн хүчин зүйлээс үүдэлтэй хэвийн эпигеномын өөрчлөлтийг хэлдэг.

Эпигенетикийн молекулын үндэс

Эпигенетикийн молекулын үндэс нь ДНХ-ийн бүтцэд нөлөөлөхгүй, харин тодорхой генийн үйл ажиллагааг өөрчилдгөөрөө нэлээд төвөгтэй байдаг. Энэ нь яагаад олон эсийн организмын ялгаатай эсүүдэд зөвхөн тэдний тодорхой үйл ажиллагаанд шаардлагатай генүүд илэрдэг болохыг тайлбарладаг. Эпигенетик өөрчлөлтийн онцлог нь эсийн хуваагдлын үед хадгалагддаг. Ихэнх эпигенетик өөрчлөлтүүд нь зөвхөн нэг организмын амьдралын туршид илэрдэг гэдгийг мэддэг. Үүний зэрэгцээ, хэрэв эр бэлгийн эс эсвэл өндөгний ДНХ-ийн өөрчлөлт гарсан бол зарим эпигенетик илрэлүүд нэг үеэс нөгөөд дамжих боломжтой. Энэ нь организм дахь эпигенетик өөрчлөлт нь түүний ДНХ-ийн үндсэн бүтцийг үнэхээр өөрчилж чадах уу гэсэн асуулт гарч ирж байна. (Хувьсалтыг үзнэ үү).

Эпигенетикийн хүрээнд парамутаци, генетикийн хавчуурга, геномын дардас, X-хромосомын идэвхгүй байдал, байрлалын нөлөө, эхийн нөлөө, түүнчлэн генийн илэрхийлэлийг зохицуулах бусад механизмуудыг өргөнөөр судалдаг.

Эпигенетикийн судалгаанд молекулын биологийн өргөн хүрээний аргуудыг ашигладаг бөгөөд үүнд: хроматин дархлаажуулалт (чип дээрх ChIP ба ChIP-Seq-ийн янз бүрийн өөрчлөлтүүд), in situ эрлийзжүүлэх, метилжилтэд мэдрэмтгий хязгаарлах ферментүүд, ДНХ-ийн аденин метилсульфиазыг тодорхойлох (DamIDtequen) . Үүнээс гадна биоинформатикийн аргууд (компьютерийн тусламжтай эпигенетик) нь улам бүр чухал үүрэг гүйцэтгэж байна.

Механизмууд

ДНХ-ийн метилизаци ба хроматины дахин загварчлал

Эпигенетик хүчин зүйлүүд нь тодорхой генийн илэрхийлэлд хэд хэдэн түвшинд нөлөөлдөг бөгөөд энэ нь эс эсвэл организмын фенотипийг өөрчлөхөд хүргэдэг. Ийм нөлөөллийн механизмуудын нэг нь хроматиныг дахин модулаяци юм. Хроматин бол гистоны уураг бүхий ДНХ-ийн нэгдэл юм: ДНХ нь бөмбөрцөг бүтэц (нуклеосом) -аар илэрхийлэгддэг гистоны уургуудын эргэн тойронд байрладаг бөгөөд үүний үр дүнд цөм дэх нягтралыг хангадаг. Генийн илэрхийлэлийн эрч хүч нь геномын идэвхтэй илэрхийлэгдсэн хэсгүүдийн гистонуудын нягтралаас хамаарна. Хроматин дахин загварчлах нь нуклеосомын "нягтрал" болон гистонуудын ДНХ-тэй ойр дотно байдлыг идэвхтэй өөрчлөх үйл явц юм. Үүнийг доор тайлбарласан хоёр аргаар хийдэг.

ДНХ метилизаци

Өнөөдрийг хүртэл хамгийн сайн судлагдсан эпигенетик механизм бол ДНХ-ийн цитозины суурийн метилизаци юм. Удамшлын илэрхийлэл, түүний дотор хөгшрөлтийн үед метилжилтийн гүйцэтгэх үүргийг эрчимтэй судлах эхлэлийг өнгөрсөн зууны 70-аад онд Ванюшин Б.Ф., Бердышев Г.Д. нарын анхдагч бүтээлүүд тавьжээ. ДНХ-ийн метилжилтийн үйл явц нь цитозины цагирагийн С5 байрлалд CpG динуклеотидын нэг хэсэг болох метилийн бүлгийг цитозинд хавсаргахад оршино. ДНХ метилизаци нь гол төлөв эукариотуудад байдаг. Хүний хувьд геномын ДНХ-ийн 1 орчим хувь нь метилжсэн байдаг. Гурван фермент нь ДНХ метилжилтийн процессыг хариуцдаг бөгөөд эдгээрийг ДНХ метилтрансфераза 1, 3a, 3b (DNMT1, DNMT3a, DNMT3b) гэж нэрлэдэг. DNMT3a ба DNMT3b нь хөгжлийн эхний үе шатанд ДНХ метилжилтийн хэв маягийг үүсгэдэг де ново метилтрансферазууд бөгөөд DNMT1 нь организмын амьдралын сүүлийн үе шатанд ДНХ метилжилтийг гүйцэтгэдэг гэж үздэг. Метилизацийн үүрэг нь генийг идэвхжүүлэх/идэвхгүй болгох явдал юм. Ихэнх тохиолдолд метилизаци нь генийн идэвхжилийг дарангуйлахад хүргэдэг, ялангуяа түүний дэмжигч хэсгүүд нь метилжих үед, харин деметиляци нь түүнийг идэвхжүүлэхэд хүргэдэг. ДНХ-ийн метилизацийн зэрэгт бага зэрэг өөрчлөлт орсон ч генетикийн илэрхийлэлийн түвшинг эрс өөрчилдөг болохыг харуулсан.

Гистоны өөрчлөлтүүд

Гистон дахь амин хүчлийн өөрчлөлт нь уургийн молекул даяар тохиолддог боловч N-сүүлт өөрчлөлтүүд илүү олон удаа тохиолддог. Эдгээр өөрчлөлтүүд нь: фосфоржилт, хаа сайгүй болох, ацетилизаци, метилизаци, сумилжилт. Ацетилжилт нь хамгийн их судлагдсан гистоны өөрчлөлт юм. Тиймээс H3 гистоны сүүл дэх лизиныг ацетилтрансфераза K14 ба K9-ийн ацетилизаци нь хромосомын энэ бүсэд транскрипцийн идэвхжилтэй холбоотой байдаг. Учир нь лизины ацетилжилт нь эерэг цэнэгийг саармаг болгон өөрчилдөг тул ДНХ-ийн сөрөг цэнэгтэй фосфатын бүлгүүдтэй холбогдох боломжгүй болдог. Үүний үр дүнд гистонууд ДНХ-ээс салдаг бөгөөд энэ нь SWI/SNF цогцолбор болон бусад транскрипцийн хүчин зүйлсийг нүцгэн ДНХ-д холбож, транскрипцийг өдөөдөг. Энэ бол эпигенетик зохицуулалтын "cis" загвар юм.

Гистонууд өөрчлөгдсөн төлөвөө хадгалах чадвартай бөгөөд репликацийн дараа ДНХ-тэй холбогддог шинэ гистонуудыг өөрчлөх загвар болж ажилладаг.

Эпигенетик тэмдгүүдийн нөхөн үржихүйн механизм нь гистоны өөрчлөлтөөс илүү ДНХ-ийн метилжилтийн хувьд илүү ойлгомжтой байдаг. Тиймээс DNMT1 фермент нь 5-метилцитозинтэй өндөр холбоотой байдаг. DNMT1 нь "хагас метилжсэн сайт" (ДНХ-ийн зөвхөн нэг хэлхээ дээр цитозин метилждэг газар) олох үед энэ нь тухайн газар дахь хоёр дахь хэлхээний цитозиныг метилчилдэг.

прионууд

миРНХ

Сүүлийн үед жижиг хөндлөнгийн РНХ-ийн генетикийн үйл ажиллагааг зохицуулахад жижиг хөндлөнгийн РНХ (си-РНХ) гүйцэтгэх үүргийг судлахад ихээхэн анхаарал хандуулж байна. Хөндлөнгийн РНХ нь полисомын үйл ажиллагаа болон хроматин бүтцийг загварчлах замаар мРНХ-ийн тогтвортой байдал, орчуулгыг өөрчлөх боломжтой.

Утга

Соматик эсүүд дэх эпигенетик удамшил нь олон эсийн организмын хөгжилд чухал үүрэг гүйцэтгэдэг. Бүх эсийн геном нь бараг ижил байдаг бөгөөд үүний зэрэгцээ олон эсийн организм нь хүрээлэн буй орчны дохиог өөр өөр байдлаар хүлээн авч, өөр өөр үүрэг гүйцэтгэдэг өөр өөр ялгаатай эсүүдийг агуулдаг. Энэ нь "эсийн санах ой" -ыг хангадаг эпигенетик хүчин зүйлүүд юм.

Эм

Хүний эрүүл мэндэд генетикийн болон эпигенетикийн үзэгдэл хоёулаа ихээхэн нөлөөлдөг. Генийн метилжилтийг зөрчсөнөөс, мөн геномын дардастай генийн гемизгот байдлаас үүдэлтэй хэд хэдэн өвчин байдаг. Олон организмын хувьд гистоны ацетилизаци/деацетиляцийн үйл ажиллагаа болон амьдралын үргэлжлэх хугацааны хоорондын хамаарал нь батлагдсан. Магадгүй эдгээр үйл явц нь хүмүүсийн дундаж наслалтад нөлөөлж магадгүй юм.

Хувьсал

Эпигенетикийг голчлон эсийн санах ойн хүрээнд авч үздэг ч удамшлын өөрчлөлт нь үр удамд дамждаг трансгенератив эпигенетик нөлөөллүүд бас байдаг. Мутациас ялгаатай нь эпигенетик өөрчлөлт нь буцах боломжтой бөгөөд магадгүй чиглүүлсэн (дасан зохицох чадвартай). Тэдний ихэнх нь хэдэн үеийн дараа алга болдог тул зөвхөн түр зуурын дасан зохицох боломжтой. Мөн тодорхой генийн мутацийн давтамжид эпигенетикийн нөлөөллийн боломжийн талаар идэвхтэй хэлэлцэж байна. Цитозин деаминазын уургийн APOBEC/AID гэр бүл нь ижил төстэй молекул механизмыг ашиглан генетик болон эпигенетик удамшлын аль алинд нь оролцдог болох нь батлагдсан. Олон организмд трансгенератив эпигенетик үзэгдлийн 100 гаруй тохиолдол илэрсэн.

Хүний эпигенетик нөлөө

Геномын дардас ба холбогдох өвчин

Хүний зарим өвчин нь геномын дардастай холбоотой байдаг ба ижил генүүд эцэг эхийнхээ хүйсээс хамаарч өөр өөр метилизацитай байдаг үзэгдэл юм. Импринтингтэй холбоотой өвчний хамгийн алдартай тохиолдол бол Ангелман синдром ба Прадер-Вилли хам шинж юм. Аль аль нь хөгжсөн шалтгаан нь 15q бүсэд хэсэгчлэн устгасан явдал юм. Энэ нь энэ хэсэгт геномын дардас байгаатай холбоотой юм.

Трансгенератив эпигенетик нөлөө

Маркус Пембрей нар 19-р зуунд Шведэд өлсгөлөнд өртөмтгий байсан эрчүүдийн ач, зээ нар (гэхдээ ач охин нь биш) зүрх судасны өвчнөөр өвчлөх нь бага боловч чихрийн шижин өвчинд илүү өртөмтгий болохыг олж тогтоосон нь эпигенетик удамшлын жишээ гэж зохиолч үзэж байна.

Хорт хавдар, хөгжлийн эмгэг

Олон бодисууд нь эпигенетик хорт хавдар үүсгэгчийн шинж чанартай байдаг: тэдгээр нь мутаген нөлөө үзүүлэхгүйгээр хавдрын өвчлөл нэмэгдэхэд хүргэдэг (жишээлбэл: диэтилстилбестрол арсенит, гексахлорбензол, никелийн нэгдлүүд). Олон тооны тератоген, ялангуяа диэтилстилбестрол нь эпигенетик түвшинд урагт онцгой нөлөө үзүүлдэг.

Гистоны ацетилизаци ба ДНХ-ийн метилжилтийн өөрчлөлтүүд нь янз бүрийн генийн үйл ажиллагааг өөрчлөх замаар түрүү булчирхайн хорт хавдар үүсэхэд хүргэдэг. Түрүү булчирхайн хорт хавдрын генийн идэвхжилд хооллолт, амьдралын хэв маяг нөлөөлдөг.

2008 онд АНУ-ын Эрүүл мэндийн үндэсний хүрээлэнгээс ирэх 5 жилийн хугацаанд эпигенетикийн судалгаанд 190 сая доллар зарцуулна гэж мэдэгджээ. Санхүүжилтийг тэргүүлсэн зарим судлаачдын үзэж байгаагаар эпигенетик нь хүний ​​өвчнийг эмчлэхэд генетикээс илүү чухал үүрэг гүйцэтгэдэг.

Эпигеном ба хөгшрөлт

Сүүлийн жилүүдэд эпигенетик үйл явц нь амьдралын хожуу үе шатанд чухал үүрэг гүйцэтгэдэг тухай олон тооны нотлох баримтууд хуримтлагдсан. Ялангуяа хөгшрөлтийн үед метилжилтийн хэв маягийн өргөн хүрээний өөрчлөлтүүд үүсдэг. Эдгээр үйл явц нь генетикийн хяналтанд байдаг гэж үздэг. Ихэвчлэн метилжүүлсэн цитозины суурийн хамгийн их хэмжээ нь үр хөврөл эсвэл шинэ төрсөн амьтнаас тусгаарлагдсан ДНХ-д ажиглагддаг бөгөөд нас ахих тусам энэ тоо аажмаар буурдаг. Хулгана, шишүүхэй, хүний ​​өсгөвөрлөсөн лимфоцитуудад ДНХ-ийн метилжилтийн ижил төстэй бууралт илэрсэн. Энэ нь системчилсэн шинж чанартай боловч эд, генийн өвөрмөц шинж чанартай байж болно. Жишээлбэл, Tra et al. (Tra et al., 2002) шинэ төрсөн нярай болон дунд болон түүнээс дээш насны хүмүүсийн захын цуснаас тусгаарлагдсан Т-лимфоцитуудын 2000 гаруй локусыг харьцуулж үзэхэд нас ахих тусам эдгээр байршлын 23 нь гиперметиляци, 6 нь гипометиляцид ордог болохыг тогтоожээ. , мөн метилизацийн шинж чанарт ижил төстэй өөрчлөлтүүд нь нойр булчирхай, уушиг, улаан хоолой зэрэг бусад эдэд илэрсэн. Hutchinson-Gilford progyria өвчтэй өвчтөнүүдэд эпигенетикийн тодорхой гажуудал илэрсэн.

Нас ахих тусам деметиляци нь ихэвчлэн ДНХ-ийн метилизациар дарангуйлагддаг, шилжүүлэн суулгах генетикийн элементүүд (MGEs) идэвхжсэний улмаас хромосомын бүтцийн өөрчлөлтөд хүргэдэг гэж үздэг (Barbot et al., 2002; Bennett-Baker, 2003). Метилизаци нь насжилттай холбоотой системчилсэн бууралт нь сонгодог генетикийн ойлголтыг ашиглан тайлбарлах боломжгүй олон нарийн төвөгтэй өвчний шалтгаан байж болно. Деметиляцитай зэрэгцэн онтогенезид тохиолддог, эпигенетик зохицуулалтын үйл явцад нөлөөлдөг өөр нэг үйл явц бол хроматин конденсаци (гетерохроматизаци) бөгөөд энэ нь нас ахих тусам генетикийн идэвхжил буурахад хүргэдэг. Хэд хэдэн судалгаагаар наснаас хамааралтай эпигенетик өөрчлөлтүүд үр хөврөлийн эсүүдэд бас нотлогдсон; Эдгээр өөрчлөлтийн чиглэл нь генийн өвөрмөц шинж чанартай байдаг.

Уран зохиол

• Несса Кэри. Эпигенетик: орчин үеийн биологи бидний генетик, өвчин, удамшлын талаарх ойлголтыг хэрхэн шинэчлэн бичиж байна. - Ростов-на-Дону: Финикс, 2012. - ISBN 978-5-222-18837-8.

Тэмдэглэл

1. Шинэ судалгаагаар РНХ-ийн нийтлэг өөрчлөлтийг таргалалттай холбодог
2. http://woman.health-ua.com/article/475.html Настай холбоотой өвчний эпигенетик эпидемиологи
4. Holliday, R., 1990. Хөгжлийн явцад генийн үйл ажиллагааг хянах механизмууд. Биол. Илч. Камбр. Филос. соц. 65, 431-471
5. "Эпигенетик". BioMedicine.org. 2011 оны 05-р сарын 21-нд авсан.
6. В.Л. Чандлер (2007). Парамутаци: эрдэнэ шишээс хулгана хүртэл. 128(4) нүд: 641-645. doi:10.1016/j.cell.2007.02.007. PMID 17320501.
7. Ян Сапп, Генийн цаана. 1987 Оксфордын их сургуулийн хэвлэл. Ян Сапп, "Байгууллагын тухай ойлголт: цилиат эгэл биетний хөшүүрэг". С.Гилберт хэвлэлд, Хөгжлийн биологи: цогц синтез, (Нью-Йорк: Plenum Press, 1991), 229-258. Ян Сапп, Эхлэл: Биологийн хувьсал Оксфордын их сургуулийн хэвлэл, 2003 он.
8. ояама, Сюзан; Пол Э.Гриффитс, Рассел Д.Грэй (2001). MIT хэвлэл. ISBN 0-26-265063-0.
9. Вердел нар, 2004
10. Мацке, Бирчлер, 2005 он
11. О.Ж. Рандо болон К.Ж. Verstrepen (2007). "Генетик ба эпигенетик удамшлын цагийн хуваарь". 128(4) нүд: 655-668. doi:10.1016/j.cell.2007.01.023. PMID 17320504.
12. Жаблонка, Ева; Гал Раз (2009 оны 6-р сар). "Үе дамжсан эпигенетик удамшил: Удамшил, хувьслыг судлах тархалт, механизм ба үр дагавар". Биологийн улирлын тойм 84(2): 131-176. doi: 10.1086/598822. PMID 19606595.
13. J.H.M. Нолл, Р.Д. Николлс, Р.Э. Магенис, Ж.М. Бага Graham, M. Lalande, S.A. Латт (1989). "Ангелман ба Прадер-Вилли хам шинжүүд нь хромосомын устгалын нийтлэг шинж чанартай байдаг боловч устгалын эцэг эхийн гарал үүслээр ялгаатай байдаг." Америкийн анагаах ухааны генетикийн сэтгүүл 32(2): 285-290. doi: 10.1002/ajmg.1320320235. PMID 2564739.
14. Pembrey ME, Bygren LO, Kaati G, et al.. Хүний хүйсийн өвөрмөц, эрэгтэй-үе дамжих хариу урвал. Eur J Hum Genet 2006; 14:159-66. PMID 16391557. Роберт Уинстон лекцэндээ энэ судалгааг дурджээ; Лидсийн их сургуулийн хэлэлцүүлгийг эндээс үзнэ үү

Хүний геном болон олон загвар организмын геномын ДНХ-ийн дараалал нь сүүлийн хэдэн жилд биоанагаах ухааны нийгэмлэг болон олон нийтийн дунд ихээхэн сэтгэл хөдлөлийг төрүүлэв. Менделийн удамшлын нийтээр хүлээн зөвшөөрөгдсөн дүрмүүдийг харуулсан эдгээр генетикийн зураглалууд одоо нарийн шинжилгээ хийхэд бэлэн болж, хүний ​​биологи, өвчний талаар илүү гүнзгий ойлголттой болох үүд хаалгыг нээж байна. Энэхүү мэдлэг нь эмчилгээний шинэ стратегид шинэ итгэл найдвар төрүүлдэг. Гэсэн хэдий ч олон үндсэн асуулт хариултгүй хэвээр байна. Жишээлбэл, эс бүр ижил удамшлын мэдээлэлтэй атлаа цаг хугацаа, орон зайн өндөр нарийвчлалтайгаар өөрийн хөгжлийн замыг дагадаг бол хэвийн хөгжил хэрхэн явагддаг вэ? Хэзээ хуваагдаж, ялгарах, хэзээ эсийн шинж чанараа өөрчлөхгүй байхаа эс хэрхэн шийдэж, хэвийн хөгжлийн хөтөлбөрийн дагуу хариу үйлдэл үзүүлж, илэрдэг вэ? Дээрх үйл явцад гарсан алдаа нь хорт хавдар зэрэг өвчний нөхцөл байдалд хүргэдэг. Эдгээр алдаанууд нь бидний эцэг эхийн аль нэгээс эсвэл хоёуланг нь өвлөн авсан алдаатай зураг төсөлд кодлогдсон уу, эсвэл зөв уншиж, тайлагдаагүй зохицуулалтын мэдээллийн өөр давхарга байна уу?

Хүний хувьд генетикийн мэдээлэл (ДНХ) нь ойролцоогоор 25,000 генээс бүрдэх 23 хос хромосомд хуваагддаг. Эдгээр хромосомуудыг хүний ​​бүхэл бүтэн организмын хөгжлийн зааварчилгааг агуулсан янз бүрийн багц ном агуулсан номын сангуудтай харьцуулж болно. Манай геномын ДНХ-ийн нуклеотидын дараалал нь ойролцоогоор (3 х 10, 9-ийн хүчтэй) сууриудаас бүрддэг бөгөөд энэ дарааллаар A, C, G, T гэсэн дөрвөн үсгээр товчилсон бөгөөд тэдгээр нь тодорхой үг (ген), өгүүлбэр, бүлгүүд болон номууд. Гэсэн хэдий ч эдгээр янз бүрийн номыг яг хэзээ, ямар дарааллаар унших ёстой вэ гэдэг нь тодорхойгүй хэвээр байна. Энэхүү ер бусын сорилын хариулт нь хэвийн болон хэвийн бус хөгжлийн явцад эсийн үйл явдлууд хэрхэн зохицуулагддагийг олж мэдэх явдал юм.

Хэрэв та бүх хромосомыг нэгтгэн дүгнэвэл дээд эукариотуудын ДНХ молекул нь ойролцоогоор 2 метр урттай байдаг тул бидний эсийг хадгалдаг эсийн цөмд багтахын тулд аль болох 10,000 удаа нягтруулж байх ёстой. генетикийн материал. Гистоны уураг гэж нэрлэгддэг уургийн "бобин" дээр ДНХ ороох нь энэхүү баглаа боодлын асуудлыг шийдэж, хроматин гэгддэг уураг: ДНХ-ийн нэгдэл давтагддаг полимерийг үүсгэдэг. Гэсэн хэдий ч ДНХ-ийг хязгаарлагдмал орон зайд илүү сайн тохируулахын тулд ажил нь илүү хэцүү болдог - номын сангийн тавиур дээр хэт олон ном байрлуулахтай адил арга замаар: ДНХ-ийн номыг олох, унших нь улам бүр хэцүү болж байна. сонголт хийх, улмаар индексжүүлэх систем зайлшгүй шаардлагатай болно. .

Ийм индексжүүлэлтийг хроматин нь геномыг зохион байгуулах платформ болгон хангадаг. Хроматин нь бүтцийн хувьд нэгэн төрлийн биш юм; Энэ нь өндөр нягтаршсан хроматин (гетерохроматин гэгддэг) фибрилээс эхлээд генүүд нь ихэвчлэн илэрхийлэгддэг (эухроматин гэж нэрлэгддэг) бага нягт хэлбэр хүртэл янз бүрийн савлагааны хэлбэрээр илэрдэг. Ер бусын гистоны уураг (гистоны хувилбар гэж нэрлэдэг), өөрчлөгдсөн хроматин бүтэц (хроматин дахин загвар гэж нэрлэдэг), гистоны уургуудад химийн туг нэмж (ковалентын өөрчлөлт гэж нэрлэдэг) зэрэг үндсэн хроматин полимерт өөрчлөлт оруулж болно. Түүнчлэн, ДНХ-ийн загварт (ДНХ метилизаци гэж нэрлэдэг) цитозины суурь (C) дээр метилийн бүлгийг шууд нэмэх нь хроматин төлөвийг өөрчлөх эсвэл оршин суугч гистонуудын ковалент өөрчлөлтөд нөлөөлөх уураг хавсаргах газрыг бий болгодог.

Сүүлийн үеийн мэдээллээс харахад кодчилдоггүй РНХ нь геномын тусгай бүс нутгийг илүү нягт хроматин төлөвт шилжүүлэхэд "чиглүүлж" чадна. Тиймээс хроматиныг динамик полимер гэж үзэх нь геномыг индексжүүлж, гадаад орчноос ирэх дохиог олшруулж, эцсийн дүндээ аль генийг илэрхийлэх, илэрхийлэх ёсгүйг тодорхойлдог.

Эдгээр зохицуулалтын чадварууд нь хроматиныг "эпигенетик" гэж нэрлэдэг геномыг зохион байгуулах нэгэн төрлийн эхлэлийг өгдөг. Зарим тохиолдолд эпигенетик индексжүүлэлтийн хэв маяг нь эсийн хуваагдлын үед удамшдаг нь тогтоогдсон бөгөөд ингэснээр генетикийн (ДНХ) кодонд агуулагдах удамшлын мэдээллийн боломжийг өргөжүүлэх эсийн "санах ой" -ыг бий болгодог. Иймээс энэ үгийн явцуу утгаараа эпигенетикийг ДНХ нуклеотидын дарааллын өөрчлөлтийн үр дүн биш хроматин модуляцын улмаас генийн транскрипцийн өөрчлөлт гэж тодорхойлж болно.

Энэхүү тойм нь хроматин ба эпигенетиктэй холбоотой үндсэн ойлголтуудыг танилцуулж, эпигенетик хяналт нь эсийн өвөрмөц байдал, хавдрын өсөлт, үүдэл эсийн уян хатан чанар, нөхөн төлжилт, хөгшрөлт зэрэг олон жилийн нууцыг тайлах түлхүүрийг хэрхэн өгч болохыг авч үзэх болно. Уншигчид дараагийн бүлгүүдийг уншиж байхдаа эпигенетик (ДНХ-ийн бус) үндэслэлтэй мэт санагдах олон төрлийн туршилтын загваруудад анхаарлаа хандуулахыг бид зөвлөж байна. Механик хэллэгээр илэрхийлбэл, эпигенетик хэрхэн ажилладаг тухай ойлголт нь "геномын дараах" эрин үед хүний ​​биологи, өвчинд чухал бөгөөд өргөн хүрээтэй нөлөө үзүүлэх магадлалтай.

Эпигенетикийн хамгийн өргөн цар хүрээтэй бөгөөд нэгэн зэрэг нарийн тодорхойлолт бол Английн нэрт биологич, Нобелийн шагналт Питер Медаварын хэлсэн үг юм: "Генетик нь санал болгодог, харин эпигенетик нь шийддэг."

Бидний эсүүд санах ойтой гэдгийг та мэдэх үү? Тэд зөвхөн өглөөний цайндаа юу иддэгийг төдийгүй ээж, эмээгийнхээ жирэмсэн үед юу иддэг байсныг санаж байна. Таны эд эсүүд таныг спортоор хичээллэдэг эсэх, архи хэр их ууж байгааг сайн санаж байдаг. Эсийн ой санамж нь таны вирустай учирсан, хүүхэд байхдаа хичнээн их хайрлаж байсныг тань хадгалдаг. Таныг таргалалт, сэтгэлийн хямралд өртөмтгий эсэхийг эсийн санах ой шийддэг. Бид үүрэн санах ойнхоо ачаар шимпанзе шиг биш ч тэдэнтэй ойролцоогоор ижил геномын бүтэцтэй байдаг. Эпигенетикийн шинжлэх ухаан нь бидний эсийн энэхүү гайхалтай шинж чанарыг ойлгоход тусалсан.

Эпигенетик бол орчин үеийн шинжлэх ухааны нэлээд залуу салбар бөгөөд өнөөг хүртэл энэ нь генетикийн хувьд "эгч"-ийнх шигээ тийм ч алдартай биш юм. Грек хэлнээс орчуулбал "эпи-" гэсэн угтвар үг нь "дээд", "дээд", "дээр" гэсэн утгатай. Хэрэв генетик нь ДНХ-ийн генийн өөрчлөлтөд хүргэдэг үйл явцыг судалдаг бол эпигенетик нь ДНХ-ийн бүтэц ижил хэвээр байгаа генийн үйл ажиллагааны өөрчлөлтийг судалдаг. Хоол тэжээл, сэтгэл санааны дарамт, биеийн тамирын дасгал зэрэг гадны өдөөлтөд хариу үйлдэл үзүүлэх зарим "командлагч" бидний генд тэдний үйл ажиллагааг нэмэгдүүлэх, эсвэл эсрэгээр сулруулах тушаал өгдөг гэж төсөөлж болно.

Мутацийн хяналт

Эпигенетикийг молекул биологийн тусдаа салбар болгон хөгжүүлэх нь 1940-өөд оноос эхэлсэн. Дараа нь Английн генетикч Конрад Ваддингтон "эпигенетик ландшафт" гэсэн ойлголтыг томъёолсон бөгөөд энэ нь организм үүсэх үйл явцыг тайлбарладаг. Удаан хугацааны туршид эпигенетик өөрчлөлтүүд нь зөвхөн организмын хөгжлийн эхний үе шатанд тохиолддог бөгөөд насанд хүрсэн үед ажиглагддаггүй гэж үздэг. Гэсэн хэдий ч сүүлийн жилүүдэд биологи, генетикт тэсрэх бөмбөг нөлөө үзүүлсэн туршилтын бүхэл бүтэн цуврал нотолгоог олж авсан.

Өнгөрсөн зууны төгсгөлд генетикийн ертөнцийг үзэх үзэлд хувьсгал гарсан. Хэд хэдэн лабораторид нэгэн зэрэг хэд хэдэн туршилтын өгөгдлийг олж авсан нь генетикчдийг маш их бодоход хүргэсэн. Тиймээс 1998 онд Базелийн их сургуулийн Ренато Паро тэргүүтэй Швейцарийн судлаачид мутацийн улмаас шар нүдтэй жимсний ялаатай туршилт хийжээ. Мутантын жимсний ялааны температурын өсөлтийн нөлөөн дор үр удам нь шар өнгөтэй биш, харин улаан (хэвийн) нүдтэй төрсөн болохыг тогтоожээ. Тэд нэг хромосомын элементийг идэвхжүүлсэн бөгөөд энэ нь нүдний өнгийг өөрчилсөн.

Судлаачдын гайхшралыг төрүүлснээр нүдний улаан өнгө нь эдгээр ялааны үр удамд халуунд өртөхөө больсон ч дөрвөн үеийн турш хадгалагдан үлджээ. Энэ нь олж авсан шинж чанарууд нь удамшдаг. Эрдэмтэд геномд өөрөө нөлөөлдөггүй стрессээс үүдэлтэй эпигенетик өөрчлөлтийг засч, дараа хойч үедээ дамжуулж болно гэсэн шуугиантай дүгнэлт хийхээс өөр аргагүй болжээ.

Гэхдээ энэ нь зөвхөн Дрозофилад тохиолддог болов уу? Ганц тийм биш. Хожим нь хүмүүст эпигенетик механизмын нөлөө маш чухал үүрэг гүйцэтгэдэг болох нь тогтоогдсон. Жишээлбэл, насанд хүрэгсдийн 2-р хэлбэрийн чихрийн шижин өвчнөөр өвчлөх нь тэдний төрсөн сараас ихээхэн хамаардаг гэсэн хэв маягийг тогтоосон. Жилийн цаг хугацаатай холбоотой зарим хүчин зүйлийн нөлөөлөл ба өвчин өөрөө үүсэх хооронд 50-60 жил өнгөрдөг. Энэ бол эпигенетик програмчлал гэж нэрлэгддэг тодорхой жишээ юм.

Чихрийн шижингийн урьдал нөхцөл байдал, төрсөн он сар өдөртэй юу холбоотой вэ? Шинэ Зеландын эрдэмтэд Питер Глакман, Марк Хансон нар энэхүү парадокс логик тайлбарыг гаргаж чаджээ. Тэд хөгжиж буй организмд төрсний дараа хүлээгдэж буй хүрээлэн буй орчны нөхцөлд дасан зохицох "тохиолдолгүй" таамаглал дэвшүүлсэн. Хэрэв таамаглал батлагдвал энэ нь тухайн организмын амьдрах ертөнцөд оршин тогтнох боломжийг нэмэгдүүлнэ. Үгүй бол дасан зохицох нь дасан зохицох чадваргүй, өөрөөр хэлбэл өвчин болдог.

Жишээлбэл, хэрэв умайн доторх хөгжлийн явцад ураг хангалтгүй хэмжээний хоол хүнс авдаг бол түүний дотор бодисын солилцооны өөрчлөлтүүд гарч, ирээдүйд хэрэглэх хүнсний нөөцийг "бороотой өдөр" хадгалахад чиглэгддэг. Хэрэв төрсний дараа хоол хүнс үнэхээр бага байвал энэ нь бие махбодийг амьд үлдэхэд тусалдаг. Хэрэв хүний ​​төрсний дараа орж ирдэг ертөнц таамаглаж байснаас илүү цэцэглэн хөгжиж байвал энэхүү бодисын солилцооны "хямдхан" хэв маяг нь хожуу насандаа таргалалт, 2-р хэлбэрийн чихрийн шижин өвчнийг үүсгэдэг.

2003 онд Дьюкийн их сургуулийн Америкийн эрдэмтэд Рэнди Жиртл, Роберт Уотерланд нарын хийсэн туршилтууд аль хэдийн сурах бичиг болсон. Хэдэн жилийн өмнө Жиртл энгийн хулганад хиймэл ген суулгаж чадсан нь шар, тарган, өвчтэй төрөхөд хүргэсэн юм. Ийм хулганыг бүтээсний дараа Жиртл болон түүний хамтрагчид шалгахаар шийдсэн: согогтой генийг арилгахгүйгээр тэдгээрийг хэвийн болгох боломжтой юу? Энэ нь боломжтой болох нь тогтоогдсон: тэд жирэмсэн агути хулганын тэжээлд фолийн хүчил, витамин В 12, холин, метионин нэмсэн (тэд шар хулганыг "мангас" гэж нэрлэж эхэлсэн) үр дүнд нь хэвийн үр удам гарч ирэв. Хоол тэжээлийн хүчин зүйлүүд нь генийн мутацийг саармагжуулж чадсан. Түүгээр ч зогсохгүй хоолны дэглэмийн үр нөлөө нь дараагийн хэд хэдэн үеийн турш үргэлжилсэн: хоол тэжээлийн нэмэлт тэжээлийн ачаар хэвийн төрсөн нялх агути хулганууд өөрсдөө ердийн хооллолттой байсан ч хэвийн хулганыг төрүүлжээ.

Бүх хөхтөн амьтдын, түүний дотор хүний ​​​​амьдралд жирэмсний хугацаа, амьдралын эхний сарууд хамгийн чухал гэж бид итгэлтэйгээр хэлж чадна. Германы мэдрэл судлаач Питер Спорк: "Хөгшрөлтийн үед бидний эрүүл мэндэд заримдаа амьдралынхаа одоогийн хоолноос илүү жирэмсэн үеийн эхийн хооллолт ихээхэн нөлөөлдөг."

өв залгамжлалаар хувь заяа

Генийн үйл ажиллагааны эпигенетик зохицуулалтын хамгийн их судлагдсан механизм бол ДНХ-ийн цитозины суурь дээр метилийн бүлгийг (нэг нүүрстөрөгчийн атом, гурван устөрөгчийн атом) нэмэхээс бүрддэг метилизацийн процесс юм. Метилжилт нь генийн идэвхжилд хэд хэдэн аргаар нөлөөлдөг. Ялангуяа метилийн бүлгүүд нь транскрипцийн хүчин зүйл (ДНХ-ийн загвар дээрх элч РНХ-ийн нийлэгжилтийн үйл явцыг хянадаг уураг) нь тодорхой ДНХ-ийн хэсгүүдтэй холбоо тогтоохоос сэргийлж чаддаг. Нөгөөтэйгүүр, тэд метилцитозиныг холбодог уургуудтай хамтран ажиллаж, хромосомыг бүрдүүлдэг бодис, удамшлын мэдээллийн сан болох хроматиныг өөрчлөх үйл явцад оролцдог.

ДНХ метилизаци
Метилийн бүлгүүд нь ДНХ-ийг устгах, өөрчлөхгүйгээр цитозины суурьтай холбогддог боловч харгалзах генийн үйл ажиллагаанд нөлөөлдөг. Мөн урвуу үйл явц байдаг - деметиляци нь метилийн бүлгүүдийг зайлуулж, генийн анхны үйл ажиллагааг сэргээдэг.

Метилизаци нь хүний ​​бүх эрхтэн, тогтолцооны хөгжил, үүсэхтэй холбоотой олон үйл явцад оролцдог. Үүний нэг нь үр хөврөл дэх X хромосомыг идэвхгүйжүүлэх явдал юм. Эмэгтэй хөхтөн амьтад X хромосом гэж нэрлэгддэг бэлгийн хромосомын хоёр хувьтай байдаг бөгөөд эрчүүд нь нэг X, нэг Y хромосомтой байдаг бөгөөд энэ нь хэмжээ, генетикийн мэдээллийн хэмжээгээр хамаагүй бага байдаг. Үйлдвэрлэсэн генийн бүтээгдэхүүн (РНХ ба уураг) -ын хэмжээгээр эрэгтэй, эмэгтэй хүмүүсийг тэнцүүлэхийн тулд эмэгтэйчүүдийн X хромосомын аль нэг дэх генийн ихэнхийг унтраадаг.

Энэ үйл явцын оргил үе нь үр хөврөл 50-100 эсээс бүрдэх бластоцистын үе шатанд тохиолддог. Эс бүрт идэвхгүйжүүлэх хромосомыг (эцэг эсвэл эх) санамсаргүй байдлаар сонгож, энэ эсийн дараагийн бүх үед идэвхгүй хэвээр байна. Эцэг эхийн хромосомын "холих" үйл явцтай холбоотой нь эмэгтэйчүүд X хромосомтой холбоотой өвчинд нэрвэгдэх магадлал бага байдаг.

Метилизаци нь эсийг ялгахад чухал үүрэг гүйцэтгэдэг бөгөөд "бүх нийтийн" үр хөврөлийн эсүүд эд, эрхтнүүдийн тусгай эсүүд болж хөгждөг. Булчингийн утас, ясны эд, мэдрэлийн эсүүд - бүгд геномын хатуу тодорхойлогдсон хэсгийн үйл ажиллагааны улмаас гарч ирдэг. Метиляци нь ихэнх төрлийн онкоген, түүнчлэн зарим вирусыг дарангуйлахад тэргүүлэх үүрэг гүйцэтгэдэг гэдгийг мэддэг.

ДНХ-ийн метилизаци нь хоол тэжээл, сэтгэл хөдлөлийн байдал, тархины үйл ажиллагаа болон бусад гадны хүчин зүйлүүдтэй шууд холбоотой байдаг тул эпигенетикийн бүх механизмын дунд хамгийн чухал практик ач холбогдолтой юм.

Энэхүү дүгнэлтийг баталгаажуулсан өгөгдлийг энэ зууны эхээр Америк, Европын судлаачид олж авсан. Эрдэмтэд дайны дараахан төрсөн Голландын өндөр настан хүмүүсийг шинжилжээ. Тэдний эхийн жирэмсэн болсон үе нь 1944-1945 оны өвөл Голландад жинхэнэ өлсгөлөн болж байсан маш хүнд хэцүү үетэй давхцаж байв. Эрдэмтэд сэтгэл хөдлөлийн хүчтэй стресс, эхийн хагас өлсгөлөн хоолны дэглэм нь ирээдүйн хүүхдийн эрүүл мэндэд хамгийн их сөргөөр нөлөөлдөг болохыг тогтоожээ. Бага жинтэй төрсөн тэд насанд хүрсэн хойноо зүрхний өвчин, таргалалт, чихрийн шижин өвчнөөр өвчлөх магадлал нэг, хоёр жилийн дараа (эсвэл түүнээс өмнө) төрсөн нутаг нэгтнүүдээсээ хэд дахин илүү байжээ.

Тэдний геномд хийсэн дүн шинжилгээ нь эрүүл мэндийг хадгалахад тусалдаг хэсгүүдэд ДНХ-ийн метилизаци байхгүй болохыг харуулсан. Тиймээс, эх нь өлсгөлөнгөөс амьд үлдсэн Голландын өндөр настай хүмүүст инсулин төст өсөлтийн хүчин зүйл (IGF) генийн метиляци мэдэгдэхүйц буурч, улмаар цусан дахь IGF-ийн хэмжээ нэмэгдсэн байна. Эрдэмтэд сайн мэддэг энэ хүчин зүйл нь дундаж наслалттай урвуу хамааралтай байдаг: бие дэх IGF-ийн түвшин өндөр байх тусам амьдрал богиносдог.

Хожим нь Америкийн эрдэмтэн Ламберт Лумет эдгээр Голландын гэр бүлд төрсөн хүүхдүүд ч гэсэн хэвийн бус жинтэй төрсөн бөгөөд бусад хүмүүсээс илүү олон насны өвчнөөр өвчилдөгийг олж мэдсэн боловч эцэг эх нь нэлээд сайн амьдарч байсан. сайн идсэн. Ген нь эмээгийн жирэмсний өлсгөлөн үеийн тухай мэдээллийг санаж, үр хойчдоо дамжуулж байсан.

Эпигенетикийн олон нүүр царай

Эпигенетик процессууд хэд хэдэн түвшинд явагддаг. Метилжилт нь бие даасан нуклеотидын түвшинд ажилладаг. Дараагийн түвшин бол ДНХ-ийн хэлхээний савлагаанд оролцдог уураг болох гистоныг өөрчлөх явдал юм. Транскрипц болон ДНХ-ийн хуулбарлах үйл явц нь мөн энэ савлагаанаас хамаардаг. Шинжлэх ухааны тусдаа салбар болох РНХ-ийн эпигенетик нь РНХ-тэй холбоотой эпигенетик процесс, түүний дотор элч РНХ-ийн метилжилтийг судалдаг.

Ген бол өгүүлбэр биш юм

Стресс, хоол тэжээлийн дутагдалтай зэрэгцэн ургийн эрүүл мэндэд дааврын зохицуулалтын хэвийн үйл явцыг гажуудуулдаг олон тооны бодисууд нөлөөлж болно. Тэднийг "дотоод шүүрлийн тасалдуулагч" (устгагч) гэж нэрлэдэг. Эдгээр бодисууд нь дүрмээр бол зохиомол шинж чанартай байдаг: хүн төрөлхтөн тэдгээрийг хэрэгцээнд зориулан үйлдвэрлэлийн аргаар хүлээн авдаг.

Хамгийн гайхалтай бөгөөд сөрөг жишээ бол хуванцар бүтээгдэхүүн үйлдвэрлэхэд олон жилийн турш хатууруулагч болгон ашиглаж ирсэн бисфенол-А юм. Энэ нь зарим төрлийн хуванцар саванд агуулагддаг - ус, ундааны шил, хүнсний саванд.

Бисфенол-А-ийн биед үзүүлэх сөрөг нөлөө нь метилжилтэд шаардлагатай чөлөөт метилийн бүлгүүдийг устгах, эдгээр бүлгийг ДНХ-д холбодог ферментүүдийг дарангуйлах чадварт оршдог. Харвардын Анагаах Ухааны Сургуулийн биологичид бисфенол-А нь өндөгний боловсорч гүйцэхийг саатуулж, улмаар үргүйдэлд хүргэдэг болохыг илрүүлжээ. Колумбын их сургуулийн хамт олон бисфенол-А нь хүйсийн ялгааг арилгах, ижил хүйстэнтэй хүүхэд төрүүлэх чадварыг нээн илрүүлжээ. Бисфенолын нөлөөн дор эмэгтэй бэлгийн даавар болох эстрогений рецепторыг кодлодог генийн хэвийн метилизаци тасалдсан. Үүнээс болж эр хулгана "эмэгтэй" зан чанартай, өөдрөг, тайван төрсөн.

Аз болоход эпигеномд эерэг нөлөө үзүүлдэг хоол хүнс байдаг. Жишээлбэл, ногоон цайг тогтмол хэрэглэх нь хорт хавдрын эрсдлийг бууруулдаг, учир нь энэ нь тодорхой бодис (эпигаллокатехин-3-галлат) агуулдаг бөгөөд энэ нь ДНХ-ийн деметиляци хийх замаар хавдар дарангуйлагч генийг (дарангуйлагч) идэвхжүүлдэг. Сүүлийн жилүүдэд шар буурцагны бүтээгдэхүүнд агуулагдах эпигенетик процессын алдартай модулятор болох генистейн. Олон судлаачид азичуудын хоолны дэглэм дэх шар буурцгийн агууламжийг насжилттай холбоотой зарим өвчинд бага өртөмтгийтэй холбодог.

Эпигенетик механизмын судалгаа нь чухал үнэнийг ойлгоход тусалсан: амьдралд маш их зүйл биднээс хамаардаг. Харьцангуй тогтвортой генетикийн мэдээллээс ялгаатай нь эпигенетик "тэмдэг" нь тодорхой нөхцөлд буцах боломжтой байдаг. Энэ баримт нь сөрөг хүчин зүйлийн нөлөөн дор хүмүүст үүссэн эпигенетикийн өөрчлөлтийг арилгахад үндэслэсэн нийтлэг өвчинтэй тэмцэх цоо шинэ аргуудад найдаж болно. Эпигеномыг тохируулахад чиглэсэн аргуудыг ашиглах нь бидний хувьд маш том хэтийн төлөвийг нээж өгдөг.