Epigenetika: kas valdo mūsų genetinį kodą? Genetika ir epigenetika: pagrindinės sąvokos Imuninės sistemos ligos.

Epigenetika yra palyginti nauja biologijos mokslo šaka ir dar nėra taip plačiai žinoma kaip genetika. Ji suprantama kaip genetikos skyrius, tiriantis paveldimus genų veiklos pokyčius organizmo vystymosi ar ląstelių dalijimosi metu.

Epigenetiniai pokyčiai nėra lydimi dezoksiribonukleino rūgšties (DNR) nukleotidų sekos pertvarkymo.

Organizme pačiame genome yra įvairių reguliavimo elementų, kurie kontroliuoja genų darbą, taip pat ir priklausomai nuo vidinių ir išorinių veiksnių. Ilgą laiką epigenetika nebuvo atpažįstama, nes buvo mažai informacijos apie epigenetinių signalų prigimtį ir jų įgyvendinimo mechanizmus.

Žmogaus genomo sandara

2002 m., daugelio mokslininkų iš įvairių šalių pastangomis, buvo baigta iššifruoti žmogaus paveldimo aparato, esančio pagrindinėje DNR molekulėje, struktūrą. Tai vienas ryškiausių XXI amžiaus pradžios biologijos laimėjimų.

DNR, kurioje yra visa genetinė informacija apie organizmą, vadinama genomu. Genai yra atskiri skyriai, užimantys labai nedidelę genomo dalį, bet kartu sudarantys jo pagrindą. Kiekvienas genas yra atsakingas už informacijos apie ribonukleino rūgšties (RNR) ir baltymų struktūrą žmogaus organizme perdavimą. Struktūros, kurios perduoda paveldimą informaciją, vadinamos kodavimo sekomis. Genomo projekto metu buvo gauti duomenys, pagal kuriuos žmogaus genomas buvo įvertintas daugiau nei 30 000 genų. Šiuo metu dėl naujų masių spektrometrijos rezultatų atsiradimo, manoma, kad genome yra apie 19 000 genų.

Kiekvieno žmogaus genetinė informacija yra ląstelės branduolyje ir yra specialiose struktūrose, vadinamose chromosomomis. Kiekvienoje somatinėje ląstelėje yra du pilni (diploidinių) chromosomų rinkiniai. Kiekviename atskirame rinkinyje (haploidas) yra 23 chromosomos - 22 paprastos (autosomos) ir viena lytinė chromosoma - X arba Y.

DNR molekulės, esančios visose kiekvienos žmogaus ląstelės chromosomose, yra dvi polimero grandinės, susuktos į taisyklingą dvigubą spiralę.

Abi grandinės laiko viena kitą keturiomis bazėmis: adeninu (A), citozinu (C), guaninu (G) ir tiaminu (T). Be to, bazė A vienoje grandinėje gali jungtis tik su pagrindu T kitoje grandinėje, ir panašiai, bazė D gali jungtis su pagrindu C. Tai vadinama bazių poravimo principu. Kitais atvejais poravimasis pažeidžia visą DNR vientisumą.

DNR egzistuoja kaip tankus kompleksas su specializuotais baltymais, ir kartu jie sudaro chromatiną.

Histonai yra nukleoproteinai, pagrindinė chromatino sudedamoji dalis. Jie linkę formuoti naujas medžiagas, sujungdami du struktūrinius elementus į kompleksą (dimerį), kuris yra tolesnio epigenetinio modifikavimo ir reguliavimo bruožas.

DNR, kurioje saugoma genetinė informacija, su kiekvienu ląstelės dalijimusi savaime replikuojasi (dvigubėja), tai yra, sukuria tikslias savęs kopijas (replikacija). Ląstelių dalijimosi metu ryšiai tarp dviejų DNR dvigubos spiralės grandinių nutrūksta ir spiralės gijos atskiriamos. Tada ant kiekvieno iš jų sukuriama dukterinė DNR grandinė. Dėl to DNR molekulė padvigubėja, susidaro dukterinės ląstelės.

DNR tarnauja kaip šablonas, kuriame vyksta įvairių RNR sintezė (transkripcija). Šis procesas (replikacija ir transkripcija) vyksta ląstelių branduoliuose ir prasideda nuo geno srities, vadinamos promotoriumi, prie kurio jungiasi baltymų kompleksai, kopijuodami DNR, kad susidarytų pasiuntinio RNR (mRNR).

Savo ruožtu pastarasis tarnauja ne tik kaip DNR informacijos nešiklis, bet ir kaip šios informacijos nešėjas baltymų molekulių sintezei ribosomose (vertimo procesas).

Šiuo metu žinoma, kad žmogaus geno sritys, koduojančios baltymus (egzonus), užima tik 1,5 % genomo. Didžioji dalis genomo neturi nieko bendra su genais ir yra inertiška informacijos perdavimo atžvilgiu. Nustatytos geno sritys, kurios nekoduoja baltymų, vadinamos intronais.

Pirmojoje mRNR kopijoje, gautoje iš DNR, yra visas egzonų ir intronų rinkinys. Po to specializuoti baltymų kompleksai pašalina visas intronų sekas ir sujungia egzonus vienas su kitu. Šis redagavimo procesas vadinamas sujungimu.

Epigenetika paaiškina vieną iš mechanizmų, kuriais ląstelė gali kontroliuoti savo gaminamo baltymo sintezę, pirmiausia nustatydama, kiek mRNR kopijų galima padaryti iš DNR.

Taigi, genomas yra ne sustingusi DNR dalis, o dinamiška struktūra, informacijos saugykla, kurios negalima redukuoti iki vieno geno.

Atskirų ląstelių ir viso organizmo vystymasis ir funkcionavimas nėra automatiškai užprogramuotas viename genome, o priklauso nuo daugybės skirtingų vidinių ir išorinių veiksnių. Sukaupus žinias, paaiškėja, kad pačiame genome yra keli reguliavimo elementai, kurie kontroliuoja genų darbą. Dabar tai patvirtina daugelis eksperimentinių tyrimų su gyvūnais.

Dalijantis mitozės metu dukterinės ląstelės iš tėvų gali paveldėti ne tik tiesioginę genetinę informaciją naujos visų genų kopijos pavidalu, bet ir tam tikrą savo aktyvumo lygį. Šis genetinės informacijos paveldėjimo tipas vadinamas epigenetiniu paveldėjimu.

Epigenetiniai genų reguliavimo mechanizmai

Epigenetikos dalykas yra genų aktyvumo, nesusijusio su pirminės jų DNR struktūros pasikeitimu, paveldėjimo tyrimas. Epigenetiniais pokyčiais siekiama pritaikyti organizmą prie besikeičiančių jo egzistavimo sąlygų.

Terminą „epigenetika“ 1942 m. pirmą kartą pasiūlė anglų genetikas Waddingtonas. Skirtumas tarp genetinių ir epigenetinių paveldėjimo mechanizmų yra poveikio stabilumas ir atkuriamumas.

Genetiniai bruožai fiksuojami neribotą laiką, kol įvyksta geno mutacija. Epigenetinės modifikacijos paprastai pasireiškia ląstelėse per vienos organizmo kartos gyvenimą. Perdavus šiuos pokyčius kitoms kartoms, juos galima atgaminti per 3-4 kartas, o vėliau, išnykus stimuliuojančiam veiksniui, šios transformacijos išnyksta.

Epigenetikos molekuliniam pagrindui būdinga genetinio aparato modifikacija, t.y., genų, kurie neturi įtakos pirminei DNR nukleotidų sekai, aktyvacija ir slopinimas.

Epigenetinis genų reguliavimas atliekamas transkripcijos lygiu (genų transkripcijos laikas ir pobūdis), renkantis subrendusią mRNR joms pernešti į citoplazmą, atrenkant mRNR citoplazmoje transliacijai ribosomose, destabilizuojant tam tikri iRNR tipai citoplazmoje, selektyvus aktyvinimas, baltymų molekulių inaktyvacija po jų išsiskyrimo.sintezė.

Epigenetinių žymenų rinkinys yra epigenomas. Epigenetiniai pokyčiai gali turėti įtakos fenotipui.

Epigenetika atlieka svarbų vaidmenį sveikų ląstelių funkcionavime, užtikrinant genų aktyvavimą ir slopinimą, kontroliuojant transpozonus, t. y. DNR dalis, kurios gali judėti genome, taip pat keičiantis genetine medžiaga chromosomose.

Epigenetiniai mechanizmai yra susiję su genominiu įspaudimu (įspaudimu) – procese, kurio metu tam tikrų genų ekspresija vykdoma priklausomai nuo to, iš kurio tėvo atkeliavo aleliai. Įspaudimas realizuojamas per DNR metilinimo promotoriuose procesą, dėl kurio blokuojama genų transkripcija.

Epigenetiniai mechanizmai užtikrina procesų paleidimą chromatine per histono modifikacijas ir DNR metilinimą. Per pastaruosius du dešimtmečius idėjos apie eukariotų transkripcijos reguliavimo mechanizmus labai pasikeitė. Klasikiniame modelyje buvo daroma prielaida, kad ekspresijos lygį lemia transkripcijos faktoriai, kurie jungiasi prie geno reguliavimo sričių, kurios inicijuoja pasiuntinio RNR sintezę. Histonams ir nehistoniniams baltymams buvo priskirtas pasyvios pakavimo struktūros vaidmuo, siekiant užtikrinti kompaktišką DNR pakavimą branduolyje.

Vėlesni tyrimai parodė histonų vaidmenį reguliuojant vertimą. Buvo atrastas vadinamasis histono kodas, ty histonų modifikacija, kuri nėra vienoda skirtinguose genomo regionuose. Pakeisti histono kodai gali sukelti genų aktyvavimą ir slopinimą.

Įvairios genomo struktūros dalys keičiasi. Prie galinių liekanų gali būti prijungtos metilo, acetilo, fosfato grupės ir didesnės baltymų molekulės.

Visos modifikacijos yra grįžtamos ir kiekvienam yra fermentai, kurie jį įdiegia arba pašalina.

DNR metilinimas

Žinduolių DNR metilinimas (epigenetinis mechanizmas) buvo tiriamas anksčiau nei kiti. Įrodyta, kad tai koreliuoja su genų represijomis. Eksperimentiniai duomenys rodo, kad DNR metilinimas yra apsauginis mechanizmas, slopinantis nemažą svetimos prigimties (virusų ir kt.) genomo dalį.

DNR metilinimas ląstelėje kontroliuoja visus genetinius procesus: replikaciją, taisymą, rekombinaciją, transkripciją, X chromosomos inaktyvaciją. Metilo grupės sutrikdo DNR ir baltymų sąveiką, užkertant kelią transkripcijos faktorių prisijungimui. DNR metilinimas veikia chromatino struktūrą, blokuoja transkripcijos represorius.

Iš tiesų, DNR metilinimo lygio padidėjimas koreliuoja su santykiniu nekoduojančios ir pasikartojančios DNR kiekio padidėjimu aukštesniųjų eukariotų genomuose. Eksperimentiniai duomenys rodo, kad taip yra todėl, kad DNR metilinimas visų pirma tarnauja kaip gynybos mechanizmas, skirtas slopinti didelę svetimos kilmės genomo dalį (pasikartojančius pereinamuosius veiksnius, virusų sekas, kitas pasikartojančias sekas).

Metilinimo profilis – aktyvinimas arba slopinimas – skiriasi priklausomai nuo aplinkos veiksnių. DNR metilinimo įtaka chromatino struktūrai turi didelę reikšmę sveiko organizmo vystymuisi ir funkcionavimui, siekiant nuslopinti reikšmingą svetimos kilmės genomo dalį, t.y. replikuojančius judančius elementus, virusines ir kitas pasikartojančias sekas.

DNR metilinimas vyksta grįžtama chemine azoto bazės - citozino reakcija, dėl kurios metilo grupė CH3 prisijungia prie anglies ir susidaro metilcitozinas. Šį procesą katalizuoja DNR metiltransferazės fermentai. Citozinui metilinti reikalingas guaninas, todėl susidaro du nukleotidai, atskirti fosfatu (CpG).

Neaktyvių CpG sekų kaupimasis vadinamas CpG salomis. Pastarieji genome vaizduojami netolygiai. Dauguma jų yra genų promotoriuose. DNR metilinimas vyksta genų promotoriuose, transkribuotuose regionuose, taip pat tarpgeninėse erdvėse.

Hipermetilintos salos sukelia genų inaktyvaciją, o tai sutrikdo reguliuojančių baltymų sąveiką su promotoriais.

DNR metilinimas turi didžiulį poveikį genų ekspresijai ir galiausiai ląstelių, audinių ir viso organizmo funkcijoms. Buvo nustatytas tiesioginis ryšys tarp aukšto DNR metilinimo lygio ir represuotų genų skaičiaus.

Metilo grupių pašalinimas iš DNR dėl metilazės aktyvumo nebuvimo (pasyvus demetilinimas) įvyksta po DNR replikacijos. Aktyviai demetilinant dalyvauja fermentinė sistema, kuri 5-metilcitoziną paverčia citozinu, nepriklausomai nuo replikacijos. Metilinimo profilis keičiasi priklausomai nuo aplinkos veiksnių, kuriuose yra ląstelė.

Gebėjimo palaikyti DNR metilinimą praradimas gali sukelti imunodeficitą, vėžį ir kitas ligas.

Ilgą laiką aktyvios DNR demetilinimo procese dalyvaujantys mechanizmai ir fermentai liko nežinomi.

Histono acetilinimas

Yra daug posttransliacinių histono modifikacijų, kurios sudaro chromatiną. Septintajame dešimtmetyje Vincentas Alfrey nustatė histonų acetilinimą ir fosforilinimą iš daugelio eukariotų.

Histono acetilinimo ir deacetilinimo fermentai (acetiltransferazės) atlieka svarbų vaidmenį transkripcijos eigoje. Šie fermentai katalizuoja vietinių histonų acetilinimą. Histono deacetilazės slopina transkripciją.

Acetilinimo poveikis yra DNR ir histonų jungties susilpnėjimas dėl krūvio pasikeitimo, dėl kurio chromatinas tampa prieinamas transkripcijos faktoriams.

Acetilinimas yra cheminės acetilo grupės (lizino aminorūgšties) pridėjimas prie laisvos histono vietos. Kaip ir DNR metilinimas, lizino acetilinimas yra epigenetinis mechanizmas, keičiantis genų ekspresiją nepažeidžiant pradinės genų sekos. Šablonas, pagal kurį vyksta branduolinių baltymų modifikacijos, buvo vadinamas histono kodu.

Histonų modifikacijos iš esmės skiriasi nuo DNR metilinimo. DNR metilinimas yra labai stabili epigenetinė intervencija, kuri daugeliu atvejų greičiausiai bus fiksuota.

Didžioji dauguma histono modifikacijų yra labiau kintamos. Jie turi įtakos genų ekspresijos reguliavimui, chromatino struktūros palaikymui, ląstelių diferenciacijai, kancerogenezei, genetinių ligų vystymuisi, senėjimui, DNR atstatymui, replikacijai ir transliacijai. Jei histono modifikacijos yra naudingos ląstelei, jos gali trukti gana ilgai.

Vienas iš citoplazmos ir branduolio sąveikos mechanizmų yra transkripcijos faktorių fosforilinimas ir (arba) defosforilinimas. Histonai buvo vieni iš pirmųjų baltymų, kurie buvo fosforilinti. Tai atlieka baltymų kinazės.

Fosforilinti transkripcijos faktoriai kontroliuoja genus, įskaitant genus, kurie reguliuoja ląstelių proliferaciją. Dėl tokių modifikacijų chromosomų baltymų molekulėse atsiranda struktūrinių pakitimų, dėl kurių atsiranda funkcinių chromatino pokyčių.

Be aukščiau aprašytų potransliacinių histonų modifikacijų, yra didesnių baltymų, tokių kaip ubikvitinas, SUMO ir kt., kurie kovalentiniu ryšiu gali prisijungti prie tikslinio baltymo šoninių amino grupių, paveikdami jų aktyvumą.

Epigenetiniai pokyčiai gali būti paveldimi (transgeneracinis epigenetinis paveldėjimas). Tačiau skirtingai nei genetinė informacija, epigenetiniai pokyčiai gali būti atgaminti per 3-4 kartas, o nesant šiuos pokyčius skatinančio faktoriaus, jie išnyksta. Epigenetinės informacijos perdavimas vyksta mejozės (ląstelės branduolio dalijimosi, kai chromosomų skaičius sumažėja per pusę) arba mitozės (ląstelių dalijimosi) procese.

Histonų modifikacijos atlieka esminį vaidmenį normaliuose procesuose ir ligose.

Reguliuojančios RNR

RNR molekulės ląstelėje atlieka daug funkcijų. Vienas iš jų – genų ekspresijos reguliavimas. Reguliuojančios RNR, atsakingos už šią funkciją, yra antisensinės RNR (aRNR), mikroRNR (miRNR) ir mažos trukdančios RNR (siRNR).

Įvairių reguliuojančių RNR veikimo mechanizmas yra panašus ir susideda iš genų ekspresijos slopinimo, kuris realizuojamas reguliuojančią RNR papildomai prijungus prie mRNR, susidarant dvigrandei molekulei (dsRNR). Savaime dsRNR susidarymas sutrikdo mRNR prisijungimą prie ribosomų arba kitus reguliuojančius veiksnius, slopindamas transliaciją. Taip pat, susidarius dupleksui, galimas RNR trukdžių reiškinio pasireiškimas - fermentas Dicer, radęs ląstelėje dvigrandę RNR, „supjausto“ ją į fragmentus. Viena iš tokio fragmento grandinių (siRNR) yra surišta RISC (RNA-induced silening complex) baltymų komplekso.

Dėl RISC aktyvumo vienos grandinės RNR fragmentas prisijungia prie papildomos iRNR molekulės sekos ir sukelia mRNR supjaustymą Argonaute šeimos baltymu. Šie įvykiai sukelia atitinkamo geno ekspresijos slopinimą.

Reguliuojamųjų RNR fiziologinės funkcijos yra įvairios – jos veikia kaip pagrindiniai nebaltyminiai ontogenezės reguliatoriai ir papildo „klasikinę“ genų reguliavimo schemą.

Genominis įspaudas

Žmogus turi po dvi kiekvieno geno kopijas, iš kurių viena yra paveldėta iš motinos, kita – iš tėvo. Abi kiekvieno geno kopijos gali būti aktyvios bet kurioje ląstelėje. Genominis įspaudas yra epigenetiškai selektyvi tik vieno iš alelinių genų, paveldėtų iš tėvų, ekspresija. Genominis įspaudas paveikia tiek vyriškos, tiek moteriškos lyties palikuonis. Taigi, įspaustas genas, aktyvus motinos chromosomoje, bus aktyvus motinos chromosomoje ir „tylus“ tėvo chromosomoje visuose vyrų ir moterų vaikams. Genomiškai įspausti genai daugiausia koduoja veiksnius, reguliuojančius embriono ir naujagimių augimą.

Įspaudas yra sudėtinga sistema, kuri gali sugesti. Įspaudimas pastebimas daugeliui pacientų, kuriems yra chromosomų delecijos (prarandant dalį chromosomų). Yra žinomų ligų, kurios atsiranda žmonėms dėl spaudos mechanizmo gedimo.

prionai

Pastarąjį dešimtmetį buvo atkreiptas dėmesys į prionus – baltymus, kurie gali sukelti paveldėtus fenotipinius pokyčius nekeičiant DNR nukleotidų sekos. Žinduolių organizme priono baltymas yra ląstelių paviršiuje. Tam tikromis sąlygomis normali prionų forma gali pakisti, o tai moduliuoja šio baltymo aktyvumą.

Wikneris išreiškė savo įsitikinimą, kad ši baltymų klasė yra viena iš daugelio, sudarančių naują epigenetinių mechanizmų grupę, kurią reikia toliau tirti. Jis gali būti normalios būsenos, o pakitusios būsenos prioniniai baltymai gali plisti, tai yra tapti infekciniais.

Iš pradžių prionai buvo atrasti kaip naujo tipo infekcijos sukėlėjai, tačiau dabar jie laikomi bendru biologiniu reiškiniu ir yra naujo tipo informacijos, saugomos baltymų konformacijoje, nešėjai. Prionų reiškinys yra epigenetinio paveldėjimo ir genų ekspresijos reguliavimo post-transliacijos lygiu pagrindas.

Epigenetika praktinėje medicinoje

Epigenetinės modifikacijos kontroliuoja visas ląstelių vystymosi ir funkcinės veiklos stadijas. Epigenetinio reguliavimo mechanizmų pažeidimas yra tiesiogiai ar netiesiogiai susijęs su daugeliu ligų.

Epigenetinės etiologijos ligos apima įspaudimo ligas, kurios savo ruožtu skirstomos į genų ir chromosomų, šiuo metu iš viso yra 24 nozologijos.

Sergant genų įspaudimo ligomis, vieno iš tėvų chromosomų lokusuose stebima monoalelinė ekspresija. Priežastis yra taškinės genų mutacijos, kurios skirtingai ekspresuojamos priklausomai nuo motinos ir tėvo kilmės ir lemia specifinį citozino bazių metilinimą DNR molekulėje. Tai apima: Prader-Willi sindromą (delecija 15-oje tėvo chromosomoje) – pasireiškiančiu kaukolės ir veido dismorfizmu, žemu ūgiu, nutukimu, raumenų hipotenzija, hipogonadizmu, hipopigmentacija ir protiniu atsilikimu; Angelmano sindromas (kritinės srities, esančios 15-oje motinos chromosomoje, ištrynimas), kurio pagrindiniai požymiai yra mikrobrachicefalija, padidėjęs apatinis žandikaulis, išsikišęs liežuvis, makrostomija, reti dantys, hipopigmentacija; Beckwith-Wiedemann sindromas (metilinimo sutrikimas trumpoje 11-osios chromosomos rankoje), pasireiškiantis klasikine triada, įskaitant makrosomiją, makroglosiją omphalocele ir kt.

Tarp svarbiausių veiksnių, turinčių įtakos epigenomui, yra mityba, fizinis aktyvumas, toksinai, virusai, jonizuojanti spinduliuotė ir kt. Ypač jautrus epigenomo pokyčiams laikotarpis yra prenatalinis laikotarpis (ypač apimantis du mėnesius po pastojimo) ir pirmieji trys mėnesiai po pastojimo. Gimdymas. Ankstyvosios embriogenezės metu genomas pašalina daugumą epigenetinių modifikacijų, gautų iš ankstesnių kartų. Tačiau perprogramavimo procesas tęsiasi visą gyvenimą.

Kai kurios navikų rūšys, cukrinis diabetas, nutukimas, bronchinė astma, įvairios degeneracinės ir kitos ligos gali būti priskirtos prie ligų, kurių patogenezės dalis yra genų reguliavimo pažeidimas.

Epigonui sergant vėžiu būdingi globalūs DNR metilinimo, histono modifikacijos pokyčiai, taip pat chromatiną modifikuojančių fermentų ekspresijos profilio pokyčiai.

Naviko procesams būdinga inaktyvacija per pagrindinių slopinančių genų hipermetilinimą ir hipometilinimą, aktyvuojant daugybę onkogenų, augimo faktorių (IGF2, TGF) ir judrių pasikartojančių elementų, esančių heterochromatino regionuose.

Taigi 19% inkstų hipernefroidinių navikų atvejų CpG salelių DNR buvo hipermetilinta, o krūties vėžio ir nesmulkialąstelinės plaučių karcinomos atveju buvo nustatytas ryšys tarp histono acetilinimo lygio ir naviko slopintojo ekspresijos. kuo mažesnis acetilinimo lygis, tuo silpnesnė genų ekspresija.

Šiuo metu jau yra sukurti ir praktiškai pritaikyti priešnavikiniai vaistai, kurių pagrindą sudaro DNR metiltransferazių aktyvumo slopinimas, dėl to sumažėja DNR metilinimas, suaktyvėja naviko augimą slopinantys genai, sulėtėja naviko ląstelių dauginimasis. Taigi mielodisplazinio sindromo gydymui kompleksinėje terapijoje naudojami vaistai decitabinas (decitabinas) ir azacitidinas (azacitidinas). Nuo 2015 m. daugybinei mielomai gydyti kartu su klasikine chemoterapija naudojamas panobinostatas (Panibinostat), kuris yra histono deactilazės inhibitorius. Šie vaistai, remiantis klinikiniais tyrimais, turi ryškų teigiamą poveikį pacientų išgyvenamumui ir gyvenimo kokybei.

Tam tikrų genų ekspresijos pokyčiai gali atsirasti ir dėl aplinkos veiksnių poveikio ląstelei. Išsivysčius 2 tipo cukriniam diabetui ir nutukimui, vaidmenį atlieka vadinamoji „taupaus fenotipo hipotezė“, pagal kurią maistinių medžiagų trūkumas embriono vystymosi procese lemia patologinio fenotipo išsivystymą. Gyvūnų modeliuose buvo nustatyta DNR sritis (Pdx1 lokusas), kurioje dėl netinkamos mitybos sumažėjo histono acetilinimo lygis, o Langerhanso salelių B ląstelių dalijimasis sulėtėjo ir diferenciacija. būklės, panašios į 2 tipo diabetą, išsivystymas.

Aktyviai vystosi ir epigenetikos diagnostikos galimybės. Atsiranda naujų technologijų, galinčių analizuoti epigenetinius pokyčius (DNR metilinimo lygį, miRNR ekspresiją, post-transliacines histono modifikacijas ir kt.), pvz., chromatino imunoprecipitacija (CHIP), srauto citometrija ir lazerinis skenavimas, o tai rodo, kad biomarkeriai bus nustatyti netolimoje ateityje neurodegeneracinių ligų, retų, daugiafaktorinių ligų ir piktybinių navikų tyrimams ir pristatyti kaip laboratorinės diagnostikos metodai.

Taigi šiuo metu epigenetika sparčiai vystosi. Tai siejama su biologijos ir medicinos pažanga.

Literatūra

1. Ezkurdia I., Juanas D., Rodriguezas J. M. ir kt. Daugybė įrodymų rodo, kad gali būti tik 19 000 žmogaus baltymus koduojančių genų // Human Molecular Genetics. 2014, 23(22): 5866-5878.
2. Tarptautinis žmogaus genomo sekos nustatymo konsorciumas. Pradinis žmogaus genomo sekos nustatymas ir analizė // Gamta. 2001 m. vasario mėn 409 (6822): 860-921.
3. Xuan D., Han Q., Tu Q. ir kt. Epigenetinis periodontito moduliavimas: adiponektino ir JMJD3-IRF4 ašies sąveika makrofaguose // Ląstelių fiziologijos žurnalas. 2016 m. gegužės mėn 231(5): 1090-1096.
4. Waddington C.H. Epigenotpye // Stengtis. 1942 m.; 18-20.
5. Bočkovas N.P. Klinikinė genetika. M.: Geotar.Med, 2001 m.
6. Jenuwein T., Allis C. D. Histono kodo vertimas // Mokslas. 2001, rugpjūčio 10 d.; 293 (5532): 1074-1080.
7. Kovalenko T. F.Žinduolių genomo metilinimas // Molekulinė medicina. 2010. Nr. 6. S. 21-29.
8. Alice D., Jenuwein T., Reinberg D. Epigenetika. M.: Technosfera, 2010 m.
9. Taylor P.D., Postonas L.Žinduolių nutukimo vystymosi programavimas // Eksperimentinė fiziologija. 2006. Nr 92. P. 287-298.
10. Lewinas gim. Genai. M.: BINOM, 2012 m.
11. Plasschaert R. N., Bartolomei M. S. Genominis įspaudas vystymuisi, augimui, elgesiui ir kamieninėms ląstelėms // Vystymasis. 2014 m. gegužės mėn 141(9): 1805-1813.
12. Wickner R. B., Edskes H. K., Ross E. D. ir kt. Prionų genetika: naujos naujos rūšies genų taisyklės // Annu Rev Genet. 2004 m.; 38:681-707.
13. Mutovinas G. R. Klinikinė genetika. Paveldimos patologijos genomika ir proteomika: vadovėlis. pašalpa. 3 leidimas, pataisytas. ir papildomas 2010 m.
14. Romantsova T. I. Nutukimo epidemija: akivaizdžios ir tikėtinos priežastys // Nutukimas ir medžiagų apykaita. 2011, Nr.1, p. 1-15.
15. Pradžia P., Nadeau K. C. Epigenetinis astmos ir alerginių ligų reguliavimas // Allergy Asthma Clin Immunol. 2014 m. gegužės 28 d.; 10(1):27.
16. Martínez J. A., Milagro F. I., Claycombe K. J., Schalinske K. L. Riebalinio audinio epigenetika, nutukimas, svorio metimas ir diabetas // Mitybos pažanga. 2014, sausio 1 d.; 5(1): 71-81.
17. Dawson M.A., Kouzarides T. Vėžio epigenetika: nuo mechanizmo iki terapijos // Ląstelė. 2012 m. liepos 6 d.; 150(1): 12-27.
18. Kaminskas E., Farrell A., Abraham S., Baird A. Patvirtinimo santrauka: azacitidinas mielodisplazinio sindromo potipių gydymui // Clin Cancer Res. 2005, gegužės 15 d.; 11(10): 3604-3608.
19. Laubachas J.P., Moreau P., San-Miguelis J..F., Richardsonas P.G. Panobinostatas daugybinės mielomos gydymui // Clin Cancer Res. 2015, lapkričio 1 d.; 21(21): 4767-4773.
20. Bramswig N. C., Kaestner K. H. Epigenetika ir diabeto gydymas: neįgyvendintas pažadas? // Trends Endocrinol Metab. 2012 m. birželis 23(6):286-291.
21. Sandovici I., Hammerle C. M., Ozanne S. E., Constância M. Endokrininės kasos vystymosi ir aplinkos epigenetinis programavimas: pasekmės 2 tipo diabetui // Cell Mol Life Sci. 2013, gegužė; 70(9): 1575-1595.
22. Szekvolgyi L., Imre L., Minh D. X. ir kt. Srauto citometriniai ir lazerinio skenavimo mikroskopiniai metodai epigenetikos tyrimuose // Methods Mol Biol. 2009 m.; 567:99-111.

V. V. Smirnovas 1 medicinos mokslų daktaras, profesorius
G. E. Leonovas

FGBOU VO RNIMU juos. N. I. Pirogovas, Rusijos Federacijos sveikatos ministerija, Maskva

4910 0

Pastaraisiais metais medicinos mokslas vis labiau nukreipia dėmesį nuo genetinio kodo tyrimo į paslaptingus mechanizmus, kuriais DNR realizuoja savo potencialą: ji yra supakuota ir sąveikauja su mūsų ląstelių baltymais.

Vadinamieji epigenetiniai veiksniai yra paveldimi, grįžtami ir atlieka didžiulį vaidmenį palaikant ištisų kartų sveikatą.

Epigenetiniai pokyčiai ląstelėje gali išprovokuoti vėžį, neurologines ir psichikos ligas, autoimuninius sutrikimus – nenuostabu, kad epigenetika patraukia skirtingų sričių gydytojų ir mokslininkų dėmesį.

Negana to, kad jūsų genuose užkoduota teisinga nukleotidų seka. Kiekvieno geno ekspresija yra neįtikėtinai sudėtingas procesas, reikalaujantis tobulo kelių dalyvaujančių molekulių veiksmų derinimo vienu metu.

Epigenetika sukuria papildomų problemų medicinai ir mokslui, kurias mes tik pradedame suprasti.

Kiekvienoje mūsų kūno ląstelėje (su keliomis išimtimis) yra ta pati DNR, kurią padovanojo mūsų tėvai. Tačiau ne visos DNR dalys gali būti aktyvios vienu metu. Vieni genai veikia kepenų ląstelėse, kiti – odos ląstelėse, kiti – nervų ląstelėse – štai kodėl mūsų ląstelės stulbinamai skiriasi viena nuo kitos ir turi savo specializaciją.

Epigenetiniai mechanizmai užtikrina, kad tam tikro tipo ląstelės vykdys unikalų tam tipui kodą.

Per visą žmogaus gyvenimą tam tikri genai gali „užmigti“ arba staiga suaktyvėti. Šiems neaiškiems pokyčiams įtakos turi milijardai gyvenimo įvykių – persikėlimas į naują vietą, skyrybos su žmona, lankymas sporto salėje, pagirios ar sugedęs sumuštinis. Beveik visi gyvenimo įvykiai, dideli ir maži, gali turėti įtakos tam tikrų genų veiklai mumyse.

Epigenetikos apibrėžimas

Epigenetiniai pokyčiai – tai paveldimi genų ekspresijos ir ląstelės fenotipo pokyčiai, kurie neturi įtakos pačiai DNR sekai. Fenotipas suprantamas kaip visas ląstelės (organizmo) savybių rinkinys – mūsų atveju tai kaulinio audinio sandara, o biocheminiai procesai, intelektas ir elgsena, odos tonas ir akių spalva ir kt.

Žinoma, organizmo fenotipas priklauso nuo jo genetinio kodo. Tačiau kuo toliau mokslininkai gilinosi į epigenetikos klausimus, tuo akivaizdžiau tapo, kad kai kurios organizmo savybės yra paveldimos iš kartos į kartą, nepakeičiant genetinio kodo (mutacijų).

Daugeliui tai buvo apreiškimas: organizmas gali keistis nekeisdamas genų ir perduoti šias naujas savybes palikuonims.

Pastarųjų metų epigenetiniai tyrimai parodė, kad aplinkos veiksniai – gyvenimas tarp rūkalių, nuolatinis stresas, netinkama mityba – gali lemti rimtus genų funkcionavimo (bet ne jų struktūros) sutrikimus, o šie sutrikimai lengvai perduodami ateities kartoms. Geros naujienos yra tai, kad jie yra grįžtami, o kai kuriose N kartose jie gali ištirpti be pėdsakų.

Norėdami geriau suprasti epigenetikos galią, įsivaizduokite mūsų gyvenimą kaip ilgą filmą.

Mūsų ląstelės yra aktoriai ir aktorės, o mūsų DNR yra iš anksto paruoštas scenarijus, kuriame kiekvienas žodis (genas) suteikia aktoriams reikiamas komandas. Šiame paveiksle epigenetika yra režisierius. Scenarijus gali būti toks pat, bet režisierius turi galią pašalinti tam tikras scenas ir dialogo fragmentus. Taigi gyvenime epigenetika nusprendžia, ką ir kaip pasakys kiekviena mūsų didžiulio kūno ląstelė.

Epigenetika ir sveikata

Labiausiai ištirtas epigenetikos aspektas yra metilinimas. Tai yra metilo (CH3-) grupių pridėjimo prie DNR procesas.

Paprastai metilinimas turi įtakos genų transkripcijai – DNR kopijavimui į RNR arba pirmam DNR replikacijos žingsniui.

1969 m. atliktas tyrimas pirmą kartą parodė, kad DNR metilinimas gali pakeisti žmogaus ilgalaikę atmintį. Nuo tada metilinimo vaidmuo daugelio ligų vystymuisi tapo geriau suprantamas.

Imuninės sistemos ligos

Kiti mokslininkai mano, kad DNR metilinimas yra tikroji reumatoidinio artrito priežastis.

Neuropsichiatrinės ligos

DNR metilinimo vaidmuo Alzheimerio ligos vystymuisi jau praktiškai įrodytas. Didelis tyrimas parodė, kad net nesant klinikinių simptomų, sergančių Alzheimerio liga nervinių ląstelių genai metilinami kitaip nei normaliose smegenyse.

Teorija apie metilinimo vaidmenį autizmo vystymuisi buvo siūloma ilgą laiką. Daugybė skrodimų, tiriančių sergančių žmonių smegenis, patvirtina, kad jų ląstelėse trūksta MECP2 baltymo (metil-CpG surišančio baltymo 2). Tai itin svarbi medžiaga, kuri jungiasi ir aktyvuoja metilintus genus. Nesant MECP2, sutrinka smegenų veikla.

Onkologinės ligos

1983 metais vėžys tapo pirmąja žmonių liga, susieta su epigenetika. Tada mokslininkai išsiaiškino, kad gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio ląstelės yra daug mažiau metilintos nei normalios žarnyno ląstelės. Dėl metilo grupių trūkumo chromosomose atsiranda nestabilumas, suaktyvėja onkogenezė. Kita vertus, metilo grupių perteklius DNR užmigdo kai kuriuos genus, atsakingus už vėžio slopinimą.

Kadangi epigenetiniai pokyčiai yra grįžtami, tolesni tyrimai atveria kelią naujoviškoms vėžio terapijoms.

2009 m. žurnale „Oxford Journal of Carcinogenesis“ mokslininkai rašė: „Faktas, kad epigenetiniai pokyčiai, skirtingai nei genetinės mutacijos, gali būti grįžtami ir gali būti normalizuojami, todėl epigenetinė terapija yra perspektyvi galimybė.

Epigenetika dar jaunas mokslas, tačiau dėl daugialypės epigenetinių pokyčių įtakos ląstelėms jos sėkmė jau šiandien stebina. Gaila, kad ne anksčiau kaip po 30-40 metų mūsų palikuonys galės iki galo suvokti, kiek daug tai reiškia žmonijos sveikatai.

: farmacijos magistras ir profesionalus medicinos vertėjas

Organizmas su aplinka formuojantis fenotipui. Ji tiria mechanizmus, kuriais remiantis genetine informacija, esančia vienoje ląstelėje (zigotoje), dėl skirtingos genų ekspresijos skirtinguose ląstelių tipuose gali būti vykdomas daugialąsčio organizmo, susidedančio iš diferencijuotų ląstelių, vystymasis. Reikėtų pažymėti, kad daugelis tyrinėtojų vis dar skeptiškai vertina epigenetiką, nes ji pripažįsta negenominio paveldėjimo galimybę kaip prisitaikantį atsaką į aplinkos pokyčius, o tai prieštarauja šiuo metu dominuojančiai genocentrinei paradigmai.

Pavyzdžiai

Vienas iš eukariotų epigenetinių pokyčių pavyzdžių yra ląstelių diferenciacijos procesas. Morfogogenezės metu totipotentinės kamieninės ląstelės sudaro įvairias pluripotentinių embrioninių ląstelių linijas, kurios savo ruožtu sukelia visiškai diferencijuotas ląsteles. Kitaip tariant, vienas apvaisintas kiaušinėlis – zigota – per kelis dalijimus diferencijuojasi į įvairių tipų ląsteles, įskaitant: neuronus, raumenų ląsteles, epitelį, kraujagyslių endotelį ir kt. Tai pasiekiama aktyvinant vienus genus, o tuo pačiu metu slopinant kitus, naudojant epigenetinius mechanizmus.

Antrasis pavyzdys gali būti parodytas lauko pelėms. Rudenį, prieš spustelėjus šalčiui, jie gimsta ilgesniu ir storesniu kailiu nei pavasarį, nors „pavasarinės“ ir „rudeninės“ pelių gimdos vystymasis vyksta beveik tomis pačiomis sąlygomis (temperatūra, dienos šviesos valandos, drėgmė). ir tt). Tyrimai parodė, kad signalas, sukeliantis epigenetinius pokyčius, lemiančius plaukų ilgio padidėjimą, yra melatonino koncentracijos gradiento kraujyje pasikeitimas (pavasarį jis sumažėja, o rudenį pakyla). Taigi dar prieš prasidedant šaltiems orams sukeliami epigenetiniai adaptaciniai pokyčiai (plaukų ilgio padidėjimas), prie kurių prisitaikymas yra naudingas organizmui.

Etimologija ir apibrėžimai

Terminą „epigenetika“ (taip pat ir „epigenetinis kraštovaizdis“) 1942 m. pasiūlė Conradas Waddingtonas kaip žodžių genetika ir epigenezė vedinį. Kai Waddingtonas sukūrė terminą, fizinė genų prigimtis nebuvo visiškai žinoma, todėl jis naudojo jį kaip konceptualų modelį, kaip genai gali sąveikauti su aplinka, kad susidarytų fenotipas.

Robinas Holliday epigenetiką apibrėžė kaip „genų veiklos laiko ir erdvinės kontrolės mechanizmų tyrimą organizmų vystymosi metu“. Taigi, terminas „epigenetika“ gali būti naudojamas apibūdinti bet kokius vidinius veiksnius, turinčius įtakos organizmo vystymuisi, išskyrus pačią DNR seką.

Šiuolaikinis šio žodžio vartojimas moksliniame diskurse yra siauresnis. Graikiškas priešdėlis epi- reiškia veiksnius, turinčius įtakos genetiniams veiksniams „ant“ arba „be jų“, o tai reiškia, kad epigenetiniai veiksniai veikia be tradicinių molekulinių paveldimumo veiksnių arba juos papildo.

Panašumas į žodį „genetika“ sukėlė daug šio termino vartojimo analogijų. „Epigenomas“ yra analogiškas terminui „genomas“ ir apibrėžia bendrą ląstelės epigenetinę būseną. Taip pat buvo pritaikyta „genetinio kodo“ metafora, o terminas „epigenetinis kodas“ vartojamas apibūdinti epigenetinių ypatybių, kurios skirtingose ​​ląstelėse sukuria skirtingus fenotipus, rinkinį. Plačiai vartojamas terminas „epimutacija“, kuris reiškia normalaus epigenomo pasikeitimą, kurį sukelia atsitiktiniai veiksniai, perduodami keliomis ląstelių kartomis.

Molekulinis epigenetikos pagrindas

Molekulinis epigenetikos pagrindas yra gana sudėtingas, nes jis neturi įtakos DNR struktūrai, bet keičia tam tikrų genų veiklą. Tai paaiškina, kodėl daugialąsčio organizmo diferencijuotose ląstelėse išreiškiami tik specifinei jų veiklai reikalingi genai. Epigenetinių pokyčių ypatybė yra ta, kad jie išsaugomi ląstelių dalijimosi metu. Yra žinoma, kad dauguma epigenetinių pokyčių pasireiškia tik vieno organizmo gyvavimo laikotarpiu. Tuo pačiu metu, jei DNR pasikeitė spermoje ar kiaušinėlyje, kai kurios epigenetinės apraiškos gali būti perduodamos iš kartos į kitą. Tai kelia klausimą, ar tikrai epigenetiniai organizmo pokyčiai gali pakeisti pagrindinę jo DNR struktūrą? (žr. Evoliucija).

Epigenetikos rėmuose plačiai tiriami tokie procesai kaip parmutacija, genetinis žymėjimas, genomo įspaudimas, X-chromosomų inaktyvacija, padėties efektas, motinos efektai, taip pat kiti genų ekspresijos reguliavimo mechanizmai.

Epigenetiniuose tyrimuose naudojami įvairūs molekulinės biologijos metodai, įskaitant - chromatino imunoprecipitaciją (įvairios ChIP-on-chip ir ChIP-Seq modifikacijos), in situ hibridizaciją, metilinimui jautrius restrikcijos fermentus, DNR adenino metiltransferazės identifikavimą (DamID) ir bisulfito seką. . Be to, vis svarbesnį vaidmenį atlieka bioinformatikos metodų (kompiuterinės epigenetikos) naudojimas.

Mechanizmai

DNR metilinimas ir chromatino remodeliavimas

Epigenetiniai veiksniai įtakoja tam tikrų genų ekspresijos aktyvumą keliais lygmenimis, todėl keičiasi ląstelės ar organizmo fenotipas. Vienas iš tokios įtakos mechanizmų yra chromatino remoduliacija. Chromatinas yra DNR kompleksas su histono baltymais: DNR yra apvyniota aplink histono baltymus, kuriuos vaizduoja sferinės struktūros (nukleosomos), dėl to užtikrinamas jos sutankėjimas branduolyje. Genų ekspresijos intensyvumas priklauso nuo histonų tankio aktyviai ekspresuojamose genomo srityse. Chromatino remodeliavimas yra procesas, kurio metu aktyviai keičiamas nukleozomų „tankis“ ir histonų afinitetas DNR. Tai pasiekiama dviem toliau aprašytais būdais.

DNR metilinimas

Iki šiol geriausiai ištirtas epigenetinis mechanizmas yra DNR citozino bazių metilinimas. Intensyvių metilinimo vaidmens reguliuojant genetinę raišką, įskaitant senėjimą, tyrimų pradžia buvo praėjusio amžiaus aštuntajame dešimtmetyje, pradėjus novatoriškus Vanyushin B. F. ir Berdyshevo G. D. ir kt. darbus. DNR metilinimo procesas susideda iš metilo grupės prijungimo prie citozino kaip CpG dinukleotido citozino žiedo C5 padėtyje. DNR metilinimas daugiausia būdingas eukariotams. Žmonėms apie 1% genominės DNR yra metilinta. Už DNR metilinimo procesą atsakingi trys fermentai, vadinami DNR metiltransferazėmis 1, 3a ir 3b (DNMT1, DNMT3a ir DNMT3b). Daroma prielaida, kad DNMT3a ir DNMT3b yra de novo metiltransferazės, kurios formuoja DNR metilinimo modelį ankstyvosiose vystymosi stadijose, o DNMT1 atlieka DNR metilinimą vėlesniuose organizmo gyvenimo etapuose. Metilinimo funkcija yra suaktyvinti / inaktyvuoti geną. Daugeliu atvejų metilinimas sukelia genų aktyvumo slopinimą, ypač kai jo promotoriaus sritys yra metilintos, o demetilinimas sukelia jo aktyvavimą. Įrodyta, kad net nedideli DNR metilinimo laipsnio pokyčiai gali reikšmingai pakeisti genetinės ekspresijos lygį.

Histonų modifikacijos

Nors aminorūgščių modifikacijos histonuose vyksta visoje baltymų molekulėje, N-uodegos modifikacijos vyksta daug dažniau. Šios modifikacijos apima: fosforilinimą, ubikvitiliavimą, acetilinimą, metilinimą, sumoilinimą. Acetilinimas yra labiausiai ištirta histono modifikacija. Taigi, lizinų acetilinimas H3 histono uodegoje acetiltransferazėmis K14 ir K9 koreliuoja su transkripcijos aktyvumu šiame chromosomos regione. Taip yra todėl, kad lizino acetilinimas pakeičia jo teigiamą krūvį į neutralų, todėl jis negali prisijungti prie neigiamai įkrautų fosfatų grupių DNR. Dėl to histonai atsiskiria nuo DNR, todėl SWI/SNF kompleksas ir kiti transkripcijos faktoriai prisijungia prie nuogos DNR, sukeliančios transkripciją. Tai yra „cis“ epigenetinio reguliavimo modelis.

Histonai gali išlaikyti savo modifikuotą būseną ir veikti kaip šablonas modifikuojant naujus histonus, kurie po replikacijos prisijungia prie DNR.

Epigenetinių ženklų atkūrimo mechanizmas yra labiau suprantamas DNR metilinimo, o ne histono modifikacijų atveju. Taigi DNMT1 fermentas turi didelį afinitetą 5-metilcitozinui. Kai DNMT1 randa „pusiau metilintą vietą“ (vietą, kurioje citozinas metilinamas tik vienoje DNR grandinėje), jis metilina antrosios grandinės citoziną toje pačioje vietoje.

prionai

miRNR

Pastaruoju metu daug dėmesio buvo skirta mažų trukdančių RNR (si-RNR) vaidmens reguliuojant mažų trukdančių RNR genetinį aktyvumą tyrimui. Trukdančios RNR gali pakeisti mRNR stabilumą ir transliaciją modeliuodamos polisomų funkciją ir chromatino struktūrą.

Reikšmė

Epigenetinis paveldėjimas somatinėse ląstelėse vaidina svarbų vaidmenį vystantis daugialąsčiui organizmui. Visų ląstelių genomas yra beveik vienodas, tuo pačiu metu daugialąsčiame organizme yra skirtingai diferencijuotų ląstelių, kurios skirtingai suvokia aplinkos signalus ir atlieka skirtingas funkcijas. Būtent epigenetiniai veiksniai suteikia „ląstelinę atmintį“.

Vaistas

Tiek genetiniai, tiek epigenetiniai reiškiniai turi didelę įtaką žmogaus sveikatai. Yra žinomos kelios ligos, atsirandančios dėl genų metilinimo pažeidimo, taip pat dėl ​​geno, kuriam taikomas genomo įspaudas, hemizigotiškumo. Daugeliui organizmų buvo įrodytas ryšys tarp histono acetilinimo / deacetilinimo aktyvumo ir gyvenimo trukmės. Galbūt tie patys procesai turi įtakos žmonių gyvenimo trukmei.

Evoliucija

Nors epigenetika daugiausia nagrinėjama ląstelių atminties kontekste, taip pat yra daug transgeneracinių epigenetinių poveikių, kurių metu genetiniai pokyčiai perduodami palikuonims. Skirtingai nuo mutacijų, epigenetiniai pokyčiai yra grįžtami ir galbūt nukreipti (adaptyviai). Kadangi dauguma jų išnyksta po kelių kartų, tai gali būti tik laikinos adaptacijos. Taip pat aktyviai diskutuojama apie epigenetikos įtakos tam tikro geno mutacijų dažniui galimybę. Įrodyta, kad citozino deaminazės baltymų APOBEC / AID šeima dalyvauja tiek genetiniame, tiek epigenetiniame paveldėjime, naudojant panašius molekulinius mechanizmus. Daugelyje organizmų nustatyta daugiau nei 100 transgeneracinių epigenetinių reiškinių atvejų.

Epigenetinis poveikis žmonėms

Genominis įspaudas ir susijusios ligos

Kai kurios žmonių ligos yra susijusios su genominiu įspaudimu – reiškiniu, kai tie patys genai turi skirtingą metilinimo modelį, priklausomai nuo jų tėvų lyties. Žinomiausi su įspaudimu susijusių ligų atvejai yra Angelmano sindromas ir Prader-Willi sindromas. Abiejų vystymosi priežastis yra dalinis ištrynimas 15q regione. Taip yra dėl to, kad šiame lokuse yra genomo įspaudas.

Transgeneracinis epigenetinis poveikis

Marcus Pembrey ir kt. nustatė, kad vyrų, kurie XIX amžiuje Švedijoje buvo linkę į badą, anūkai (bet ne anūkės) buvo mažiau linkę sirgti širdies ir kraujagyslių ligomis, bet labiau linkę į diabetą, o tai, autoriaus nuomone, yra epigenetinio paveldėjimo pavyzdys.

Vėžys ir vystymosi sutrikimai

Daugelis medžiagų turi epigenetinių kancerogenų savybių: jos padidina navikų dažnį, nerodydami mutageninio poveikio (pvz.: dietilstilbestrolio arsenitas, heksachlorbenzenas ir nikelio junginiai). Daugelis teratogenų, ypač dietilstilbestrolis, turi specifinį poveikį vaisiui epigenetiniu lygmeniu.

Histonų acetilinimo ir DNR metilinimo pokyčiai, keičiant įvairių genų veiklą, lemia prostatos vėžio vystymąsi. Genų aktyvumui sergant prostatos vėžiu gali turėti įtakos mityba ir gyvenimo būdas.

2008 metais JAV nacionaliniai sveikatos institutai paskelbė, kad per ateinančius 5 metus epigenetikos tyrimams bus išleista 190 mln. Pasak kai kurių tyrėjų, kurie vadovavo finansavimui, epigenetika gali atlikti didesnį vaidmenį nei genetika gydant žmonių ligas.

Epigenomas ir senėjimas

Pastaraisiais metais sukaupta daug įrodymų, kad epigenetiniai procesai atlieka svarbų vaidmenį vėlesniuose gyvenimo etapuose. Visų pirma, senstant atsiranda plataus masto metilinimo modelių pokyčiai. Manoma, kad šie procesai yra genetiškai kontroliuojami. Paprastai didžiausias metilintų citozino bazių kiekis stebimas DNR, išskirtoje iš embrionų ar naujagimių, ir šis kiekis palaipsniui mažėja su amžiumi. Panašus DNR metilinimo sumažėjimas buvo nustatytas pelių, žiurkėnų ir žmonių kultivuotuose limfocituose. Jis turi sisteminį pobūdį, bet gali būti specifinis audiniams ir genams. Pavyzdžiui, Tra ir kt. (Tra ir kt., 2002), palyginus daugiau nei 2000 lokusų T-limfocituose, išskirtuose iš naujagimių, taip pat vidutinio ir vyresnio amžiaus žmonių periferinio kraujo, atskleidė, kad 23 iš šių lokusų su amžiumi vyksta hipermetilinimas ir 6 hipometilinimas. , o panašūs metilinimo pobūdžio pokyčiai buvo nustatyti ir kituose audiniuose: kasoje, plaučiuose ir stemplėje. Pacientams, sergantiems Hutchinson-Gilford progyria, buvo nustatyti ryškūs epigenetiniai iškraipymai.

Manoma, kad demetilinimas su amžiumi sukelia chromosomų pertvarkymus dėl perkeliamų genetinių elementų (MGE) aktyvavimo, kuriuos paprastai slopina DNR metilinimas (Barbot ir kt., 2002; Bennett-Baker, 2003). Sistemingas su amžiumi susijęs metilinimo mažėjimas bent iš dalies gali būti daugelio sudėtingų ligų, kurių negalima paaiškinti naudojant klasikines genetines sąvokas, priežastis. Kitas procesas, vykstantis ontogenezėje lygiagrečiai su demetilinimu ir turintis įtakos epigenetinio reguliavimo procesams, yra chromatino kondensacija (heterochromatinizacija), dėl kurios su amžiumi mažėja genetinis aktyvumas. Daugelio tyrimų metu buvo įrodyta, kad lytinių ląstelių epigenetiniai pokyčiai priklauso nuo amžiaus; šių pokyčių kryptis, matyt, priklauso nuo genų.

Literatūra

• Nessa Carey. Epigenetika: kaip šiuolaikinė biologija perrašo mūsų supratimą apie genetiką, ligas ir paveldimumą. - Rostovas prie Dono: Finiksas, 2012 m. - ISBN 978-5-222-18837-8.

Pastabos

1. Nauji tyrimai sieja bendrą RNR modifikaciją su nutukimu
2. http://woman.health-ua.com/article/475.html Su amžiumi susijusių ligų epigenetinė epidemiologija
4. Holliday, R., 1990. Genų aktyvumo kontrolės mechanizmai vystymosi metu. Biol. Rev. Cambr. Philos. soc. 65, 431-471
5. „Epigenetika“. BioMedicine.org. Žiūrėta 2011-05-21.
6. V.L. Chandleris (2007). Paramutacija: nuo kukurūzų iki pelių. Cell 128(4): 641-645. doi:10.1016/j.cell.2007.02.007. PMID 17320501.
7. Janas Sappas, „Anapus geno“. 1987 Oksfordo universiteto leidykla. Jan Sapp, „Organizavimo koncepcijos: blakstienų pirmuonių svertas“. S. Gilbert leid., Developmental Biology: A Comprehensive Synthesis, (New York: Plenum Press, 1991), 229-258. Jan Sapp, Genesis: The Evolution of Biology Oxford University Press, 2003 m.
8. Oyama, Susan; Paulas E. Griffithsas, Russellas D. Grėjus (2001). MIT spauda. ISBN 0-26-265063-0.
9. Verdel ir kt., 2004 m
10. Matzke, Birchleris, 2005 m
11. O.J. Rando ir K.J. Verstrepenas (2007). „Genetinio ir epigenetinio paveldėjimo laikas“. Cell 128(4): 655-668. doi:10.1016/j.cell.2007.01.023. PMID 17320504.
12. Jablonka, Eva; Gal Raz (2009 m. birželis). „Transgeneracinis epigenetinis paveldėjimas: paplitimas, mechanizmai ir pasekmės paveldimumo ir evoliucijos tyrimams“. The Quarterly Review of Biology 84(2): 131-176. doi: 10.1086/598822. PMID 19606595.
13. J.H.M. Knoll, R.D. Nichollsas, R.E. Magenis, J.M. Grahamas jaunesnysis, M. Lalande'as, S.A. Latt (1989). "Angelmano ir Prader-Willi sindromai turi bendrą chromosomų ištrynimą, tačiau skiriasi tėvų delecijos kilme". American Journal of Medical Genetics 32(2): 285-290. doi:10.1002/ajmg.1320320235. PMID 2564739.
14. Pembrey ME, Bygren LO, Kaati G ir kt. Sex-specific, male-line transgenerational responses in people. Eur J Hum Genet 2006; 14:159-66. PMID 16391557. Robertas Winstonas paskaitoje remiasi šiuo tyrimu; taip pat žiūrėkite diskusiją Lidso universitete čia

Žmogaus genomo ir daugelio pavyzdinių organizmų genomų DNR sekos nustatymas per pastaruosius kelerius metus sukėlė didelį susijaudinimą biomedicinos bendruomenėje ir plačiojoje visuomenėje. Šiuos genetinius planus, parodančius visuotinai priimtas Mendelio paveldėjimo taisykles, dabar galima kruopščiai analizuoti, atveriant duris gilesniam žmogaus biologijos ir ligų supratimui. Šios žinios taip pat sukuria naujų vilčių naujoms gydymo strategijoms. Tačiau daugelis esminių klausimų lieka neatsakyti. Pavyzdžiui, kaip veikia normalus vystymasis, kai kiekviena ląstelė turi tą pačią genetinę informaciją ir vis dėlto labai tiksliai laiko ir erdvėje seka savo specifinį vystymosi kelią? Kaip ląstelė nusprendžia, kada dalytis ir diferencijuotis, o kada išlaikyti savo ląstelių tapatumą nepakitusią, reaguojant ir pasireiškiant pagal įprastą vystymosi programą? Klaidos, atsirandančios pirmiau minėtuose procesuose, gali sukelti ligas, tokias kaip vėžys. Ar šios klaidos užkoduotos klaidinguose planuose, kuriuos paveldime iš vieno ar abiejų savo tėvų, ar yra kitų reguliavimo informacijos sluoksnių, kurie nebuvo tinkamai perskaityti ir iššifruoti?

Žmonėms genetinė informacija (DNR) yra suskirstyta į 23 poras chromosomų, kurias sudaro maždaug 25 000 genų. Šias chromosomas galima palyginti su bibliotekomis, kuriose yra skirtingų knygų rinkinių, kurie kartu pateikia viso žmogaus organizmo vystymosi instrukcijas. Mūsų genomo DNR nukleotidų seka susideda iš maždaug (3 x 10 iki 9) bazių, šioje sekoje sutrumpintų keturiomis raidėmis A, C, G ir T, kurios sudaro tam tikrus žodžius (genus), sakinius, skyriai ir knygos. Tačiau toli gražu neaišku, kas tiksliai lemia, kada ir kokia tvarka šias skirtingas knygas skaityti. Atsakymas į šį nepaprastą iššūkį tikriausiai yra išsiaiškinti, kaip ląstelių įvykiai yra koordinuojami normalios ir nenormalaus vystymosi metu.

Jei susumuosite visas chromosomas, DNR molekulė aukštesniuosiuose eukariotuose yra maždaug 2 metrų ilgio, todėl turi būti kiek įmanoma kondensuota – apie 10 000 kartų – kad tilptų į ląstelės branduolį – ląstelės skyrių, kuriame saugomi mūsų. genetinė medžiaga. DNR vyniojimas ant baltymų „ritelių“, vadinamųjų histono baltymų, suteikia elegantišką šios pakavimo problemos sprendimą ir sukuria polimerą, kuriame pasikartoja baltymo: DNR kompleksai, vadinami chromatinu. Tačiau pakuojant DNR, kad ji geriau atitiktų ribotą erdvę, užduotis tampa sunkesnė – panašiai kaip ir sustačius per daug knygų bibliotekos lentynose: vis sunkiau rasti ir perskaityti pasirinkimas, todėl tampa būtina indeksavimo sistema.

Tokį indeksavimą suteikia chromatinas kaip genomo organizavimo platforma. Chromatinas savo struktūra nėra vienalytis; jis yra įvairių pakuotės formų, nuo labai kondensuoto chromatino pluošto (žinomo kaip heterochromatinas) iki mažiau kompaktiškos formos, kurioje genai paprastai ekspresuojami (žinoma kaip euchromatinas). Į pagrindinį chromatino polimerą galima įvesti pakeitimus, įtraukiant neįprastus histono baltymus (žinomus kaip histono variantai), pakeistas chromatino struktūras (žinomas kaip chromatino remodeliavimas) ir pridedant chemines vėliavėles prie pačių histono baltymų (žinomų kaip kovalentinės modifikacijos). Be to, metilo grupės pridėjimas tiesiogiai prie citozino bazės (C) DNR šablone (žinomas kaip DNR metilinimas) gali sukurti baltymų prisijungimo vietas, kad pakeistų chromatino būseną arba paveiktų kovalentinį nuolatinių histonų modifikavimą.

Naujausi duomenys rodo, kad nekoduojančios RNR gali „nukreipti“ specializuotų genomo regionų perėjimą į kompaktiškesnes chromatino būsenas. Taigi, chromatinas turėtų būti vertinamas kaip dinaminis polimeras, galintis indeksuoti genomą ir sustiprinti signalus iš išorinės aplinkos, galiausiai nustatant, kurie genai turėtų būti ir kurie neturėtų būti išreikšti.

Kartu šios reguliavimo galimybės suteikia chromatinui tam tikrą genomo organizavimo pradžią, vadinamą „epigenetika“. Kai kuriais atvejais nustatoma, kad epigenetiniai indeksavimo modeliai yra paveldimi ląstelių dalijimosi metu, taip suteikiant ląstelių „atmintį“, kuri gali išplėsti paveldimos informacijos, esančios genetiniame (DNR) kode, potencialą. Taigi siaurąja to žodžio prasme epigenetika gali būti apibrėžta kaip genų transkripcijos pokyčiai dėl chromatino moduliacijų, kurie nėra DNR nukleotidų sekos pokyčių pasekmė.

Šioje apžvalgoje pateikiamos pagrindinės sąvokos, susijusios su chromatinu ir epigenetika, ir aptariama, kaip epigenetinė kontrolė gali mums padėti išspręsti kai kurias ilgalaikes paslaptis, tokias kaip ląstelių tapatybė, naviko augimas, kamieninių ląstelių plastiškumas, regeneracija ir senėjimas. Skaitytojams „braidant“ šiuos skyrius, patariame atkreipti dėmesį į daugybę eksperimentinių modelių, kurie, atrodo, turi epigenetinį (ne DNR) pagrindą. Išreiškiant mechanistiniais terminais, supratimas apie tai, kaip veikia epigenetika, gali turėti svarbių ir plataus masto pasekmių žmogaus biologijai ir ligoms šioje „postgenominėje“ eroje.

Bene talpiausias ir kartu tiksliausias epigenetikos apibrėžimas priklauso iškiliam anglų biologui, Nobelio premijos laureatui Peteriui Medawarui: „Genetika siūlo, bet epigenetika disponuoja“.

Ar žinojote, kad mūsų ląstelės turi atmintį? Jie prisimena ne tik tai, ką dažniausiai valgote pusryčiams, bet ir tai, ką nėštumo metu valgydavo mama ir močiutė. Jūsų ląstelės gerai prisimena, ar sportuojate ir kaip dažnai vartojate alkoholį. Ląstelių atmintyje saugomi jūsų susidūrimai su virusais ir tai, kaip jus mylėjo vaikystėje. Ląstelių atmintis nusprendžia, ar būsite linkę į nutukimą ir depresiją. Daugiausia dėl ląstelių atminties nesame kaip šimpanzės, nors jų genomo sudėtis yra maždaug tokia pati. Ir epigenetikos mokslas padėjo suprasti šią nuostabią mūsų ląstelių savybę.

Epigenetika yra gana jauna šiuolaikinio mokslo sritis, ir iki šiol ji nėra taip plačiai žinoma kaip jos „seserė“ genetika. Išvertus iš graikų kalbos, prielinksnis „epi-“ reiškia „viršuje“, „viršuje“, „viršuje“. Jei genetika tiria procesus, lemiančius pokyčius mūsų genuose, DNR, tai epigenetika tiria genų veiklos pokyčius, kuriuose DNR struktūra išlieka ta pati. Galima įsivaizduoti, kad koks nors „vadas“, reaguodamas į išorinius dirgiklius, tokius kaip mityba, emocinis stresas, fizinis aktyvumas, duoda įsakymus mūsų genams padidinti arba, atvirkščiai, susilpninti savo aktyvumą.

Mutacijų valdymas

Epigenetika, kaip atskira molekulinės biologijos šaka, prasidėjo 1940 m. Tada anglų genetikas Conradas Waddingtonas suformulavo „epigenetinio kraštovaizdžio“ sąvoką, kuri paaiškina organizmo formavimosi procesą. Ilgą laiką buvo manoma, kad epigenetinės transformacijos būdingos tik pradiniam organizmo vystymosi etapui ir nepastebimos suaugus. Tačiau pastaraisiais metais buvo gauta visa eilė eksperimentinių įrodymų, kurie sukėlė nuostabų biologijos ir genetikos poveikį.

Genetinės pasaulėžiūros revoliucija įvyko pačioje praėjusio amžiaus pabaigoje. Keliose laboratorijose vienu metu buvo gauta nemažai eksperimentinių duomenų, kurie privertė genetikus susimąstyti. Taigi 1998 metais Šveicarijos mokslininkai, vadovaujami Renato Paro iš Bazelio universiteto, atliko eksperimentus su vaisinėmis muselėmis, kurios dėl mutacijų turėjo geltonas akis. Nustatyta, kad vaisinių muselių mutantų temperatūrai pakilus, palikuonys gimė ne geltonomis, o raudonomis (kaip įprasta) akimis. Jie suaktyvino vieną chromosomų elementą, dėl kurio pasikeitė akių spalva.

Tyrėjų nuostabai, raudona akių spalva šių musių palikuonims išliko dar keturias kartas, nors jos nebebuvo veikiamos šilumos. Tai yra, įgytos savybės yra paveldimos. Mokslininkai buvo priversti padaryti sensacingą išvadą: streso sukelti epigenetiniai pokyčiai, neturintys įtakos pačiam genomui, gali būti fiksuojami ir perduodami kitoms kartoms.

Bet gal taip nutinka tik Drosofiloje? Ne tik. Vėliau paaiškėjo, kad žmonėms epigenetinių mechanizmų įtaka taip pat vaidina labai svarbų vaidmenį. Pavyzdžiui, nustatyta, kad suaugusiųjų polinkis sirgti 2 tipo cukriniu diabetu gali labai priklausyti nuo jų gimimo mėnesio. Ir tai nepaisant to, kad tarp tam tikrų su metų laiku susijusių veiksnių įtakos ir pačios ligos atsiradimo praeina 50–60 metų. Tai aiškus vadinamojo epigenetinio programavimo pavyzdys.

Kas gali susieti polinkį į diabetą ir gimimo datą? Naujosios Zelandijos mokslininkams Peteriui Gluckmanui ir Markui Hansonui pavyko suformuluoti logišką šio paradokso paaiškinimą. Jie pasiūlė „neatitikimo hipotezę“, pagal kurią besivystančiame organizme gali įvykti „prognostinis“ prisitaikymas prie aplinkos sąlygų, kurių tikimasi po gimimo. Jei prognozė pasitvirtins, tai padidina organizmo galimybes išgyventi pasaulyje, kuriame jis gyvens. Jei ne, adaptacija tampa netinkama adaptacija, tai yra liga.

Pavyzdžiui, jei gimdos vystymosi metu vaisius gauna nepakankamą maisto kiekį, jame vyksta medžiagų apykaitos pokyčiai, kurių tikslas yra saugoti maisto išteklius būsimam naudojimui „lietingą dieną“. Jei po gimimo maisto tikrai mažai, tai padeda organizmui išgyventi. Jei pasaulis, į kurį žmogus patenka po gimimo, pasirodo esąs klestintis, nei prognozuota, šis „taupus“ medžiagų apykaitos modelis vėliau gali sukelti nutukimą ir 2 tipo diabetą.

2003 metais amerikiečių mokslininkų iš Duke universiteto Randy Jirtle ir Roberto Waterlando atlikti eksperimentai jau tapo vadovėliais. Prieš keletą metų Jirtle pavyko įprastoms pelėms įterpti dirbtinį geną, dėl kurio jos gimė geltonos, riebios ir sergančios. Sukūrę tokias peles, Jirtle'as su kolegomis nusprendė patikrinti: ar įmanoma jas paversti normaliomis nepašalinus sugedusio geno? Paaiškėjo, kad tai įmanoma: į nėščių agouti pelių (taip jie pradėjo vadinti geltonosiomis pelėmis „monstrais“) pašarą jie pridėjo folio rūgšties, vitamino B 12, cholino ir metionino, todėl atsirado normalių palikuonių. Mitybos veiksniai galėjo neutralizuoti genų mutacijas. Be to, dietos poveikis išliko kelias vėlesnes kartas: kūdikiai agouti pelių, gimę normaliai dėl maisto papildų, pačios atsivedė normalias peles, nors jau turėjo įprastą mitybą.

Galime drąsiai teigti, kad nėštumo laikotarpis ir pirmieji gyvenimo mėnesiai yra svarbiausi visų žinduolių, taip pat ir žmogaus, gyvenime. Kaip taikliai pasakė vokiečių neuromokslininkas Peteris Sporkas: „Mūsų sveikatai senatvėje kartais daug daugiau įtakos turi motinos mityba nėštumo metu nei maistas dabartiniu gyvenimo momentu“.

likimas paveldėjimo būdu

Labiausiai ištirtas epigenetinio genų aktyvumo reguliavimo mechanizmas yra metilinimo procesas, kurį sudaro metilo grupės (vieno anglies atomo ir trijų vandenilio atomų) pridėjimas prie DNR citozino bazių. Metilinimas gali paveikti genų aktyvumą keliais būdais. Visų pirma, metilo grupės gali fiziškai neleisti transkripcijos faktoriui (baltymui, kuris kontroliuoja pasiuntinio RNR sintezės procesą DNR šablone) nuo kontakto su konkrečiomis DNR sritimis. Kita vertus, jie veikia kartu su metilcitoziną surišančiais baltymais, dalyvauja chromatino, chromosomas sudarančios medžiagos, paveldimos informacijos saugyklos, remodeliavimo procese.

DNR metilinimas
Metilo grupės prisitvirtina prie citozino bazių nesunaikindamos ir nepakeisdamos DNR, bet paveikdamos atitinkamų genų veiklą. Taip pat vyksta atvirkštinis procesas – demetilinimas, kurio metu pašalinamos metilo grupės ir atkuriama pirminė genų veikla.

Metilinimas dalyvauja daugelyje procesų, susijusių su visų žmogaus organų ir sistemų vystymusi ir formavimusi. Vienas iš jų – embriono X chromosomų inaktyvavimas. Kaip žinote, žinduolių patelės turi dvi lyties chromosomų kopijas, vadinamas X chromosoma, o patinai pasitenkina viena X ir viena Y chromosoma, kurios dydis ir genetinės informacijos kiekis yra daug mažesnis. Siekiant suvienodinti vyrų ir moterų gaminamų genų produktų (RNR ir baltymų) kiekį, dauguma moterų vienoje iš X chromosomų genų yra išjungiami.

Šio proceso kulminacija vyksta blastocistos stadijoje, kai embrionas susideda iš 50–100 ląstelių. Kiekvienoje ląstelėje atsitiktinai parenkama inaktyvuojama chromosoma (tėvo ar motinos) ir lieka neaktyvi visose vėlesnėse šios ląstelės kartose. Su šiuo tėvo ir motinos chromosomų „susimaišymo“ procesu siejamas tai, kad moterys daug rečiau serga su X chromosoma susijusiomis ligomis.

Metilinimas vaidina svarbų vaidmenį ląstelių diferenciacijoje, procese, kurio metu „universalios“ embrioninės ląstelės virsta specializuotomis ląstelėmis audiniuose ir organuose. Raumenų skaidulos, kaulinis audinys, nervinės ląstelės – visos jos atsiranda dėl griežtai apibrėžtos genomo dalies veiklos. Taip pat žinoma, kad metilinimas vaidina pagrindinį vaidmenį slopinant daugumą onkogenų veislių, taip pat kai kuriuos virusus.

DNR metilinimas turi didžiausią praktinę reikšmę tarp visų epigenetinių mechanizmų, nes jis tiesiogiai susijęs su mityba, emocine būsena, smegenų veikla ir kitais išoriniais veiksniais.

Šią išvadą gerai patvirtinančius duomenis šio amžiaus pradžioje gavo Amerikos ir Europos mokslininkai. Mokslininkai ištyrė pagyvenusius olandus, gimusius iškart po karo. Jų mamų nėštumo laikotarpis sutapo su labai sunkiu laiku, kai 1944–1945 metų žiemą Olandijoje kilo tikras badas. Mokslininkams pavyko nustatyti, kad didžiausią neigiamą įtaką būsimų vaikų sveikatai turėjo stiprus emocinis stresas ir pusiau badaujanti mamų mityba. Gimę mažo svorio, jie kelis kartus dažniau sirgo širdies ligomis, nutukimu ir diabetu suaugę nei jų tautiečiai, gimę po metų ar dvejų (ar anksčiau).

Jų genomo analizė parodė, kad DNR metilinimo nėra būtent tose srityse, kur tai užtikrina geros sveikatos išsaugojimą. Taigi pagyvenusiems olandams, kurių motinos išgyveno badą, pastebimai sumažėjo į insuliną panašaus augimo faktoriaus (IGF) geno metilinimas, dėl kurio padidėjo IGF kiekis kraujyje. Ir šis veiksnys, kaip puikiai žino mokslininkai, turi atvirkštinį ryšį su gyvenimo trukme: kuo didesnis IGF lygis organizme, tuo trumpesnis gyvenimas.

Vėliau amerikiečių mokslininkas Lambertas Lumetas išsiaiškino, kad kitoje kartoje šių olandų šeimose gimę vaikai taip pat gimdavo neįprastai mažo svorio ir dažniau nei kiti sirgo visomis su amžiumi susijusiomis ligomis, nors jų tėvai gyveno gana gerai ir gerai pavalgė. Genai įsiminė informaciją apie alkaną močiučių nėštumo laikotarpį ir perdavė ją net po kartos anūkams.

Daugybė epigenetikos veidų

Epigenetiniai procesai realizuojami keliais lygiais. Metilinimas veikia atskirų nukleotidų lygyje. Kitas lygis yra histonų, baltymų, dalyvaujančių pakuojant DNR grandines, modifikavimas. Nuo šios pakuotės taip pat priklauso transkripcijos ir DNR replikacijos procesai. Atskira mokslo šaka – RNR epigenetika – tiria su RNR susijusius epigenetinius procesus, įskaitant pasiuntinio RNR metilinimą.

Genai nėra sakinys

Kartu su stresu ir netinkama mityba vaisiaus sveikatą gali paveikti daugybė medžiagų, kurios iškreipia įprastus hormonų reguliavimo procesus. Jie vadinami „endokrininę sistemą ardančiomis medžiagomis“ (naikintojais). Šios medžiagos, kaip taisyklė, yra dirbtinės prigimties: žmonija jas gauna pramoniniu būdu savo reikmėms.

Ryškiausias ir neigiamas pavyzdys, ko gero, yra bisfenolis-A, kuris daugelį metų buvo naudojamas kaip kietiklis plastikinių gaminių gamyboje. Jis yra kai kurių tipų plastikiniuose induose - vandens ir gėrimų buteliuose, maisto induose.

Neigiamas bisfenolio-A poveikis organizmui slypi gebėjime „sunaikinti“ laisvas metilo grupes, reikalingas metilinti, ir slopinti fermentus, kurie šias grupes prijungia prie DNR. Biologai iš Harvardo medicinos mokyklos atrado bisfenolio-A gebėjimą slopinti kiaušinėlio brendimą ir taip sukelti nevaisingumą. Jų kolegos iš Kolumbijos universiteto atrado bisfenolio-A gebėjimą panaikinti lyčių skirtumus ir paskatinti homoseksualių polinkių turinčių palikuonių gimimą. Bisfenolio įtakoje sutriko normalus estrogenų, moteriškų lytinių hormonų, receptorius koduojančių genų metilinimas. Dėl šios priežasties pelių patinai gimė „moteriško“ charakterio, nuolankūs ir ramūs.

Laimei, yra maisto produktų, kurie teigiamai veikia epigenomą. Pavyzdžiui, reguliarus žaliosios arbatos vartojimas gali sumažinti vėžio riziką, nes joje yra tam tikros medžiagos (epigalokatechin-3-galatas), kuri demetilindama jų DNR gali aktyvuoti naviko slopinimo genus (supresorius). Pastaraisiais metais populiarus epigenetinių procesų moduliatorius genisteinas, esantis sojos produktuose. Daugelis tyrinėtojų sojų kiekį azijiečių mityboje sieja su mažesniu jautrumu tam tikroms su amžiumi susijusioms ligoms.

Epigenetinių mechanizmų tyrimas padėjo suprasti svarbią tiesą: gyvenime labai daug kas priklauso nuo mūsų. Skirtingai nuo gana stabilios genetinės informacijos, epigenetiniai „ženklai“ tam tikromis sąlygomis gali būti grįžtami. Šis faktas leidžia tikėtis iš esmės naujų kovos su įprastomis ligomis metodų, pagrįstų tų epigenetinių modifikacijų, kurios atsirado žmonėms veikiant neigiamiems veiksniams, pašalinimu. Metodų, skirtų epigenomui koreguoti, naudojimas atveria mums dideles perspektyvas.