規制なし メカニズム、多くの段階で作用すると、補体系は無効になります。 その成分を無制限に摂取すると、体の細胞や組織に重大な、潜在的に致命的な損傷を与える可能性があります。 最初のステップでは、C1 阻害剤が Clr と Cls の酵素活性をブロックし、その結果 C4 と C2 の切断をブロックします。 活性化された C2 は短期間しか持続せず、その相対的な不安定性により C42 と C423 の寿命が制限されます。 C3代替経路活性化酵素C3bBbも半減期が短いですが、プロパージンが酵素複合体に結合すると複合体の寿命が長くなります。
で 血清アナフィラトキシン不活化剤は、C4a、C3a、C5a から N 末端アルギニンを切断し、それによってそれらの生物活性を急激に低下させる酵素です。 第 I 因子は C4b と C3b を不活性化し、第 H 因子は第 I 因子による C3b の不活性化を促進し、同様の因子である C4 結合タンパク質 (C4-bp) は第 I 因子による C4b の切断を促進します。 細胞膜の 3 つの構成タンパク質 - PK1 、膜補因子タンパク質および崩壊促進因子（FUR） - これらの膜上に形成される C3 および C5 コンバターゼ複合体を破壊します。
他の 細胞膜成分- 関連タンパク質（その中で最も研究されているのは CD59） - C8 または C8 と C9 に結合することができ、膜攻撃複合体（C5b6789）の組み込みを防ぎます。 一部の血清タンパク質（その中で最も研究されているのはプロテインSとクラスタリン）は、C5b67複合体の細胞膜への付着、C8またはC9への結合（つまり、本格的な膜攻撃複合体の形成）などをブロックします。この複合体の形成と統合を妨げます。
補体の保護的役割
中和 ウイルス抗体はC1およびC4によって増強され、古典経路または代替経路に沿って形成されるC3bが固定されるとさらに増加します。 したがって、補体は、抗体の数がまだ少ないウイルス感染の初期段階で特に重要になります。 抗体と補体は、電子顕微鏡で観察できる典型的な補体「穴」の形成により、少なくとも一部のウイルスの感染力を制限します。 Clq とその受容体との相互作用は標的をオプソニン化し、その貪食を促進します。
C4a、C3a、C5a肥満細胞はヒスタミンや他のメディエーターを分泌し始め、炎症に特徴的な血管拡張、浮腫、充血を引き起こします。 C5a の影響下で、単球は TNF と IL-1 を分泌し、炎症反応を強化します。 C5a は好中球、単球、好酸球の主要な走化性因子であり、C3b またはその切断産物 iC3b によってオプソニン化された微生物を貪食することができます。 細胞に結合した C3b がさらに不活化されて C3d が出現すると、オプソニン作用活性が失われますが、B リンパ球に結合する能力は保持されます。 標的細胞上に C3b を固定すると、NK 細胞またはマクロファージによる細胞の溶解が促進されます。
C3b結合 C3b は明らかに抗原抗体複合体の格子構造を破壊するため、不溶性免疫複合体を使用すると免疫複合体が可溶化されます。 同時に、この複合体は赤血球上の C3b 受容体 (PK1) と相互作用することが可能になり、複合体は肝臓または脾臓に輸送され、そこでマクロファージによって吸収されます。 この現象は、C1、C4、C2、または C3 欠損症を持つ個人における血清疾患 (免疫複合体疾患) の発症を部分的に説明します。
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講義その4。 自然免疫の体液性因子
1. 補体系
2. 炎症の急性期のタンパク質
3. 生物由来の扁桃腺
4. 脂質メディエーター
5. サイトカイン
6. インターフェロン
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自然免疫の液性成分補体系、サイトカインネットワーク、殺菌ペプチド、炎症に関連する体液系など、いくつかの相互接続されたシステムによって表されます。
これらのシステムのほとんどの動作は、カスケードとネットワークという 2 つの原則のいずれかに従います。 補体系はカスケード原理に従って動作し、活性化されると、因子が順番に関与します。 さらに、カスケード反応の効果は活性化経路の末端だけでなく、中間段階でも現れます。
ネットワーク原理はサイトカイン システムの特徴であり、システムのさまざまなコンポーネントが同時に機能する可能性を意味します。 このようなシステムの機能の基礎は、ネットワーク コンポーネントの密接な相互接続、相互影響、およびかなりの程度の互換性です。
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補体- 血清の複雑なタンパク質複合体。
補体系は以下から構成されます 30 種類のタンパク質 (成分、または 派閥、補体系）。
アクティブ化されたカスケードプロセスによる補体系。前の反応の生成物が次の反応の触媒として機能します。 さらに、コンポーネントの一部がアクティブ化されると、その分割は最初の 5 つのコンポーネントで発生します。 この切断の生成物は次のように指定されます。 補体系の活性部分.
1. より大きな断片(文字 b で示される) は、不活性画分の切断中に形成され、細胞表面に残ります。補体の活性化は常に微生物細胞の表面で発生しますが、それ自体の真核細胞では発生しません。 このフラグメントは酵素の特性を獲得し、その後の成分に影響を与えて活性化する能力を獲得します。
2. より小さな断片（文字aで示される）は可溶性であり、液相に「移行」します。 血清に。
補体系の画分が指定される違う。
1. 9 種類 – 最初に発見された – 補体系のタンパク質 文字Cで示される(英語の単語の補数から) 対応する数字を付けます。
2.補体系の残りの部分は指定されます 他のラテン文字またはそれらの組み合わせ。
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補体活性化経路
補体活性化には、古典経路、レクチン経路、代替経路の 3 つの経路があります。
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1. 古典的な方法補体の活性化が基本です。 この補体活性化経路への参加 - 抗体の主な働き。
古典経路を介した補体活性化 免疫複合体を誘発する: 抗原と免疫グロブリンの複合体 (クラス G または M)。 抗体はその代わりをすることができます C反応性タンパク質– このような複合体は、古典経路を介して補体も活性化します。
補体活性化の古典的な経路 実施した次のように。
A. 初めに フラクションC1が活性化される：3つのサブフラクション（C1q、C1r、C1s）から組み立てられ、酵素に変わります C1-エステラーゼ(С1qrs)。
b. C1-エステラーゼ C4フラクションを分解します.
V. 活性画分 C4b は微生物細胞の表面に共有結合します - ここ ファクションC2に参加.
d. 画分 C2 は、画分 C4b と組み合わせて、C1-エステラーゼによって切断されます。 活性画分C2bの形成.
e. 活性フラクション C4b と C2b を 1 つの複合体に – С4bС2b– 酵素活性を持っています。 これはいわゆる 古典経路の C3 転換酵素.
e. C3コンバターゼ C3画分を分解します、活性画分C3bを大量に生産しています。
そして。 活性画分C3b C4bC2b複合体に結合しますそしてそれをに変えます C5転換酵素(С4bС2bС3b).
h. C5転換酵素 C5フラクションを分解します.
そして。 得られた活性画分 C5b 派閥C6に参加.
j. 複合体 C5bC6 C7派閥に加わる.
l. 複合体 C5bC6C7 微生物の細胞膜のリン脂質二重層に埋め込まれている.
m. この複合施設へ プロテインC8が付着しているそして C9タンパク質。 このポリマーは微生物の細胞膜に直径約10nmの細孔を形成し、微生物の溶解を引き起こします（表面にはこのような細孔が多数形成されているため、1ユニットのC3転換酵素の「活性」が微生物の溶解につながります）約1000個の毛穴）。 複雑な С5bС6С7С8С9、補体活性化の結果として形成されるものはと呼ばれます メムランアタックコンプレックス（ポピー）。
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2. レクチン経路補体の活性化は、正常な血清タンパク質であるマンナン結合レクチン（MBL）と微生物細胞の表面構造の炭水化物（マンノース残基を含む）との複合体によって引き起こされます。
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3. 代替パス補体活性化は、活性画分C3b（ここで常に起こるC3画分の自発的切断の結果として血清中に常に存在する）と、すべてではなく一部の微生物の表面分子との共有結合から始まります。
1. 今後のイベント 発展している次のように。
A. C3b 因子Bに結合します、C3bB複合体を形成します。
b. C3bに関連付けられた形式で 因子Bは因子Dの基質として機能します（血清セリンプロテアーゼ）を分解して活性複合体を形成します。 С3bВb。 この複合体は酵素活性を持ち、古典経路の C3 転換酵素 (C4bC2b) と構造的および機能的に相同であり、と呼ばれます。 副経路 C3 コンバターゼ.
V. 副経路 C3 転換酵素自体は不安定です。 補体活性化の代替経路がうまく継続するために、この酵素は P因子で安定化（プロパーディン）。
2. 基本 機能的な違い補体活性化の代替経路は、古典的な経路と比較して、病原体に対する反応の速度です。これは、特定の抗体の蓄積や免疫複合体の形成に時間を必要としないためです。
補体活性化の古典経路と副経路の両方が存在することを理解することが重要です。 並行して行動する、また、お互いを増幅（つまり強化）します。 言い換えれば、補体は「古典的経路または代替経路のいずれかに沿った」活性化経路ではなく、「古典的経路と代替経路の両方を介して」活性化されます。 これにレクチン活性化経路が加わった単一のプロセスであり、そのさまざまな構成要素がさまざまな程度で現れるだけです。
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補体系の機能
補体系は、微生物を病原体から守る上で非常に重要な役割を果たします。
1. 補体系は以下に関与しています。 微生物の不活化、含む 微生物に対する抗体の効果を仲介します。
2. 補体系の活性画分 食作用を活性化する（オプソニン - C3b および C5b）.
3. 補体系の活性部分が関与します。 炎症反応の形成.
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活性補体画分C3aおよびC5aは、 アナフィロトキシンとりわけ、アナフィラキシーと呼ばれるアレルギー反応に関与しているためです。 最も強力なアナフィロトキシンは C5a です。 アナフィロトキシン 活動マクロ生物のさまざまな細胞や組織に影響を及ぼします。
1. それらの影響 マスト細胞後者の脱顆粒を引き起こします。
2. アナフィロトキシンは以下にも作用します。 平滑筋、収縮を引き起こします。
3. 彼らはまた、 血管壁：内皮の活性化とその透過性の増加を引き起こし、炎症反応の進行中に血管床からの体液と血球の血管外漏出（出口）の条件を作り出します。
また、アナフィロトキシンは、 免疫調節剤、つまり それらは免疫反応の調節因子として機能します。
1. C3a免疫抑制剤として作用します（つまり、免疫反応を抑制します）。
2. C5a免疫刺激剤です（つまり、免疫反応を強化します）。
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急性期タンパク質
自然免疫の一部の体液性反応は、目的が適応免疫の反応と類似しており、それらの進化的前身と考えることができます。 このような自然免疫応答は、発生速度の点で適応免疫よりも優れていますが、抗原に対する特異性が欠如しているという欠点があります。 補体（補体の代替および古典的活性化）に関するセクションで、同様の結果が得られる自然免疫および適応免疫のいくつかの反応について説明しました。 このセクションでは別の例について説明します。急性期タンパク質は、加速および単純化されたバージョンで抗体の効果の一部を再現します。
急性期タンパク質 (リアクター) は、肝細胞によって分泌されるタンパク質のグループです。 炎症中、急性期タンパク質の生成が変化します。 合成が増加すると、タンパク質は陽性反応物と呼ばれ、合成が減少すると、炎症の急性期の陰性反応物と呼ばれます。
炎症の進行中のさまざまな急性期タンパク質の血清濃度の変化のダイナミクスと重症度は同じではありません。C 反応性タンパク質と血清アミロイド P の濃度は、急速かつ短期間に非常に強く（数万倍）増加します。 (最初の週の終わりまでにほぼ正常化します)。 炎症反応の 2 週間目と 3 週間目では、ハプトグロビンとフィブリノーゲンのレベルはそれぞれあまり増加しません (数百倍)。 このプレゼンテーションでは、以下に関与する正の反応物のみを考慮します。 免疫プロセス。
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それらの機能に応じて、急性期タンパク質のいくつかのグループが区別されます。
に タンパク質を輸送するプレアルブミン、アルブミン、オロソムコイド、リポカリン、ハプトグロビン、トランスフェリン、マンノース結合タンパク質、レチノール結合タンパク質などが含まれます。 代謝産物、金属イオン、生理活性因子のキャリアとしての役割を果たします。 このグループの因子の役割は炎症中に大幅に増加し、質的に変化します。
また別のグループが結成される プロテアーゼ（トリプシノーゲン、エラスターゼ、カテプシン、グランザイム、トリプターゼ、キマーゼ、メタロプロテイナーゼ）。その活性化は、多くの炎症性メディエーターの形成と、エフェクター機能、特にキラー機能の実現に必要です。 プロテアーゼ (トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼ、メタロプロテイナーゼ) の活性化は、それらの阻害剤の蓄積によってバランスが保たれます。 α2-マクログロブリンは、さまざまなグループのプロテアーゼの活性の抑制に関与しています。
リストされているものに加えて、急性期タンパク質には次のものがあります。 凝固因子および線維素溶解因子、ならびに細胞間マトリックスタンパク質(例えば、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン)、さらには補体系のタンパク質も含まれます。
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ペントラキシン。ペントラキシンファミリーのタンパク質は、急性期反応物の特性を最も完全に示します。炎症が発症して最初の 2 ～ 3 日で、血液中のタンパク質の濃度は 4 桁増加します。
C反応性タンパク質と血清アミロイドP肝細胞によって形成され、分泌されます。 それらの合成の主な誘導因子は IL-6 です。 PTX3 タンパク質は、TLR を介した刺激に応答して、また炎症誘発性サイトカイン (IL-1β、TNFα など) の影響下で骨髄 (マクロファージ、樹状細胞)、上皮細胞、線維芽細胞によって産生されます。
血清中のペントラキシンの濃度は炎症とともに急激に増加します: C 反応性タンパク質と血清アミロイド P - 1 μg/ml から 1-2 mg/ml (つまり 1000 倍)、PTX3 - 25 から 200-800 ng/ml 。 ピーク濃度は炎症誘発後 6 ～ 8 時間で到達します。 ペントラキシンは、さまざまな分子に結合する能力を特徴としています。
C 反応性タンパク質は、多糖類 C ( 肺炎球菌)、それがその名前を決定しました。 ペントラキシンは、他の多くの分子、C1q、細菌性多糖類、ホスホリルコリン、ヒストン、DNA、高分子電解質、サイトカイン、細胞外マトリックスタンパク質、血清リポタンパク質、補体成分とも相互作用するほか、Ca 2+ や他の金属イオンとも相互作用します。
検討中のすべてのペントラキシンについて、骨髄細胞、リンパ細胞、上皮細胞、およびその他の細胞上に高親和性受容体が存在します。 さらに、このグループの急性期タンパク質は、FcγRI や FcγRII などの受容体に対してかなり高い親和性を持っています。 ペントラキシンが相互作用する多数の分子により、ペントラキシンの機能の多種多様が決まります。
ペントラキシンによる PAMP の認識と結合は、ペントラキシンを可溶性病原体認識受容体の変異体と考える理由を与えます。
最も大切なものへ ペントラキシンの機能これらには、C1qを介して補体の活性化を引き起こし、微生物のオプソニン化に関与する因子としての自然免疫反応への関与が含まれます。
ペントラキシンの補体活性化およびオプソニン化能力により、ペントラキシンは一種の「原抗体」となり、真の適応抗体がまだ開発されていない免疫応答の初期段階で抗体の機能を部分的に実行します。
自然免疫におけるペントラキシンの役割には、好中球および単球/マクロファージの活性化、サイトカイン合成の調節、および好中球に対する走化性活性の発現も含まれます。 ペントラキシンは、自然免疫応答に関与することに加えて、炎症、アポトーシスの制御、およびアポトーシス細胞の除去中の細胞外マトリックスの機能を調節します。
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生体アミン
このメディエーターのグループには、マスト細胞顆粒に含まれるヒスタミンとセロトニンが含まれます。 脱顆粒中に放出されるこれらのアミンは、即時型過敏症の初期症状の発症に重要な役割を果たすさまざまな影響を引き起こします。
ヒスタミン（5-β-イミダゾリルエチルアミン）- アレルギーの主なメディエーター。 それは酵素ヒスチジンデカルボキシラーゼの影響下でヒスチジンから形成されます。
ヒスタミンは完成した形でマスト細胞顆粒に含まれており、脱顆粒プロセスが急速に起こるため、ヒスタミンはアレルギー病変部位に非常に早く、すぐに高濃度で現れ、これが即時型過敏症の発現を決定します。 ヒスタミンは、ヒスタミン-N-メチルトランスフェラーゼとジアミンオキシダーゼ（ヒスタミナーゼ）という2つの酵素の関与により急速に代謝されます（1分で95％）。 これにより、(約 2:1 の比率で) N-メチルヒスタミンと酢酸イミダゾールがそれぞれ生成されます。
ヒスタミンH 1 ～H 4 には4種類の受容体があります。 アレルギーの過程では、ヒスタミンは主に平滑筋と血管内皮に作用し、それらの H1 受容体に結合します。 これらの受容体は、ジアシルグリセロールの形成およびCa 2+ の動員を伴うホスホイノシチドの変換によって媒介される活性化シグナルを提供します。
これらの効果の一部は、細胞内での一酸化窒素とプロスタサイクリン（ヒスタミンの標的）の形成によるものです。 ヒスタミンは神経終末に作用して、皮膚のアレルギー症状に特徴的なかゆみを引き起こします。
ヒトでは、ヒスタミンは皮膚の充血やアレルギー性鼻炎の発症に重要な役割を果たします。 一般的なアレルギー反応や気管支喘息の発症への関与はあまり明らかではありません。 同時に、ヒスタミンおよび関連物質は、H2 受容体を介して調節効果を発揮し、場合によっては炎症の症状を軽減し、好中球の走化性やリソソーム酵素の放出、さらにはヒスタミン自体の放出を弱めます。
ヒスタミンは、H 2 受容体を介して心臓、胃の分泌細胞に作用し、リンパ球の増殖および細胞傷害活性、ならびにサイトカインの分泌を抑制します。 これらの効果のほとんどは、アデニル酸シクラーゼの活性化と細胞内 cAMP レベルの増加によって媒介されます。
多くの抗アレルギー薬は H1 (H2 やその他の) ヒスタミン受容体の阻害剤であるため、その作用の実行におけるさまざまなヒスタミン受容体の相対的な役割に関するデータは非常に重要です。
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脂質メディエーター。
脂質の性質を持つ体液性因子は、免疫プロセスの制御やアレルギー反応の発症において重要な役割を果たします。 それらの中で最も多く重要なものはエイコサノイドです。
エイコサノイドは、分子中に 20 個の炭素原子と 4 個の不飽和結合を含む多価不飽和脂肪酸であるアラキドン酸の代謝産物です。 アラキドン酸は、ホスホリパーゼ A (PLA) の直接生成物、または PLC を介した変換の間接生成物として膜リン脂質から形成されます。
アラキドン酸またはエイコサノイドの形成は、さまざまな種類の細胞、特に炎症の発症に関与する細胞、特にアレルギー性細胞、内皮細胞およびマスト細胞、好塩基球、単球およびマクロファージの活性化によって起こります。
アラキドン酸の代謝は、シクロオキシゲナーゼまたは 5'-リポキシゲナーゼによって触媒される 2 つの方法で起こります。 シクロオキシゲナーゼ経路は、不安定な中間体であるエンドペルオキシド プロスタグランジン G2 および H2 からプロスタグランジンおよびトロンボキサンの形成につながり、リポキシゲナーゼ経路は中間生成物 (5-ヒドロペルオキシ-6,8,11,14) を介してロイコトリエンと 5-ヒドロキシエイコサテトラエン酸の形成につながります。 -エイコサテトラエン酸およびロイコトリエンA4）、およびリポキシン - 二重リポオキシゲン化の生成物（2つのリポキシゲナーゼの作用下 - 以下を参照）。
プロスタグランジンとロイコトリエンは、多くの点で代替の生理学的効果を示しますが、これらのグループ内では活性に大きな違いが存在します。
これらの因子グループの共通の特性は、血管壁および平滑筋に対する主な効果、および走化性効果です。 これらの効果は、エイコサノイドと細胞表面の特定の受容体との相互作用によって実現されます。 エイコサノイドファミリーの一部のメンバーは、アナフィラトキシン (C3a、C5a) などの他の血管作動性因子および走化性因子の効果を増強します。
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ロイコトリエン (LT)- C 20 脂肪酸。分子の 5 位に OH 基があり、6 位に硫黄含有側鎖が含まれています。たとえばグルタチオンです。
ロイコトリエンには 2 つのグループがあります。
それらの 1 つは、システイニル ロイコトリエン (Cys-LT) と呼ばれるロイコトリエン C4、D4、および E4 を含みます。
2 番目には、ロイコトリエン B4 という 1 つの要素が含まれます。
ロイコトリエンは、マスト細胞または好塩基球の活性化後 5 ～ 10 分以内に形成され、分泌されます。
ロイコトリエン C4 は液相中に 3 ～ 5 分間存在し、その間にロイコトリエン D4 に変換されます。 ロイコトリエン D4 は次の 15 分間存在し、ゆっくりとロイコトリエン E4 に変化します。
ロイコトリエンは、ロドプシン様受容体ファミリーのプリン受容体のグループに属する受容体を介して効果を発揮します。7 倍の膜貫通を持ち、プロテイン G に関連しています。
ロイコトリエン受容体は脾臓細胞、血液白血球に発現し、さらにCysLT-R1はマクロファージ、腸細胞、空気上皮に、CysLT-R2は副腎細胞および脳細胞に存在します。
システイニルロイコトリエン (特にロイコトリエン D4) は平滑筋のけいれんを引き起こし、局所的な血流を調節して血圧を下げます。 システイニルロイコトリエンは、アレルギー反応、特に気管支喘息における気管支けいれんの緩徐相のメディエーターです。
さらに、リンパ球の増殖を抑制し、分化を促進します。
以前は、これらの因子 (ロイコトリエン C4、D4、および E4) の複合体は、反応性の遅い物質 A と呼ばれていました。ロイコトリエン B4 (ジヒドロキシエイコサテトラエン酸) は、主に単球、マクロファージ、好中球、好酸球、さらには T 細胞に対して走化性および活性化効果を示します。
リポキシゲナーゼ経路のもう 1 つの生成物である 5-ヒドロキシエイコサテトラエン酸は、ロイコトリエンほど活性は低いですが、化学誘引物質として、また好中球やマスト細胞の活性化剤として機能します。
スライド 16
プロスタグランジン (PG) - C 20 脂肪酸。その分子にはシクロペンタン環が含まれています。
置換基（ヒドロキシ、ヒドロキシ）の種類と位置が異なるプロスタグランジンの変異体は、異なる文字で示されます。 名前に含まれる数字は、分子内の不飽和結合の数を示します。
プロスタグランジンは、キニンやヒスタミンより遅く、ロイコトリエンよりやや遅く、モノカインと同時に炎症部位に蓄積します（炎症開始後 6 ～ 24 時間）。
他の因子と協働して達成される血管作動性および走化性効果に加えて、プロスタグランジン (特にプロスタグランジン E2) は、炎症および免疫プロセスにおける調節効果を持っています。
外因性プロスタグランジン E2 は、炎症反応のいくつかの症状を引き起こしますが、免疫反応とアレルギー反応を抑制します。
したがって、プロスタグランジン E2 は、マクロファージ、好中球、リンパ球の細胞傷害活性、リンパ球の増殖、およびこれらの細胞によるサイトカインの産生を低下させます。
未熟リンパ球や他の造血系細胞の分化を促進します。
プロスタグランジン E2 の一部の効果は、細胞内 cAMP レベルの増加に関連しています。
プロスタグランジン E2 および D2 は血小板凝集を阻害します。 プロスタグランジン F2 および D2 は気管支平滑筋の収縮を引き起こし、プロスタグランジン E2 は気管支平滑筋を弛緩させます。
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トロンボキサンA2 (TXA2） - C 20 脂肪酸; その分子には酸素を含む6員環があります。
これは非常に不安定な分子 (半減期 30 秒) であり、不活性トロンボキサン B2 に変換されます。
トロンボキサン A2 は、血管や気管支の収縮、酵素やリンパ球の有糸分裂促進を促進する他の活性因子の放出を伴う血小板凝集を引き起こします。
シクロキシゲナーゼ経路の別の産物は次のとおりです。 プロスタグランジンI2(プロスタサイクリン) - これも不安定です。 cAMPを介してその効果を発揮し、血管を大幅に拡張し、透過性を高め、血小板凝集を阻害します。
プロスタサイクリンは、ペプチド因子ブラジキニンとともに、炎症時に痛みを引き起こします。
スライド 18
サイトカイン
関連情報。
補体は体の最も重要な多機能システムの 1 つです。 一方で、それは抗体依存性反応の主要なエフェクターとみなすことができます。 それは溶解および殺菌反応だけでなく、他の抗体依存性の効果にも関与しており、その中で食作用の増加は生体内での最も重要な機能の 1 つです。 一方、補体は主要なシステム、つまり炎症反応の増幅器として機能します。 進化の側面では、これがその主要な（主要な）機能である可能性があり、それを抗体や他の免疫学的メカニズムと関連付ける必要はまったくありません。
補体活性化のプロセスにおける中心的な出来事は、古典経路（例外的に重要であるためではなく、最初に発見されたという理由だけでこの名前が付けられた）および副経路に沿った C3 コンポーネントの切断です。 2 番目の基本的なポイントは、プロセスの深さです。プロセスは停止します。
それが C3 切断の段階にあり、多くの生物学的効果をもたらしているのか、それともさらに深くなっているのか (C5 から C9 へ)。 活性化の最終段階はしばしば終末、最終（膜攻撃）と呼ばれ、これは共通であり、古典経路と副経路で同一であり、補体の溶解機能がそれに関連している。
現在、補体系に結合している血漿タンパク質は少なくとも 20 種類あります。 基本的には3つのグループに分かれています。 古典的活性化経路および最終（膜攻撃）段階に関与する構成要素は、Ｃ１ｑ、Ｃｌｒ、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８およびＣ９と呼ばれる。 代替活性化経路に関与するタンパク質は因子と呼ばれ、B、D、P と指定されます。最後に、反応の強度を調節するタンパク質のグループ、または制御タンパク質のグループが区別されます。これらには、C1 阻害剤 ( C1INH)、C3b 不活化剤 (C3bINa )、pH 因子 - C4 - BP、アナフィロトキシン阻害剤。 主要成分の酵素的切断から生じる断片は、小さな文字で示されます（たとえば、C3、C3、C3d、C5aなど）。 酵素活性のある成分またはフラグメントを指定するには、その記号の上に線を置きます (例: Cl、C42、C3Bb)。
血清中の各補体成分の含有量は以下のとおりです。
成分濃度、μg/ml
古典的な方法
C1 70
C1 34
C1 31
S4 600
C2 25
SZ1200
代替パス
プロパーディン 25
ファクターB 200
ファクター D 1
膜攻撃複合体
C5 85
S6 75
S7 55
S8 55
S9 60
調節タンパク質
C1阻害剤180
ファクターH500
第 1 因子 34
補体系は「トリガー」酵素の 1 つです
医療系、血液凝固系、線維素溶解、キニンの形成など。 刺激に対する反応が急速かつ急速に増加するのが特徴です。 この増幅は、ある反応の生成物が次の反応の触媒として作用するカスケード現象によって引き起こされます。 このようなカスケードは、直線的、一方向性（例えば、古典的な補体活性化経路）であることもあれば、フィードバックループ（代替経路）を伴うこともある。 したがって、両方のオプションが補体系で発生します (スキーム 1)。
古典経路は免疫複合体によって活性化されます
抗原 - 抗原として IgM、IgG を含む抗体 (サブクラス 3、1、2。活性の降順に並べられています)。 さらに、古典経路は、IgG、CRP、DNA、プラスミンの凝集体によって活性化される可能性があります。 このプロセスは、3 つのコンポーネント Clq、Clr、Cls で構成される C1 の活性化から始まります。 Clq (相対分子量 400) は独特の構造を持っています。コラーゲンロッドと非コラーゲン頭部を備えた 6 つのサブユニットであり、6 つのロッドは頭部の反対側の分子の端で結合しています。 頭部には抗体分子に結合する部位があり、一方、C1G および Cls が結合する部位はコラーゲンロッド上にあります。 Clq が AT に結合すると、C1r は構造変化を経て活性プロテアーゼになります。 Cls を切断し、複合体全体をセリンエステラーゼ C1 に変換します。 後者は、C4 を 2 つのフラグメント (C4a と C4b) に分割し、C2 を C2a と C2b に分割します。 結果として生じる複合体 C4b2b(a) は、C3 コンポーネント (古典経路の C3 転換酵素) を切断する活性酵素です。 C42 と呼ばれることもあります。
古典経路の制御因子は C1 阻害剤 (C1INH) であり、C1r および Cls の酵素に不可逆的に結合することでこれらの活性を抑制します。 C1INH はカリクレイン、プラスミン、ハーゲマン因子の活性も低下させることが確立されています。 この阻害剤の先天的欠乏は、C4 および C2 の制御不能な活性化を引き起こし、先天性抗浮腫として現れます。
代替 (プロペルジン) 経路は、Cl、C4、および C2 成分を含まないにもかかわらず、S3 の活性化につながる一連の連続反応で構成されます。 さらに、これらの反応は最終的な膜攻撃メカニズムの活性化につながります。 この経路の活性化は、グラム陰性菌、イヌリンやザイモサンなどの特定の多糖類、IgA または IgG を含む免疫複合体 (IC)、および特定の細菌や真菌 (例、表皮ブドウ球菌、カンジダ アルビカンス) 由来の内毒素によって開始されます。 この反応には、因子 D および B、S3、適切な din (P) の 4 つの要素が含まれます。 この場合、因子 D (酵素) は古典経路の C1 に似ており、因子 C3 と因子 B はそれぞれ C4 と C2 成分に似ています。 その結果、副経路 C3Bb の転換酵素が形成されます。 得られる複合体は非常に不安定であり、その機能を発揮するためにプロパージンによって安定化され、より複雑な S3bR 複合体が形成されます。 代替経路の調節タンパク質は、piH および C3JNA です。 1 つ目は C3b に結合し、不活化因子 (C3bINA) の結合部位を形成します。 これらの因子の人為的欠失または最近ヒトで確立されたそれらの遺伝的欠損は、副経路の制御不能な活性化をもたらし、その結果、S3 または因子 B が完全に枯渇する可能性があります。
終末膜攻撃メカニズム。 すでに述べたように、両方の経路は C3 成分に収束し、結果として生じる C42 または C3Bb 転換酵素のいずれかによって活性化されます。 のために
C5 転換酵素の形成には、追加量の C3 の切断が必要です。 細胞表面に結合したC3、および遊離のB、P、またはp1Hは、C5に結合する部位を形成し、C5にC3変換酵素のいずれかのタンパク質分解に対する感受性を与えます。 この場合、小さなペプチド C5a が C5 から切断され、残った大きな C5b が細胞膜に付着し、Cb が付着するための部位を持ちます。 次に、コンポーネント C7、C8、C9 が順に接続されます。 その結果、安定した膜貫通チャネルが形成され、細胞の二重脂質層を通るイオンと水の双方向の移動が可能になります。 細胞膜が損傷し、細胞が死滅します。 これは、特に外来微生物の死滅が行われる方法です。
補体の活性化中に、炎症、食作用、アレルギー反応の過程で重要な役割を果たす多くの断片やペプチドが形成されます。
したがって、ClsによるC4およびC2の切断は血管透過性の増加をもたらし、C1阻害剤の欠乏に関連する先天性抗浮腫の病因の基礎となっている。 ペプチド C3a および C5a はアナフィロトキシン特性を持っています。 肥満細胞や好塩基球に付着することで、ヒスタミンの放出を誘導します。 SZA は血小板に結合することでセロトニンの分泌を引き起こします。 C3 および C5a のアナフィロ毒性活性は、これらのペプチドからアルギニンを切断するカルボキシペプチダーゼ B によって簡単に破壊されます。 得られた生成物は、多形核細胞、好酸球、単球に関連した化学誘引物質の特性を獲得します。 溶血特性を持たない C5i67 複合体と Bb フラグメントは、多形核白血球でのみ走化性を引き起こします。 正常なヒト血清には CFi 因子が含まれており、これが多形核細胞に対する C5a の活性を阻害し、リソソーム酵素の放出を刺激する C5a の能力を排除します。 サルコイドーシスおよびホジキン病の患者は過剰な CFi を持っています。 これは、これらの細胞の機能の欠陥を説明できる可能性があります。 別のペプチド C3 は、多形核細胞 (PMN) およびマクロファージに対する強力なオプソニンです。 このペプチドの受容体は他の細胞（単球やBリンパ球）でも見つかっていますが、これらの細胞の機能に対する受容体の重要性はまだ不明です。 免疫複合体の一部であるリンパ球による補体の結合は、一次免疫応答の形成に役割を果たしている可能性があります。
臨床実践における補体系の研究は、疾患の診断、プロセスの活動性の決定、および治療の有効性の評価に使用できます。 いかなる瞬間における血清補体のレベルも、その成分の合成、異化、消費のバランスに依存します。
補体の溶血活性の値が低い場合は、個々の成分の欠乏、または循環中のその分解産物の存在を反映している可能性があります。 それも心に留めておくべきです
胸膜や関節腔などの領域での補体の集中的な局所消費は、血清中の補体レベルの変化と組み合わされない可能性があります。 たとえば、関節リウマチ患者の中には、血清補体のレベルが正常である一方で、関節液中の補体の活発な摂取により補体レベルが急激に低下している場合があります。 関節液中の補体の測定は診断にとって非常に重要です。
先天性補体欠損症。 補体欠損の遺伝は常染色体劣性または共優性であるため、ヘテロ接合体は正常レベルの約50％の補体成分を持っています。 ほとんどの場合、初期の開始成分（C1、C4、C2）の先天性欠損が全身性エリテマトーデスに関連しています。 C 成分が欠乏している人は、化膿性感染症を再発しやすいです。 末端成分の欠乏は、淋菌および髄膜炎菌感染に対する感受性の増加を伴います。 これらの補体欠損により、全身性エリテマトーデスも発生しますが、頻度は低くなります。 最も一般的な先天性欠損症は C2 です。 この形質のホモ接合性欠損は、狼瘡様疾患、ヘノッホ・シェーンライン病、糸球体腎炎、皮膚筋炎などの一部の自己免疫疾患で見られます。 この形質がホモ接合である個体は、代替活性化経路が正常に機能している場合、感染に対する感受性の増加を示さない。 C2欠損を持つホモ接合体は、実質的に健康な人の間で発見されました。
ヘテロ接合性 C2 欠損症は、若年性関節リウマチおよび全身性エリテマトーデスと関連している可能性があります。 家族研究により、C2 および C4 欠損が特定の HLA ハプロタイプと関連していることが判明しました。
補体系の調節タンパク質の欠損も臨床症状を引き起こす可能性があります。 したがって、C3INAの先天欠損症では、代替経路によるS3の消費が制御不能になるため、S3欠損症の場合と同様の臨床像が観察されます。
免疫のエフェクター機構は、病原体に結合して排除することを目的としています。
抗原結合受容体には 2 種類あります。 この点に関して、エフェクター機構には 2 種類があります。
. 抗体依存性、または 体液性免疫。これは、体液性（可溶性）因子、つまり抗原に結合し、沈殿、凝集、中和、溶解、遮断、オプソニン化などのさまざまなメカニズムを使用して抗原を除去する抗体によって行われます。
. 細胞媒介性(抗体非依存性)、または 細胞免疫。細胞性免疫は、免疫系の細胞、主に T リンパ球のほか、遺伝的に外来の細胞やウイルスやその他の細胞内病原体に感染した細胞、腫瘍細胞を直接破壊する活性化されたマクロファージや NK 細胞によって実現されます。
抗体依存性の保護メカニズム
オプソニン化と補体系の誘発
抗原への抗体の結合自体は、少なくとも 2 つの場合において防御的です。
. 抗原が強力な毒の場合、抗体は結合するとその毒性を中和します。
. 抗原が病原体（ウイルス、プリオン、細菌）の表面に提示されると、抗体がそれに結合して、体内での病原体の蔓延を防ぎます。
ただし、このような場合、防御反応は高分子の抗原抗体複合体の形成で終わるわけではありません。 これらの複合体は小さな代謝産物に分解される必要があります。 それは起こっています
結果として生じる免疫複合体が補体成分と結合するとき。 補体を固定する能力は、異なるクラスの免疫グロブリン間で異なります (IgM > IgG3 > IgG1)。 抗原-抗体-補体複合体は、補体成分の受容体を持つ赤血球によって脾臓と肝臓の類洞に輸送され、そこでマクロファージによって貪食され、消化されます。
Fc受容体
Fc 受容体 (FcR) は免疫系の細胞の膜受容体のファミリーであり、その主な機能は、遊離状態にあり免疫複合体の一部である免疫グロブリンの Fc フラグメントの認識と結合です。 FcRキャリア細胞は（抗体を介しても）抗原に結合し、それに応答することができるため、FcRは、TCRおよびBCRとともに免疫受容体として分類できます。 FcR はリンパ球だけでなく、すべての既知の白血球でも同定されています。
FcR の種類と品種。結合する免疫グロブリン重鎖のアイソタイプに従って、FcR は 4 種類に区別されます: γ、ε、α、μ。 そしてリガンドへの結合親和性に応じて、3種類のFcR: I、II、III。 I 型 FcR は遊離の抗体分子に結合できますが (これは特に IgE に典型的です)、II 型および III 型 FcR は抗原抗体複合体のみに結合できます。
Fcγ 受容体 (FcγR) は、構造、IgG の Fc 部分に対する親和性、およびさまざまな IgG サブクラスに対する特異性が異なります (図 8-1)。 FcγRI には 2 つのポリペプチド鎖が含まれており、そのうち α 鎖は IgG 結合を担当し、γ 鎖はシグナル伝達を担当します (この機能は細胞内 γ ドメインによって実行されます)。 FcγRII タイプの受容体は一本鎖で形成されます。 細胞内部分の構造に応じて、これらの受容体は FcγRIIA と FcγRIIB の 2 種類に区別されます。 最初のケースでは、細胞内部分にγドメインが含まれており、2番目のケースではITIM配列が含まれています。 (免疫受容体チロシンベースの阻害モチーフ)- 免疫受容体のチロシン含有阻害性アミノ酸配列）。 これらの特徴は受容体の機能を決定します。FcγRIIA は刺激シグナルを伝達し、FcγRIIB は抑制シグナルを伝達します。 FcγRIII には 2 つの変異体も存在します。 FcγRIIIA バリアントは、FcγRI と同様に、IgG 結合 α 鎖とシグナル伝達 γ (または ζ) 鎖を含みます。 FcγRIIIBはそうではありません
米。 8-1.主要な種類の Fcγ 受容体の構造と特性。 楕円形の記号は、免疫グロブリン スーパーファミリーに属するドメインを示します。 ITIM はチロシンを含む免疫受容体阻害配列です。 図の下部の「リガンド」行では、IgG サブクラスが括弧内に示され、特定の種類の FcγR に対する親和性の降順に並べられています。 Fcγ受容体が局在する細胞：N - 好中球、aN - 活性化好中球、M - 単球、MF - マクロファージ、Eo - 好酸球、NK - NK細胞、B - Bリンパ球、FDC - 濾胞樹状細胞
シグナル伝達機能を持っています。その唯一のα鎖は膜のリン脂質層に固定されており、細胞質部分がありません。 FcγRIIの受容体α鎖および単鎖の細胞外ドメインは、免疫グロブリンスーパーファミリーに属します。
構造、IgE の Fc 部分に対する親和性、および生物学的役割が異なる 2 種類の Fcε 受容体が知られています (図 8-2)。 FcεI 受容体は FcγRIIIA と同様に構築されていますが、膜を 4 回貫通する追加のβ鎖を持っています。 この受容体は、即時型過敏反応の発症における重要なイベントであるマスト細胞 (MC) 脱顆粒の誘発において主要な役割を果たします。 FcεII 受容体は、FcεI 受容体に対して構造的親和性を持ちません。 それは、IgE合成の調節だけでなく、IgE合成の調節にも役割を果たします。
米。 8-2. Fcε受容体の構造と性質。 楕円形の記号は、免疫グロブリン スーパーファミリーに属するドメインを示します。 ITAM はチロシンを含む免疫受容体活性化配列です。 Fcε受容体が局在する細胞：MC - マスト細胞。 B - 好塩基球、M - 単球、Eo - 好酸球、B および T - それぞれ B および T リンパ球、FDC - 濾胞樹状細胞。 文字「a」は活性化された細胞を表します
B リンパ球の増殖と分化の解明。 FcεII 受容体は分泌型でも存在し、幅広い作用スペクトルを持つサイトカインの役割を果たします。
Fcα受容体はFcγRIIIA受容体およびFcεIR受容体と構造的に類似しており、そのα鎖は免疫グロブリンスーパーファミリーに属しています（図8-3）。 この受容体の機能はほとんど知られていません。
Poly-IgR 受容体は、粘膜壁を通過するポリマー免疫グロブリン (IgA、IgM) の輸送のために設計されています。 これらの分子に関連するそのフラグメントは、分泌成分（SC）と呼ばれます。
新生児 FcγRn 受容体 (n - 新生児）初乳または牛乳とともに子供の腸に入り、腸壁を通って子供の血流に入る IgG の輸送を担当します。 また、IgG の経胎盤輸送にも関与しています。 その構造は MHC-I 分子 (図 5-1 参照) に似ており、β2 ミクログロブリン、
米。 8-3. Fcα受容体および免疫グロブリンの輸送を担うFc受容体。 Fcγ受容体が局在する細胞:N - 好中球、M - 単球、MF - マクロファージ、Eo - 好酸球。 文字「a」は活性化された細胞を表します
α鎖と非共有結合しています。 さらに、FcγRn は、エンドソームでの分解から IgG を保護することにより、体内での IgG の寿命を延ばします。
図では、 図 8-4 は、FcR による主なシグナル伝達経路を模式的に示しています。 FcRがリガンド（例えば、オプソニン化微生物）と架橋すると、FcγRIIAのγ鎖またはα鎖のITAMモチーフがSrcキナーゼによってリン酸化されます。 これにより、Syk キナーゼの SH2 ドメインと FcR の ITAM モチーフとの相互作用、Scr キナーゼによるその活性化およびリン酸化が引き起こされます。 活性化された Syk キナーゼはアダプタータンパク質 SLP-76 をリン酸化し、シグナル伝達プロセスに GEF ファミリーの Vav タンパク質を関与させます。 (グアニンヌクレオチド交換因子)。これは、GTPase Rac とアダプタータンパク質 ADAP を活性化し、貪食カップの形成と微生物の飲み込みに必要なアクチンの再構成を引き起こします。 SLP-76 リン酸塩の使用
米。 8-4. Fc受容体からのシグナル伝達経路。 説明については本文を参照してください。
ホスホリパーゼ C (PLCγ) はリル化され、ホスファチジルイノシトールをイノシトール三リン酸 (IP 3 ; Ca 2+ 活性化因子) とプロテインキナーゼ C (PKC) の活性化因子であるジアシルグリセロール (DAG) に分解します。 これらのイベントは、抗原の取り込み、脱顆粒、酸素バーストのプロセスの進行を決定します。 Src キナーゼは、アダプタータンパク質 Gab1 を介してホスホイノシチド 3-キナーゼ (PI3K) をリン酸化し、Akt タンパク質、MAP キナーゼを活性化し、細胞の生存、つまりアポトーシスの阻害をサポートします。 Src キナーゼは阻害経路を開始することもあります。 休止細胞では、ホスファターゼ SHP-1 または SHIP-1 が ITIM モチーフと関連付けられています。 ITIM モチーフのリン酸化により、ホスファターゼが活性化されます。 後者は、活性化酵素とアダプタータンパク質を脱リン酸化し、シグナル伝達経路の発達を中断します。
抗体依存性細胞毒性
抗体依存性細胞傷害 (ADCCT) の現象は、抗体が標的細胞の表面上の抗原に結合し、Fc フラグメントを介してエフェクター細胞 (NK 細胞、マクロファージ、好酸球など) を引き付けて破壊するときに現れます。 。
.ナチュラルキラー。 NK細胞は、次のような受容体（FcγRIII）を持っています。
IgG の Fc フラグメント。 標的細胞に対するNKリンパ球の実際のキラー効果のメカニズムは、CTLのキラーメカニズムであるパーフォリングランザイムと同じです（図1-4および図6-4を参照）。
.好酸球。蠕虫による衛生化のメカニズムは抗体依存性の細胞毒性の変形であり、IgE - FcεRII および IgA - FcαRII に対する低親和性受容体を持つ好酸球がエフェクター細胞として機能します。 これらの受容体のリガンドへの結合は、サイトカイン IL-5 からのシグナルと組み合わせて、蠕虫の破壊を目的とした好酸球による非常に毒性の高いタンパク質の合成と分泌を刺激します。 言い換えれば、活性化された好酸球は多くの生物学的に活性な物質を分泌し、その作用はいわゆる好酸球性炎症プロセスの症状を説明します(表8-1)。
即時型過敏症
マスト細胞および好塩基球メディエーターによって媒介される血管および筋収縮反応は、即時型過敏症（IHT）の発症につながります。 マスト細胞および好塩基球からのサイトカインは、CD4 + T リンパ球サブセットの Th2 (IL-4、IL-13) への分化における免疫シフトをサポートし、また好酸球 (IL-5、IL-3、 GM-CSF）。 病理学の場合、HNT 反応を担う自立的な集合体を形成するのは、これらの細胞 (Th2、マスト細胞、好塩基球、好酸球) と IgE です。 サイトカインの標的は平滑筋および内皮細胞（したがって、血管、気管支、消化器官）です。 GNT の全身反応はアナフィラキシーショックです。
好塩基性白血球とマスト細胞。これらの抗体反応では、好塩基球とマスト細胞が反応に関与します。 これらの細胞の本質的な機能的特徴は類似しています。つまり、膜上に IgE に対する高親和性受容体 (FcεRI) が存在し、生物学的に活性なメディエーターの同じセットが存在します。
. マスト細胞粘膜自身の層の結合組織に局在する (固有層粘膜)、皮下結合組織およびすべての血管に沿って位置する結合組織に存在します。 マスト細胞には少なくとも 2 つの組織タイプがあります。
- 粘膜肥満細胞セリンプロテアーゼの中でもトリプターゼとキマーゼを発現し、最小限のヒスタミンを分泌します。 プロテオグリカンのうち、コンドロイチン硫酸が主に含まれています。 アラキドン酸の代謝物 - ロイコトリエン C4 (LTC4) から。 どうやら、これらの細胞の分化は T リンパ球、つまりサイトカイン IL-3 による前駆細胞の局所刺激に依存しているようです。
- 結合組織マスト細胞体腔および肺の漿膜に局在します。 セリンプロテアーゼでは主にトリプターゼを発現し、プロテオグリカンではヘパリンが大量のヒスタミンを分泌し、アラキドン酸代謝物ではプロスタグランジン D2 が主に発現します。 これらのマスト細胞の分化は線維芽細胞によって刺激されます。
.好塩基球血液中を循環し、炎症部位（好中球など）のみに組織内に移動します。 好塩基球は、病変へのホーミングに重要な接着分子、LFA-1 (CD11a/CD18)、Mac-1 (CD11b/CD18)、CD44 を発現します。
アクティベーション。マスト細胞と好塩基球の両方を活性化するシグナル。
.同型Fc凝集体 e R.I.細胞は、IgEと抗原または受容体に対する抗体との複合体によって活性化されます。 FceRI は、遊離 IgE 抗体が抗原に結合する前に、その抗体に結合することができます。 マスト細胞膜上に IgE-FceRI 複合体を持つ細胞は、入ってくる抗原の認識に反応して、数秒から数分で脱顆粒する準備ができた状態になります (図 8-5)。 経過: 抗原は IgE の Fab フラグメントと相互作用し、このシグナルによって活性化されたマスト細胞は脱顆粒を受けます。
.アナフィラトキシン- カスケードの発達中に形成される補体系成分の断片。
.調停者活性化された好中球から。
.神経伝達物質(ノルエピネフリン、サブスタンス P)。
マスト細胞と好塩基球のメディエーター生化学的性質、目的、活性化細胞からの放出のタイミングが異なります。 顆粒に保存されたメディエーターは、活性化シグナルに応答して最初に細胞から放出されます。 他のメディエーターが合成される デノボそして後でプロセスに入ります。
米。 8-5.肥満細胞の脱顆粒
. ヒスタミン。細胞が異なれば、ヒスタミンの受容体も異なります - H 1、H 2、H 3。 ヒスタミンは血管作動性効果を示します。ヒスタミンは内皮細胞の収縮を引き起こし、内皮細胞間の接触の密度が低くなり、血清が血管から組織内に排出されます。 内皮細胞におけるプロスタサイクリンと一酸化窒素ラジカル (NO'') の合成を刺激し、血管壁の平滑筋の弛緩を引き起こし、その結果血管拡張を引き起こします。
- このプロセスが皮膚で発生した場合、臨床的には水疱や発赤（蕁麻疹）として現れます。 アレルギー性病理学の場合、ヒスタミンH1受容体拮抗薬といった薬物療法が症状の軽減に役立ちます。
- 十分な量のヒスタミンが放出されると、腸平滑筋（蠕動運動）と気管支（気管支けいれん）の臨床的に重大な収縮を引き起こしますが、ヒスタミンは細胞外環境ですぐに分解されるため、この効果は長く続きません。
. 脂質メディエーター。マスト細胞が刺激されると、脂質代謝酵素であるホスホリパーゼA2が活性化されます。 この酵素は、細胞膜リン脂質および脂質（主にアラキドン酸）を基質として使用し、生物学的に活性なメディエーターの形成に関与します。
- プロスタグランジンD2- 血管拡張剤および気管支収縮剤として作用します。 シクロオキシゲナーゼは、アラキドン酸からのプロスタグランジン D2 の生合成に関与します。 この酵素の薬理学的阻害剤はアセチルサリチル酸です。
- ロイコトリエン(LTC 4、LTD 4、LTE 4) - アラキドン酸代謝の代替生成物。
アクション 5-リポキシゲナーゼ。ロイコトリエン複合体は、アナフィラキシーの反応が遅い成分です。 気管支喘息における気管支収縮の最も大きな原因は彼です。 これは、アセチルサリチル酸による喘息発作の悪化を説明します。アセチルサリチル酸は、プロスタグランジン D2 の合成を阻害することにより、ロイコトリエンに有利なアラキドン酸の代謝分路を解放します。
- 血小板活性化因子(PAF) は気管支収縮を引き起こすだけでなく、血管平滑筋の弛緩や内皮の収縮も引き起こします。 PAFはマスト細胞だけでなく（おそらくそれほど多くは産生されないが）、ヒスタミンやロイコトリエンによって刺激された内皮細胞によっても産生される。
- 酵素マスト細胞と好塩基球 [セリンプロテアーゼ (トリプターゼおよびキマーゼ)、カテプシン G、カルボキシペプチダーゼ] は、結合組織マトリックスの再構築を促進します。
- サイトカインマスト細胞と好塩基球。 これらには、インターロイキン、GM-CSFなどが含まれます。
細胞媒介の効果的なメカニズム
免疫の抗体非依存性エフェクター機構は主に CTL によって実行されます。 これらには、CD8 + Tαβ リンパ球および NKT 細胞 (NK および T 細胞受容体を同時に発現するリンパ球) が含まれます。 Tγδリンパ球の中にはT-キラーが存在します。
CTL の主な目的は、CTL とサイトカインのキラー機能によって実現される、細胞内病原体、腫瘍、その他の変化した細胞から身体を衛生化することです。
. キラー機能。 CTL は、パーフォリン、グランザイム、および十分に研究されていない細胞溶解素を含む細胞毒素という特殊なタンパク質の助けを借りてキラー機能を実行します (図 1-5 および図 6-7 を参照)。
- 細胞毒の合成起こっている デノボ CTL が免疫応答に関与し、特定の抗原を認識した後。
- 細胞毒の蓄積。機能的に不活性な前駆体分子として、サイトトキシンは TCR 付近の細胞に集中して顆粒として蓄積します。
- CTL脱顆粒 TCRが抗原に結合するときに形成される細胞間接触の領域で発生します。
標的細胞の表面。 このプロセスは必ず次のものに依存します。
Ca2+。
- パーフォリン可溶性前駆体の形で顆粒に蓄積します。 Ca 2+ の存在下で顆粒から放出されると、パーフォリンは標的細胞膜内で急速に重合し、円筒構造を形成します。 この場合、パーフォリン分子の親油性領域は細胞膜に向けられ、親水性領域は細胞へのチャネルに向けられます。 その結果、直径約１６ｎｍの細孔が形成される。
- グランザイムとアポトーシス。放出されたCTLグランザイムは、パーフォリンによって形成された孔を通って標的細胞に侵入します。 A、B、C の 3 つの CTL グランザイムが特徴付けられています。これらは特殊なセリン プロテアーゼであり、その基質は標的細胞でアポトーシス プログラムを開始する酵素です。 この場合、細胞のDNAとタンパク質は破壊され、ウイルスに感染している場合は、それに感染した病原体も破壊されます。
- ターゲット溶解。標的細胞のアポトーシス機構が何らかの理由で破壊された場合でも、CTL はパーフォリンによって形成された細孔を通した浸透圧溶解によって細胞を破壊します。 ただし、この場合、一部の感染症の場合と同様に、無傷のウイルス粒子と核酸が他の細胞に感染する可能性があります。
. サイトカイン。 CD8 + CTL はサイトカイン - IFNγ を生成します、TNFαおよびTNFβ (リンホトキシン)。 効果 IFN γ 以下にリストされています。
- ウイルスの複製を直接阻害します。
- 標的細胞におけるMHC-IおよびMHC-II分子の発現増加を誘導し、認識と殺傷の両方においてTリンパ球へのウイルス抗原のより効果的な提示を促進します。
- マクロファージとNK細胞を活性化します。
- ナイーブ CD4+ T リンパ球の Th1 細胞への分化を誘導する補因子として機能します。 これは、CD8 + CTL が Th1 リンパ球の関与により、免疫応答の他のエフェクター機構の発達に寄与していることを意味します。
遅延型過敏症
遅延型過敏症 (DTH) は、Th1 亜集団の CD4 + T リンパ球 (IFN プロデューサー) によって「組織化された」組織炎症です。 活性化されたマクロファージは実行細胞として機能します。 マクロファージが感染部位で CD4 + Th1 リンパ球によって活性化されると、マクロファージの殺菌能力が大幅に増加し、飲み込まれた病原体をより効果的に破壊します。 残念ながら、すべての病原体がマクロファージ内で死滅するわけではなく、HIV などのウイルスやマイコバクテリアは特に生存可能です。
マクロファージの活性化。マクロファージを活性化するには、リンパ球からの2種類の影響が必要です。
.接触- Th1リンパ球上のCD40L分子はマクロファージ上のCD40分子に結合する。
.サイトカイン - IFNγ, Th1細胞、CD8+ CTL、またはNK細胞によって産生され、マクロファージ上の受容体に結合します。
.感染したマクロファージ T細胞はマクロファージの表面上の抗原を認識するため、Th1細胞と相互作用する可能性が高くなります。 その結果、インターフェロンと CD40L を通じて T 細胞から活性化シグナルを受け取るのはこのマクロファージになります。
活性化阻害剤マクロファージ - IL-10。
活性化マクロファージの特徴。 Th1細胞との相互作用により活性化されたマクロファージは、以下のような特徴と機能的能力を獲得します。
.FcγR受容体の数が増加し、これを利用してマクロファージが抗原抗体複合体に結合し、それらを貪食します。
.IFN マクロファージでは、貪食された抗原を酸化する活性酸素種のラジカルを形成する酵素の生合成を誘導します。
.IFNγの影響下にあるマクロファージにおいて、TNFα そしておそらく、IL-1 は NO シンターゼの発現を誘導し、NO シンターゼが NO* ラジカルを生成し、これが貪食された物質も酸化します。
.マクロファージでは、脂質炎症性メディエーターであるPAF、プロスタグランジン、ロイコトリエン（LTE4）の合成が誘導されます。
.マクロファージは組織凝固因子を合成します。 凝固プロセスが始まると、血管内皮細胞を刺激するプロテアーゼである血清トロンビンが活性化されます。
好中球はPAFの合成に関与し、炎症プロセスの進行にさらに寄与します。
.IFNγ は、MHC-II 分子の合成と発現の最も強力な既知の誘導物質として機能します。 さらに、活性化マクロファージでは、非活性化マクロファージとは対照的に、共刺激分子 B7 の発現が誘導され、これにより活性化マクロファージがより効果的な APC になります。 接着分子 ICAM-1 および LFA-3 の発現も、活性化されたマクロファージ上で増加します。
.活性化されたマクロファージは IL-12 を生成し、Th1 リンパ球の分化を促進します。
炎症の部位。活性化されたマクロファージのサイトカイン（TNFα、IL-1、およびケモカイン）は、さまざまなサイズの密な小結節の形で炎症の焦点を作成します（硬結の症状）。 病変の密度は、血管からのフィブリノーゲンの浸出と、フィブリノーゲンのフィブリンへの重合によるものです。 病変に存在する細胞のうち、最初の 6 ～ 8 時間は好中球が優勢で、次にマクロファージと Th1 リンパ球が優勢になります。 HCT の新たな焦点における細胞密度は低いです。
反応開発の時間枠。 HRT は、抗原が組織に浸透した瞬間から、抗原が結合した後、特徴的な集中炎症が発生するまでに少なくとも 24 ～ 48 時間が経過し、Th1 細胞が炎症を誘導するのに約 1 時間を必要とするため、この名前が付けられました。サイトカインの生合成、および膜 CD40L 上の分子の合成と発現。
成長因子の影響。活性化されたマクロファージによって産生されるサイトカインの中には、病変に隣接する組織の状態を大きく変化させる可能性がある成長因子があります。 標準的な防御反応は、HRT と同様の炎症の焦点の発生ですが、病理学的な場合は、活性化されたマクロファージによって分泌されるサイトカインが原因で炎症を引き起こします。 線維組織の変性:血小板由来成長因子 PDGF (血小板由来成長因子)線維芽細胞の増殖を刺激し、CD4 + T リンパ球とマクロファージによって産生される TGF-β はコラーゲン合成を刺激します。 さらに、マクロファージによって産生される成長因子は、追加の血管の形成を引き起こします。 血管新生。
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補体のエフェクターの役割。 膜攻撃複合体の形成と細胞溶解におけるその役割。
a) 微生物および他の細胞の溶解に関与します (細胞毒性効果)。
b) 走化性活性を有する。
c) アナフィラキシーに関与する。
d) 食作用に関与します。
補体の主な有益な効果:
微生物の破壊を支援する。
免疫複合体の集中的な除去。
体液性免疫反応の誘導と増強。
以下の場合、補体系は身体自身の細胞や組織に損傷を与える可能性があります。
たとえば、グラム陰性菌によって引き起こされる敗血症によって、その全身性の大規模な活性化が発生する場合。
その活性化が組織壊死の焦点で、特に心筋梗塞中に起こる場合。
組織内の自己免疫反応中に活性化が発生した場合。
第 1 段階: 細胞表面上の C6 の C5b への結合。 次に、C7 は C5b および C6 に結合し、細胞の外膜を貫通します。 その後の C8 の C5b67 への結合により、細胞膜の奥深くに浸透する複合体の形成が引き起こされます。 細胞膜上では、C5b ～ C8 は、C8 に結合するパーフォリン型分子である C9 の受容体として機能します。 追加の C9 分子は C9 分子と複合体で相互作用して、重合した C9 (ポリ C9) を形成します。 それらは細胞内の浸透圧バランスを乱す膜貫通チャネルを形成し、イオンがそれを通過して水が侵入します。 細胞が膨張し、膜が高分子を透過できるようになり、高分子は細胞から排出されます。 その結果、細胞溶解が起こります。
お褒めの制度 - 血液中に常に存在する複雑なタンパク質の複合体。 これはカスケードシステムですタンパク質分解酵素 を対象としたユーモア的な 外部エージェントの行為から身体を保護し、その実行に関与します。免疫反応 体。 これは、自然免疫と獲得免疫の両方の重要な要素です。
古典的な道沿いに 補体は抗原抗体複合体によって活性化されます。 これを行うには、1 つの IgM 分子または 2 つの IgG 分子が抗原結合に関与するだけで十分です。 このプロセスは、AG+AT 複合体に成分 C1 を添加することから始まります。、サブユニットに分解されますC1q、C1r、C1s。 次に、この反応には、シーケンス内の「初期」補体成分が順次活性化されます: C4、C2、北西。 「初期」補体成分 C3 は、細胞膜に付着する性質を持つ C5 成分を活性化します。 C5 コンポーネントでは、「後期」コンポーネント C6、C7、C8、C9 の連続的な追加により、膜の完全性を侵害する (膜に穴を形成する) 溶解または膜攻撃複合体が形成され、細胞が浸透圧溶解の結果として死にます。
代替パス 補体の活性化は抗体の関与なしに起こります。 この経路はグラム陰性菌に対する防御の特徴です。 副経路におけるカスケード連鎖反応は、抗原と B タンパク質の相互作用から始まります。, D およびプロパージン (P) とその後の S3 コンポーネントの活性化。 さらに、反応は古典的な方法と同じように進行し、膜攻撃複合体が形成されます。
レクチンプット b補体の活性化は抗体の関与なしでも起こります。 それは特別なマンノース結合タンパク質によって開始されます血清は微生物細胞の表面のマンノース残基と相互作用した後、C4 を触媒します。 さらなる反応のカスケードは古典的な経路と似ています。
補体の活性化中に、その成分のタンパク質分解産物、つまり高い生物学的活性を有するサブユニットC3とC3b、C5aとC5bなどが形成されます。 たとえば、C3 と C5a はアナフィラキシー反応に関与し、化学誘引物質であり、C3b は食作用の対象のオプソニン化などに役割を果たします。補体の複雑なカスケード反応は、Ca イオンの関与により発生します。 2+ および Mg 2+。
