Rusijos farmacijos rinka užima vieną iš pirmaujančių vietų pasaulyje pagal augimo tempą - daugiau nei 12% kasmet. Pagrindinis tikslas, su kuriuo šiuo metu susiduria šalies gamintojai, yra padidinti savo konkurencingumą. Būtent tai ir yra įtvirtinta kaip pagrindinis tikslas priimtoje farmacijos pramonės plėtros strategijoje. Norint tai pasiekti, būtina išspręsti keletą problemų. Tarp jų – valstybinio kainų reguliavimo optimizavimas, siekiant padidinti šalies vaistų prieinamumą, antra, gaminamos produkcijos kokybės gerinimas ir, trečia, buitinių vaistų ir medicinos įrangos vienetų asortimento palaikymas ir plėtimas.
Pagrindinė kliūtis medicinos pramonės plėtrai yra vidaus rinkos siaurumas ir silpnos Rusijos gamintojų pozicijos užsienio rinkoje. Rusijos medicinos prietaisų rinka yra maža, kad būtų galima gauti tokio masto lėšų, kurių reikia naujiems pokyčiams finansuoti ir įgyvendinti. Valstybiniu lygiu būtina priimti priemonių sistemą, skatinančią šios pramonės plėtrą. Būtina sudaryti sąlygas, kuriomis gamintojas galėtų ne tik kurti naujas technologijas, bet ir pristatyti jas vidaus ir užsienio rinkose. Būtent šiuos klausimus numatoma aptarti apskritojo stalo posėdyje „Valstybės politika farmacijos pramonės ir medicinos įrangos plėtrai“, kuris vyks penktojo nacionalinio kongreso „Ūkio plėtros prioritetai: modernizavimas“. Rusijos pramonė“. Kongreso organizavimas ir vykdymas patikėtas Nacionalinei strateginių projektų agentūrai, sako agentūros generalinė direktorė Ksenia Leonidovna Lystsova.
Penktasis nacionalinis kongresas „Ekonominės plėtros prioritetai: Rusijos pramonės modernizavimas“ įvyks 2010 m. spalio 8 d. „President-Hotel Group of Companies“. Tai numatomas 2010 m. socialinis ir ekonominis įvykis Rusijoje. Kiekvienais metais Kongrese dalyvauja Rusijos Federacijos prezidento administracijos, Rusijos Federacijos vyriausybės atitinkamų ministerijų ir departamentų, Rusijos Federacijos Federalinės Asamblėjos Federacijos tarybos ir Federalinės Valstybės Dūmos atstovai. Rusijos Federacijos asamblėja, Rusijos regionų vadovai, ekspertų bendruomenių, akademinės bendruomenės, pagrindinių visuomeninių organizacijų, pirmaujančių įmonių, verslo ir socialinės bei politinės žiniasklaidos vadovai.
Kaip minėta aukščiau, XX amžiaus šeštojo dešimtmečio pabaigoje – šeštojo dešimtmečio pradžioje farmacijoje, mokslo ir technologijų revoliucijos, apėmusios visas žinių šakas ir šalies ekonomiką, fone, įvyko įvykiai, pažymėję kokybiškai naujos versijos pradžią. vaistų gamybos teorijos ir praktikos raidos etapas. Tarp šių įvykių farmacijos mokslo likimui didžiausią reikšmę turėjo šie dalykai:
1) vaistų terapinio nelygiavertiškumo faktų nustatymas ir farmacinių veiksnių biologinės funkcijos atskleidimas;
2) biofarmacijos, klinikinės farmakokinetikos ir klinikinės farmacijos pagrindų plėtojimas;
3) modernios, galingos, specialiai farmacijos tikslams skirtos mokslinių tyrimų bazės sukūrimas;
4) farmacijos pramonės aprūpinimas pažangiausia įranga, faktiškai nustatant įmonės gamybinę veiklą pagal mokslo pažangos lygį;
5) naujų stiprių farmakologinio poveikio vaistinių medžiagų klasių ir naujų pagalbinių medžiagų grupių atradimas.
Šios ir kitos objektyvios situacijos neatsirado staiga iki šeštojo dešimtmečio pabaigos, o pamažu jas paruošė visas medicinos ir gamtos mokslų raidos kursas.
Vaistų terapinio neekvivalentiškumo fenomeno atradimas ir jo ryšys su farmaciniais veiksniais buvo ryškiausias farmacijos įsigijimas per visą jos gyvavimo istoriją ir biofarmacijos formavimosi prologas.
Vaistų terapinis neekvivalentiškumas – tai atvejai, kai ta pati vaistinė medžiaga, išrašyta vienodomis dozėmis ir identiškomis dozavimo formomis, bet pagaminta skirtingų įmonių (arba tos pačios įmonės, bet skirtingomis serijomis), turi skirtingą gydomąjį poveikį.
Kaip tiesioginė terapinių vaistų neekvivalentiškumo reiškinio pasekmė, didelis dėmesys buvo skiriamas vaistų gamybos metodams, farmacijos technologijų procesams, vaistų kokybės vertinimo metodams. Pirmą kartą farmacijos mokslas, ypač farmacijos technologija, tapo plataus visuomenės dėmesio ir didelio mokslo objektu. Tai buvo galinga paskata plėtoti esminius farmacijos klausimus, staigiai išaugti teorinių tyrimų daugiausia farmacijos technologijų srityje, pritraukti didžiausius įvairių gamtos mokslų sričių mokslininkus į sparčiai besiplečiančias konkrečiai farmacijos laboratorijas. Dėl to buvo įmanoma žymiai padidinti daugelio vaistų veiksmingumą, daugiausia naudojant moksliškai pagrįstus farmacijos technologijų procesus, o tai kai kuriais atvejais leido sumažinti vienkartines ir kurso vaistų dozes. Šie įvykiai turėjo ir moralinių pasekmių: smarkiai išaugo vaistininko, farmacijos pramonės autoritetas, vaistininko tikėjimas jos būtinumu medicinai. Kokybiniai mokslinių tyrimų skirtumai vaistų gamybos srityje septintajame ir aštuntajame dešimtmečiuose yra pagrįsti biofarmacinėmis idėjomis – naujų modelių atradimu, naujų santykių „vaistų“ sistemoje užmezgimu, nauju pagrindinių vaistų kategorijų aiškinimu. mokslas, o tai paskatino suvokti būtinybę tirti farmacinius veiksnius kaip aktyvius vaistų komponentus.
Buvusioje Tarybų Sąjungoje moksliniai farmaciniai tyrimai atliekami tiek atitinkamo profilio aukštosiose mokyklose, tiek specialiuose TSRS medicinos pramonės ministerijos, SSRS sveikatos apsaugos ministerijos mokslo institutuose, aprūpintuose aukštos kvalifikacijos moksliniais tyrimais. personalą ir atitinkamą įrangą. Be to, nemažai eksperimentinių darbų atlieka centrinės gamyklos laboratorijos (CPL), organizuojamos chemijos ir farmacijos įmonėse. Tūkstantinei darbuotojų komandai sistemingai įgyvendinamas santykinai pilnas ir nuolatinis šalies gyventojų poreikių aprūpinimas vaistais Medicinos pramonės ir Sveikatos apsaugos ministerijos įmonėse sudaro prielaidas nuolatiniam tiriamųjų darbų plėtra svarbiausiose vaistų gamybos teorijos ir praktikos srityse bei nuolatinis gamybos pajėgumų didinimas. Vidaus pramonė visiškai patenkino šalies gyventojų pagrindinių grupių vaistų poreikius, visiškai padengdama chemoterapinių preparatų sveikatos priežiūros poreikius.
Pagrindinės pastangos vidaus farmacijos gamybos srityje buvo skirtos maksimaliai padidinti vaistų gamybos įmonių aprūpinimą naujausia technologine įranga ir sukurti visiškai mechanizuotas automatizuotas linijas. Atsižvelgiant į tai, buvo numatyta sukurti kompleksinę įrangą, skirtą nuolatinei tablečių ir dražių gamybai sukurti, automatizuoti ampulių preparatų gamybą, užtikrinti automatizuotą skystų, kietų ir minkštų vaistų formų vaistų gamybą, nuolatinę pleistrų gamybą, taip pat pilnas pagalbinių operacijų, daug darbo reikalaujančių procesų mechanizavimas vaistų gamyboje.
Visa tai leido sukurti daugiau nei 120 rūšių pažangios buitinės technologinės įrangos, įskaitant 20 rūšių, skirtų dozavimo formų pakavimui į šiuolaikines medžiagas. Šios priemonės, numatytos valstybiniame sovietinės farmacijos gamybos plėtros plane, labai prisidėjo prie modernios gamyklinės produkcijos dalies didėjimo ir laipsniško, natūralaus vaistinės gamybinės funkcijos pobūdžio kaitos. Pažymėtina, kad vaistų gamybos tobulėjimo ir plėtros tempai buvusioje Sovietų Sąjungoje neturi sau lygių pasaulyje.
XX amžiaus aštuntajame dešimtmetyje socialistinės bendruomenės šalyse sparčiai vystėsi chemijos ir farmacijos pramonė bei mokslinių tyrimų veikla. Nuo 1965 m. farmacijos produktų gamybos apimtys Europos socialistinėse šalyse išaugo kelis kartus, tai lėmė staigus kapitalo investicijų padidėjimas, modernių technologijų diegimas ir mokslinių tyrimų ir plėtros darbų plėtra. Pavyzdžiui, Vengrijoje tyrimų kaštai 1970 metais siekė 1,5% pagamintų vaistų savikainos, o 1975 metais išaugo 50%. Šiuo metu Vengrija užima dešimtą vietą pasaulyje pagal pagamintų farmacijos produktų kiekį ir antrą vietą (po Šveicarijos) pagal vienam gyventojui tenkančią vaistų gamybą.
Vaistų gamyba VDR augo taip pat greitai – 1977 metais ji išaugo daugiau nei 10%, palyginti su 1976 metais. Modernizuojant ir rekonstruojant daugybę VDR chemijos ir farmacijos įmonių, buvo pastatytos naujos gamyklos įvairių vaistų gamybai: acetilsalicilo ir askorbo rūgštims, barbitūratams, fenacetinui, taip pat jų dozavimo formoms.
Kaip ir SSRS, taip ir socialistinės bendruomenės šalyse daug dėmesio buvo skiriama moksliniams tyrimams ir plėtrai vaistų gamybos srityje. Pavyzdžiui, Čekoslovakijoje moksliniai tyrimai apėmė apie 10% visų farmacijos pramonės darbuotojų. 10% parduotų farmacijos produktų kiekio kasmet buvo išleista moksliniams tyrimams.
Farmacijos pramonės ir farmacijos mokslo raida kapitalistinėse šalyse buvo visiškai pajungta kapitalistinės rinkos sąlygoms. Taigi dinamišką farmacijos gamybos augimą labiausiai išsivysčiusiose kapitalistinėse šalyse lemia nuolat auganti vaistų paklausa ir jų brangimas. Nuolatinis perteklinio pelno siekimas yra kapitalistinių farmacijos firmų gamybos pajėgumų ir tyrimų veiklos plėtros pagrindas. Palyginti su XX amžiaus 60-aisiais, XX amžiaus aštuntajame dešimtmetyje farmacijos pramonės augimo tempas pagrindinėse kapitalistinėse šalyse labai išaugo, todėl 1965–1975 m. padidėjo farmacijos gamybos apimtys. daugiau nei 3 kartus; šiuo atveju būdingiausias bruožas yra spartus asignavimų moksliniams tyrimams augimas, lyginant su gamybos augimu. Iš kapitalistinių šalių didžiausi asignavimai moksliniams tyrimams farmacijos srityje skiriami JAV, kasmet didėja vidutiniškai 10 proc., o reikšmingas išlaidų straipsnis yra mokslinės įrangos pirkimas.
Farmacijos mokslo problemų spektras, reikalaujantis teorinio ir eksperimentinio pagrindimo, yra labai platus. Tarp šių problemų aktualiausios yra farmacijos technologijų procesų įtakos vaistų farmakoterapiniam efektyvumui tyrimas; naujų, adekvatesnių vaistų kokybės vertinimo metodų kūrimas; su amžiumi susijusių vaistų problemos tyrimai; fiziologiškai indiferentiškų vaistų stabilizavimo ir jų veikimo trukmės ilginimo metodų kūrimas; naujų pakuočių ir taros medžiagų kūrimas ir tyrimai; pagalbinių medžiagų, kaip aktyvių vaistų komponentų, tyrimas; naujų sterilizavimo metodų kūrimas ir vaistų galiojimo laiko prognozavimas; naujų vaistų optimalių dozavimo formų kūrimas; vaistų įsisavinimo įvairiais vartojimo būdais modelių kūrimas. Pats kelių problemų, kurias reikia skubiai išspręsti, sąrašas rodo šiuolaikinių farmacijos tyrimų apimtį ir mastą. Išvardintų problemų ypatingas aktualumas kyla iš didelio susidomėjimo jas spręsti ne tik gamyboje, bet ir klinikoje. Visų pirma, tai yra vaistų gavimo metodų ir procesų įtakos jų farmakoterapinei veiklai tyrimo problema. Dabar neįmanoma įsivaizduoti, kaip klinikoms galima pasiūlyti vaistus be rimtų studijų. Tuo pačiu sunku pervertinti moralinę ir ekonominę naudą, kurią visuomenė gauna moksliškai sėkmingo šios problemos sprendimo dėl konkretaus narkotiko atveju.
Su amžiumi susijusių vaistų problema turi gilų mokslinį pagrindą, kurio farmacinis aspektas buvo išspręstas biofarmacijos teorijoje. Vaikams ir senyviems pacientams (geriatriniams) skirti vaistai nėra panašūs vienas į kitą ir į vaistus, skirtus kitoms pacientų grupėms, o tai paaiškinama jų organizmo fiziologinėmis savybėmis.
Vaikų vaistų vaistinės anatominis ir fiziologinis pagrindas, kaip žinia, yra skonio, skausmo ir fizinės būklės problemos (absorbcijos ir fermentinių savybių čia neliečiame). Vaikams skirtų vaistų mikrobiologinis saugumas taip pat ypač svarbus. Reikia pabrėžti, kad šiuo metu farmacinės technologijos gali išspręsti šias problemas, remiantis plačiais biofarmaciniais eksperimentais ir pažangiomis technologijomis, būdingomis pramoniniam vaistų gamybos metodui.
Iš esmės šiuolaikinius reikalavimus atitinkantys vaikiški vaistai gali būti pagaminti tik tobuloje farmacijos įmonėje, remiantis griežtai biofarmaciniais tyrimais. Kartu skonio problema turėtų būti sprendžiama naudojant ne atsitiktines saldinančias ar koreguojančias medžiagas, o moksliškai pagrįstus komponentus, kurie kartu su vaistų skonio koregavimu nepakeistų vaisto įsisavinimo savybių ir jo stabilumo.
Skausmo, atsirandančio dėl vaistinių medžiagų skyrimo, problema, išskyrus ekstremalių sąlygų atvejus, turėtų būti išspręsta kuriant ir naudojant atitinkamas dozavimo formas (tiesiosios žarnos, įkvėpimo). Vietoj kietų dozavimo formų (tablečių, dražių, miltelių) turėtų būti naudojami tirpalai, suspensijos, emulsinai, pastos, tepalai (vartoti per burną), pagaminti gamyklose sterilių sausų suspensijų pavidalu - kompozicijos, apimančios visą kompleksą, reikalingą gauti skystą vaisto formą tiesiai prie vaiko lovos – vienkartinės pakuotės pavidalu. Tai kartu išspręs labai rimtą vaikų vaistų mikrobiologinio saugumo problemą.
Geriatrinių vaistų vaistinėje, pradėjusioje savo kelionę kartu su biofarmacija, pirmiausia atsižvelgiama į tokias su amžiumi susijusias vyresnio amžiaus pacientų organizmo ypatybes: vaistų įsisavinimo procesų iškrypimą (visiems vartojimo būdams), sutrikusią. Įprasta žarnyno mikroflora, lėtinis vitaminų, nepakeičiamų aminorūgščių ir mikroelementų trūkumas, psichosomatinės būklės labilumas ir vaisto vartojimo peroralinis būdas. Tai įpareigoja kuriant geriatrinius vaistus atlikti labai plačius tyrimus, kuriuose kartu su farmacijos temų vyravimu integruotai sprendžiami ir kiti klausimai. Dėl to geriatrinis vaistas pasirodo kaip ypač sudėtinga fizikinė ir cheminė sistema, kurios vientisumą ir vientisumą užtikrina farmaciniai veiksniai – dozavimo forma, pagalbinės medžiagos, gamybos būdai, kurių moksliškai pagrįstas pasirinkimas šiuo atveju vaidina itin svarbų vaidmenį.
Ne mažiau opi yra fiziologiškai indiferentiškų vaistų stabilizavimo ir jų veikimo trukmės ilginimo metodų kūrimo problema. Faktas yra tas, kad vaistinių medžiagų aktyvumo praradimas masinės gamybos metu gali turėti didelių ekonominių pasekmių įmonei. Ne mažiau pavojingas šiuo atveju yra galimas toksiškų vaistų skilimo produktų susidarymas. Gamyba ir klinika vienodai suinteresuotos sukurti veiksmingus vaistų stabilizavimo metodus. Tačiau ne visi vaistų stabilizavimo metodai yra tinkami fiziologiniu ir biofarmaciniu požiūriu. Labiausiai priimtini yra fiziniai (dengimas, mikrokapsuliavimas, ampuliacija inertinių dujų sraute ir kt.), o mažiausiai priimtini cheminiai stabilizavimo metodai, įskaitant konservantų naudojimą. Naujų saugių stabilizavimo metodų kūrimas yra labai aktuali farmacijos technologijų problema.
Ilgalaikė gydytojų svajonė yra sukurti ilgalaikio (prailginto) veikimo vaistus. Sumažinti vaistų dozių skaičių ir užtikrinti vienodą vaisto koncentraciją kraujyje reiškia sumažinti galimų nepageidaujamų reakcijų skaičių, o pats daugelio vaistų išrašymas tampa humaniškesnis. Tai ypač pasakytina apie pakaitinę terapiją hormonais ir fermentais (insulinu, steroidais ir kt.). Yra daug būdų, kaip prailginti vaistų veikimą, kiekvienas iš jų turi teigiamų ir neigiamų pusių. Šiuo metu didelės mokslininkų komandos įvairiose pasaulio šalyse atrenka racionaliausią iš jų konkrečios vaistinės medžiagos ir vartojimo būdo atžvilgiu bei kuria naujas.
Nepaisant akivaizdaus paprastumo ir įprastumo, naujų pakuočių ir pakavimo medžiagų kūrimo ir tyrimo problema yra viena sudėtingiausių, kurios sprendimui pasitelkiami įvairių sričių ir specialiosios taros bei pakavimo pramonės specialistai. Problemos sudėtingumą apsunkina, viena vertus, griežti reikalavimai pakuotėms ir taros medžiagoms sandarumo, stabilumo, abejingumo ir stiprumo požiūriu, kita vertus, didžiulė vaistinių medžiagų fizikinių ir cheminių savybių įvairovė. griežti technologiniai reglamentai, nulemiantys nuolatinį automatinį medžiagų įvedimą į gamybos linijos pakuotes bei pačias įvairiausias pakuočių ir taros medžiagų savybes. Moksliškai pagrįstas pakavimo medžiagų ir specialių formų pakuočių naudojimas dažniausiai pagerina vaistų kokybę, jau nekalbant apie estetinę dalykų pusę. Didelė reikšmė teikiama naujų pakuočių ir taros medžiagų kūrimui ir tyrimams, pakuočių rūšių kūrimui šiuolaikinėje vaistų gamyboje.
Plačiai paplitęs poreikis standartizuoti ir net visiškai pašalinti iš vaistų mikroorganizmus, galinčius sukelti vaistinių ir pagalbinių medžiagų gedimą, verčia ieškoti naujų veiksmingų sterilizavimo būdų. Idealus vaistų gamybos būdas yra toks, kai visiškai pašalinama mikrobinio užteršimo galimybė: uždaros automatinės linijos su slėgiu steriliomis inertinėmis dujomis iš vidaus ir vietų bei objektų, kurie yra pavojingi mikrobų invazijai, sterilizavimas.
Vaistų galiojimo laiko numatymas ypač svarbus vaistų mokslo teorijai ir praktikai. Yra žinoma, kad fizinis vaisto tinkamumo laikas normaliomis sąlygomis nustatomas sistemingai analizuojant įvairias jo dozavimo formas per visą laikymo laikotarpį. Paprastai tai užima daug laiko ir mažai tenkina šiuolaikinę farmacijos pramonę, kuri yra orientuota į sparčius technologinių režimų pokyčius. Gana plačiai paplito vaistų „pagreitintų laikymo metodų“ modelio kūrimas naudojant cheminės kinetikos dėsnius ir matematinius skaičiavimo metodus. Pagreitinto vaistų saugojimo metodus kuria daugybė farmacijos laboratorijų.
Naujų vaistų optimalių dozavimo formų sukūrimo šiuolaikinėmis sąlygomis problema iš esmės skiriasi nuo ankstesnės formuluotės. Tai visiškai biofarmacinė problema. Kalbame ne tik apie vaisto formą, patogią laikyti, transportuoti ir vartoti, o tai buvo numatyta ikibiofarmaciniu laikotarpiu, bet ir apie vaisto formą, užtikrinančią maksimalų biologinį (fiziologinį) vaisto prieinamumą. Ši problema yra esminė, viena iš pagrindinių šiuolaikinės farmacijos teorijos problemų. Jo sprendimas – vaistų terapinio neekvivalentiškumo problemos sprendimas. Praktiškai optimalios vaisto formos sukūrimas reiškia mokslinį farmacinių veiksnių problemos sprendimą. Štai kodėl didelės tyrėjų grupės dirba ties jos sprendimu ir susiduria su daugybe farmacinių problemų, tarp kurių yra viena moderniausių – įvairių vartojimo būdų vaistų rezorbcijos modelių kūrimas.
Kartu su biofarmacijos koncepcija, tokios farmacijos mokslo šakos kaip farmakokinetika , klinikinė vaistinė Ir klinikinė farmakokinetika .
Ukrainos sveikatos apsaugos ministerija
Lugansko valstybinis medicinos universitetas
Farmacijos ekonomikos technologijų ir organizavimo katedra.
Skyriaus vedėjas Gudzenko A.P..
Kursiniai darbai
su vaistų farmacine technologija
tema: „Vaistų ir naujų farmacijos technologijų tobulinimas“
Užpildė studentas : 3 metai, 58 gr., Farmacijos fakultetas, Yurchilo V.A.
Mokslinis vadovas: Kucherenko N.V.
2007
PLANUOTI
Įvadas
1.1.Naujų įrankių paieškos ir kūrimo būdai.
2. Tradicinės medicinos tobulinimo būdai.
2.1.Tradicinės medicinos ir ateities vaistų biotechnologija.
2.2.Terapinių sistemų gamybos plėtros būklė ir perspektyvos.
5. Pagrindinės žvakučių vaistų tobulinimo kryptys.
6. Naujos kietos pailginto veikimo dozavimo formos.
Išvada
Nuorodos
Įvadas
Farmacijos technologijų plėtros perspektyvos glaudžiai susijusios su mokslo ir technologijų pažangos įtaka. Remiantis naujausiais mokslo atradimais, kuriami iš esmės nauji, pažangesni ir produktyvesni technologiniai procesai, kurie smarkiai padidina darbo našumą ir gerina gatavos produkcijos kokybę.
Technologijos turi didelę įtaką būsimiems gamybos ekonominiams rodikliams, todėl reikia plėtoti mažai eksploatuojamus, taupančius ir nenaudojančius atliekų procesus, maksimaliai juos mechanizuoti, automatizuoti ir kompiuterizuoti.
Technologijų moksle ir praktikoje tvirtai įsitvirtinęs matematinis eksperimentinis planavimas sėkmingai naudojamas technologiniams procesams prognozuoti ir optimizuoti. Šis metodas leidžia gauti matematinius modelius, susiejančius optimizavimo parametrą su jį įtakojančiais veiksniais, ir leidžia be ilgo proceso nustatyti optimalius jų technologinius režimus.
Taigi technologijos gavo naujus šiuolaikinius optimalių galutinių rezultatų nustatymo metodus mažiausiomis sąnaudomis, o tai yra ryškus pavyzdys, kaip mokslas virsta tiesiogine gamybine jėga.
Dėl išaugusio technologijų vaidmens ir galimybių neįprastai sutrumpėja laikas nuo idėjos atsiradimo, pirmųjų mokslinių tyrimų rezultatų iki jų įgyvendinimo pramoninėje gamyboje.
Farmacinės technologijos plėtros perspektyvas lemia šiuolaikinės farmakoterapijos reikalavimai, kurie apima terapiniu požiūriu efektyviausių vaistų kūrimą, kuriuose yra minimalus vaistinių medžiagų, neturinčių šalutinio poveikio. Šios problemos sprendimas grindžiamas biofarmacijos nuostatomis ir principais, pagrįstu optimaliu vaisto formos sudėties ir tipo parinkimu bei optimalių technologinių procesų panaudojimu. Tai paaiškina plačiai paplitusius ir gilėjančius biofarmacijos tyrimus daugelyje šalių.
Tačiau vaistų gavimo ir išrašymo biofarmacinių aspektų studijavimas, vaistų „likimo“ organizme tyrimas yra tik pirmasis etapas sprendžiant aukščiau suformuluotą problemą. Tolesnės pastangos turi būti nukreiptos į gautą informaciją panaudojant narkotikų gamybos ir vartojimo procese, siekiant pašalinti tokius trūkumus kaip trumpa veikimo trukmė; netolygus vaistinių medžiagų tiekimas į patologinį židinį; atrankinių veiksmų trūkumas; nepakankamas stabilumas ir kt.
Racionaliais galima laikyti tik tuos vaistus, kurie užtikrina optimalų veikliųjų medžiagų biologinį prieinamumą. Vadinasi, šiuolaikiniai vaistai gali būti ir tradiciniai, pavyzdžiui, tabletės, tepalai, žvakutės ir pan., jeigu jie užtikrina racionalų farmakoterapiją.
Pagrindiniai farmacijos technologijos uždaviniai – didinti mažai tirpių vaistų tirpumą vandenyje ir lipiduose; homogeninių ir nevienalyčių vaistų sistemų stabilumo didinimas; prailginti vaistų veikimo trukmę; tikslinių vaistų su nurodytomis farmakologinėmis savybėmis kūrimas.
Biologiškai aktyvių medžiagų veikimo valdomumo ir kryptingumo gerinimas yra pagrindinė farmacijos technologijos plėtros kryptis. Sukurtos vaistų sistemos su kontroliuojamu veikliųjų medžiagų išsiskyrimu leidžia greitai pasiekti gydomąjį poveikį ir ilgą laiką išlaikyti pastovų jų gydomosios koncentracijos lygį kraujo plazmoje. Kaip parodė praktika, tokių vaistinių sistemų naudojimas leidžia sumažinti kurso dozę, pašalinti dirginantį poveikį ir vaistų perdozavimą bei sumažinti šalutinio poveikio dažnį.
Ypač vertos dėmesio vadinamosios terapinės sistemos, skirtos vartoti per burną ir per odą (žr. 9 skyrių), kurių asortimentas kasmet plečiasi daugelyje šalių.
Perspektyviausios šiuolaikinės farmakoterapijos srityje yra terapinės sistemos su tiksliniu vaistų tiekimu į organus, audinius ar ląsteles. Tikslinis pristatymas gali žymiai sumažinti vaistų toksiškumą ir juos vartoti saikingai. Apie 90% šiuo metu naudojamų vaistinių medžiagų nepasiekia savo tikslo, o tai rodo šios srities aktualumą farmacijos technologijoje.
Terapinės sistemos su tiksliniu vaistų tiekimu paprastai skirstomos į tris grupes:
· pirmosios kartos vaistų nešikliai (mikrokapsulės, mikrosferos) yra skirti leisti į kraujagysles šalia konkretaus organo ar audinio;
· antros kartos vaistų nešikliai (nanokapsulės, liposomos), kurių dydis mažesnis nei 1 mikronas, sujungiami į vieną grupę, vadinamą koloidiniais nešikliais. Jie daugiausia pasiskirsto blužnyje ir kepenyse – audiniuose, kuriuose gausu ląstelių
· Komi retikuloendotelinė sistema. Sukurti nanokapsulių su fenobarbitaliu, diazepamu, prednizolonu, insulinu ir prostaglandinais gamybos metodai; nanosferos su citostatikais, kortikosteroidais; tiriamos liposomos, skirtos fermentų, kompleksonų ir chemoterapinių, priešuždegiminių, antivirusinių ir baltyminių medžiagų (insulino) tiekimui;
· trečios kartos vaistinių medžiagų nešikliai (antikūnai, glikoproteinai) atveria naujas galimybes užtikrinti aukštą selektyvaus veikimo ir kryptingo pristatymo lygį.
Magnetiniu būdu valdomos sistemos gali būti naudojamos vaistų transportavimui ir vietiniam tiekimui į tikslinį organą. Sukūrę organe vaistinės medžiagos depą, jie gali pailginti jo poveikį.
1. Vaistų kūrimas, ikiklinikinis tyrimas ir ikiklinikinis testavimas.
Nuo seniausių laikų egzistavusį pagrindinį vaistų gavimo iš augalinės, gyvulinės ir mineralinės žaliavos šaltinį XIX amžiaus viduryje pakeitė iki šiol egzistuojančios vaistinės medžiagos, gautos cheminės sintezės būdu. XX amžiaus pradžioje plačiai paplito būdas gauti medžiagas antitoksinių, antimikrobinių serumų ir profilaktinių vakcinų pavidalu. 1940-aisiais buvo sukurta antibiotikų ir sulfonamidų technologija. 70-ieji buvo pažymėti biotechnologijų raida, kuri, sparčiai besivystanti, dabar tapo mokslo ir technologijų pažangos priešakyje.
Per pastaruosius 20 metų labai išsiplėtė vaistų terapijos galimybės ir veiksmingumas, nes buvo sukurta ir į medicinos praktiką įdiegta daugybė naujų vaistų ir, visų pirma, tokių labai veiksmingų, kaip antibiotikai ir sulfonamidai. naujos kartos, taip pat psichotropiniai, antihipertenziniai, antidiabetiniai ir kt. Medicinos praktikoje vartojamų vaistų asortimentas atnaujintas 60-80% ir apima per 40 tūkst. individualių ir kombinuotų formų prekių. Tam pirmiausiai padėjo esminiai chemijos, farmacijos, biomedicinos ir kitų susijusių mokslų sėkmė, užtikrinusi tolesnę farmacijos pramonės plėtrą.
1.1. Naujų vaistų (vaistų) paieškos ir kūrimo būdai
Naujų vaistinių medžiagų ir vaistų kūrimas yra labai daug darbo reikalaujantis ir brangus procesas, kuriame dalyvauja daugelio profesijų atstovai: chemikai, vaistininkai, farmakologai, toksikologai, klinicistai, biologai ir kt. Šios bendros specialistų pastangos ne visada baigiasi sėkmingai. Taigi iš 7 tūkstančių susintetintų junginių tik vienas tampa narkotikais.
Norint ieškoti naujų sintetinių vaistinių medžiagų ar medžiagų iš vaistinių augalinių medžiagų, stabilios teorijos dar nėra sukurtos.
Visuotinai priimtas tikslinės sintezuotų vaistų paieškos kanonas – nustatyti farmakologinio veikimo ir struktūros sąsajas, atsižvelgiant į jų fizikines ir chemines savybes. Šiuo metu naujų narkotikų paieška (pagal A.N. Kudriną) vykdoma šiose srityse.
Empirinis biologiškai aktyvių medžiagų tyrimas grindžiamas mintimi, kad daugelis medžiagų turi tam tikrą farmakologinį aktyvumą. Šis tyrimas pagrįstas „bandymų ir klaidų“ metodu, kurio pagalba farmakologas nustato, ar gautos medžiagos priklauso vienai ar kitai farmakoterapinei grupei. Tada iš jų atrenkamos aktyviausios medžiagos ir nustatomas jų specifinio aktyvumo bei toksiškumo laipsnis, lyginant su esamais vaistais – veikiančiais analogais. Toks farmakologiškai aktyvių medžiagų atrankos būdas vadinamas atranka. Tai labai brangus ir daug darbo reikalaujantis metodas, nes tenka susidoroti su daugybe skirtingų biologiškai aktyvių medžiagų.
Esamų vaistų struktūrų modifikavimas yra labai dažna sritis. Chemikai esamame junginyje vieną radikalą pakeičia kitu, pavyzdžiui, metilą etilo, propilo ir kitais didesnės molekulinės masės alkilo radikalais arba, atvirkščiai, į pradinės molekulės sudėtį įveda naujus cheminius elementus, ypač halogenus, nitro grupes. , arba atlikti kitus pagrindinės struktūros pakeitimus. Šis kelias leidžia pakeisti medžiagos molekulės struktūrą, o tai lemia jos aktyvumo pasikeitimą, neigiamų savybių ir toksiškumo sumažėjimą bei suteikia visiškai naują kryptį terapiniam poveikiui.
Tobulėjant mokslui tapo akivaizdu, kad optimali naujų vaistų paieška turėtų būti pagrįsta gyvybiniuose procesuose dalyvaujančių biologiškai aktyvių medžiagų nustatymu, patofiziologinių ir patocheminių procesų, lemiančių įvairių ligų patogenezę, atskleidimu, giluminis farmakologinio poveikio mechanizmų tyrimas. Atrankos tyrimų metodai turėtų būti grindžiami ne atsitiktinių stebėjimų metodu, o tiksline medžiagų, turinčių patobulintas savybes ir numatomą aktyvumą, sinteze.
Tikslinė vaistinių medžiagų sintezė – tai medžiagų, turinčių iš anksto nustatytas farmakologines savybes, paieška. Naujų tariamo aktyvumo struktūrų sintezė dažniausiai atliekama toje cheminių junginių klasėje, kur jau rasta medžiagų, kurios turi tam tikrą veikimo kryptį tyrėjo reikalaujamu aspektu. Tikslinė medžiagų sintezė yra sunkiau vykdoma naujose cheminėse junginių klasėse, nes trūksta būtinos pradinės informacijos apie farmakologinio aktyvumo ir medžiagos struktūros ryšį. Toliau į pasirinktą bazinę medžiagą įvedami įvairūs radikalai. Labai svarbu gauti vandenyje ir riebaluose tirpią medžiagą, kad ji galėtų absorbuotis į kraują, iš jos patektų per kraujo audinių barjerus į organus ir tada liestųsi su ląstelių membranomis arba per jas prasiskverbtų į ląstelę ir susijungti su biomolekulėmis. Pateikiami dažniausiai vaistinėse medžiagose esantys radikalai ir jų giminingumas vandeniui ir lipidams. Šių ir panašių radikalų pagalba galima padidinti lipotropinių medžiagų gydomąjį aktyvumą. Pavyzdžiui, fluoro įvedimas į fenotiazino serijos psichotropinių vaistų molekulę ir į gliukokortikoidų hormonų molekulę žymiai padidina jų aktyvumą. Naujų biologiškai aktyvių medžiagų paieška duoda patenkinamus rezultatus sintezuojant antagonistus tų medžiagų, kurios dalyvauja organizmo gyvenime (mediatoriai, vitaminai, hormonai) arba yra nepakeičiami biocheminių procesų dalyviai (fermentų substratai, kofermentai ir kt.).
Sintetinant naujas vaistines medžiagas, jų farmakologinį aktyvumą lemia ne tik molekulės dydis ir forma, bet ir didele dalimi steriniai veiksniai, įtakojantys molekulių padėtį erdvėje. Pavyzdžiui, transaminas (tranilciprominas) turi antidepresinį poveikį
su stimuliuojančiu poveikiu. Jo geometrinis izomeras, cis-aminas, išlaiko antidepresinį poveikį, tačiau tuo pačiu išnyksta stimuliuojantis poveikis ir atsiranda priešingas raminantis veikimo komponentas, kuris yra labai vertingas praktiškai.
Izomerai gali pakeisti ne tik farmakologinį aktyvumą, bet ir toksiškumą. Cis-amino toksiškumas pagal LDso (pelėms) yra 6 kartus mažesnis nei trans-amino, todėl tikslinės naujos vaistinės medžiagos sintezės metu reikia tirti jos izomerus.
Rondomizuota atranka leidžia gauti iš esmės naujų sintetinių arba natūralių medžiagų, remiantis gyvūnų atrankos tyrimu, naudojant bandymų rinkinį, skirtą naujų junginių veiksmingumui ir saugumui ištirti. Pastaruoju metu šio kompleksinio atrankinio tyrimo pagalba į medicinos praktiką pradėtas taikyti psichotropinis antidepresantas pirazidolis, antivirusinis vaistas arbidolis ir kt.
Didelę reikšmę medicinos praktikoje turi iš augalinių medžiagų gaunamos vaistinės medžiagos, kurios turi nemažai pranašumų prieš sintetines medžiagas (minkštesnis, dažnai pailgėjęs veikimas); jie, kaip taisyklė, nesukelia alerginių komplikacijų.
Pažymėtina, kad originalių vaistinių medžiagų paieška ne visada yra ekonomiškai pelninga, ypač neišsivysčiusioms šalims, nes norint jas pradėti gaminti reikia didelių sąnaudų, o dėl didelių šių medžiagų pagrindu pagamintų vaistų kainos jos tampa nepasiekiamos. vartotojas. Todėl daugelis farmacijos įmonių kurdamos vaistus naudoja importuotas medžiagas, kurios gerai veikia
įrodyta medicinos praktikoje ir kurių patentinė apsauga yra pasibaigusi. Šie vaistai vadinami generiniais. Tokio požiūrio pavyzdys galėtų būti Septrim (Anglijos įmonė "Welcome") ir Biseptol (Lenkijos bendrovė "Polfa") gamyba, pagaminta iš sulfametoksazolo (0,4 g) ir trimetoprimo (0,08 g). Toks vaistų kūrimo būdas leidžia greitai jais prisotinti rinką, ženkliai sumažinti ekonominius jų sukūrimo kaštus, pagerinti kokybę dėl optimalesnio pagalbinių medžiagų ir technologinių metodų pasirinkimo.
Pažymėtina, kad generinių vaistų kaina kartais siekia 20-60% panašių importuojamų vaistų kainos.
Klinikoje jau naudojamų vaistų naujų savybių nustatymas atidžiai stebint jų poveikį įvairioms organizmo sistemoms. Taigi buvo nustatytas beta adrenoblokatorių hipotenzinis poveikis ir acetilsalicilo rūgšties antitrombinis aktyvumas.
Kombinuotų vaistų kūrimas yra vienas iš būdų ieškoti naujų vaistų. Šių vaistų kūrimo principai gali skirtis.
Dažniausiai kombinuoti vaistai apima gydomąsias medžiagas, turinčias tinkamą poveikį ligos priežastims ir pagrindinėms ligos patogenezės grandims. Į kombinuotąjį vaistą dažniausiai įeina vaistinės medžiagos mažomis arba vidutinėmis dozėmis, kai tarp jų atsiranda sinergijos reiškiniai – abipusis veikimo stiprinimas potencijos ar sumavimo forma. Kombinuoti vaistai yra įdomūs, nes sinergijos principai, kurių pagrindu jie yra sukurti, leidžia pasiekti gydomąjį poveikį, kai neigiamo poveikio nėra arba jis yra minimalus. Be to, skiriant mažas vaistų dozes, nepažeidžiami natūralūs apsauginiai ar kompensaciniai mechanizmai, kurie organizme išsivysto reaguojant į ligą. Į atskirus patologijos komponentus slopinančius vaistus patartina pridėti vaistinių medžiagų, skatinančių organizmo apsaugą.
Į kombinuotus vaistus, reguliuojančius centrinės nervų sistemos veiklą, būtina įtraukti medžiagų, atitinkamai veikiančių vykdomųjų organų – širdies, kraujagyslių, inkstų ir kt.
Kombinuoti antimikrobiniai vaistai yra sudaryti iš šių ingredientų, kurių kiekvienas pažeidžia skirtingas mikrobų dauginimosi ir gyvybės palaikymo sistemas.
Kombinuoti vaistai dažnai apima papildomus ingredientus, kurie padidina (išplečia) pagrindinės medžiagos veiksmingumą arba pašalina neigiamą jos poveikį. Taigi kombinuotasis vaistas "Solpadeine R", kurio sudėtyje yra paracetamolio ir kodeino, suteikia ryškesnį analgezinį poveikį, palyginti su atskirai vartojamomis medžiagomis, nes skausmo impulsai "persidengia" nuo periferijos iki centro ir atvirkščiai (kodeinas turi centrinis poveikis, o paracetamolis kartu su juo - periferinis). Be to, šis dviejų medžiagų derinys leidžia sumažinti jų dozę išlaikant veikimo trukmę ir veiksmingumą.
Daugelio ligų profilaktikai ir gydymui, taip pat organizmo atsparumui infekcijoms didinti ir daugeliu kitų atvejų naudojami multivitaminų preparatai, dažnai turintys mikroelementų. Jų kompozicijos formuojamos atsižvelgiant į paskirtį: bendrosios paskirties multivitaminai (Alvitil, Vit-room, Duovit, Megavit, Multi-tabs, Oligovit, Supra-din, Unicap U ir kt.); nervų ir širdies ir kraujagyslių sistemos ligų profilaktikai (Biovital, Multivitamins Plus, Jelly Royal); karieso profilaktikai („Vi-Daylin F“, „Vi-Daylin F-ADS su geležimi“, „Vitaftor“); vėžio profilaktikai („Vaikų antioksidantas“, „Suprantioksidantas“, „Triovit“); vartoti nėštumo metu („Gravinova“, „Materna“, „Polivit nova vita“, „Pregnavit“). Jie turi skirtingas dozavimo formas (tabletės, šnypščiosios tabletės, dražė, sirupai, lašai, kapsulės, tirpalai ir kt.), skirtingus dozavimo režimus ir vartojimo sąlygas.
Platus kombinuotų vitaminų preparatų asortimentas leidžia individualiai parinkti vaistus kiekvienu konkrečiu atveju.
1.2. Vaistų eksperimentinis tyrimas ir klinikiniai tyrimai.
Įgyvendinti griežtą šiuolaikinės farmakoterapijos reikalavimą – minimalią vaisto dozę, užtikrinančią optimalų gydomąjį poveikį be šalutinio poveikio – įmanoma tik kruopščiai ištyrus naujus vaistus ikiklinikinėje ir klinikinėje stadijoje.
Ikiklinikinis (eksperimentinis) biologiškai aktyvių medžiagų tyrimas sutartinai skirstomas į farmakologinius ir toksikologinius. Šie tyrimai yra tarpusavyje susiję ir pagrįsti tais pačiais moksliniais principais. Galimos farmakologinės medžiagos ūmaus toksiškumo tyrimo rezultatai suteikia informacijos tolesniems farmakologiniams tyrimams, kurie savo ruožtu nustato medžiagos lėtinio toksiškumo tyrimo mastą ir trukmę.
Farmakologinių tyrimų tikslas – nustatyti tiriamo produkto – būsimos vaistinės medžiagos – terapinį efektyvumą, jo poveikį pagrindinėms organizmo sistemoms, taip pat nustatyti galimą šalutinį poveikį, susijusį su farmakologiniu aktyvumu.
Labai svarbu nustatyti farmakologinio agento veikimo mechanizmą ir, jei yra, nepagrindines veikimo rūšis, taip pat galimą sąveiką su kitais vaistais.
Farmakologiniai tyrimai atliekami su atitinkamų ligų ar patologinių būklių modeliais, naudojant vienkartines, nuolat didėjančias medžiagų dozes, siekiant ieškoti norimo poveikio. Pradinių farmakologinių tyrimų duomenys jau gali suteikti tam tikros informacijos apie medžiagos toksiškumą, kurią reikėtų pagilinti ir išplėsti atliekant specialius tyrimus.
Atliekant farmakologinio agento toksikologinius tyrimus, nustatomas galimo žalingo poveikio bandomųjų gyvūnų organizmui pobūdis ir sunkumas. Yra keturi tyrimo etapai.
1. Pagrindinio farmakologinio aktyvumo tipo tyrimas keliuose eksperimentiniuose gyvūnų modeliuose, taip pat vaisto farmakodinamikos nustatymas.
2. Ūmaus vaisto toksiškumo po vienkartinės dozės tyrimas
pakeitimas (įvadas) atliekamas siekiant nustatyti šalutinio poveikio buvimą
reakcijos vartojant vieną padidintos dozės dozę ir nustatyti
mirtingumo priežasčių nustatymas; terapinio poveikio plotis arba
Erlicho terapinis indeksas (santykis perkeliamas maksimaliai
tą pačią dozę iki didžiausios terapinės dozės), o tai neįmanoma
įdiegti klinikinėje aplinkoje. Tiriant ūminį toksiškumą
sąlygos nustato DLso indeksą įvairioms gyvūnų rūšims
ir apskaičiuokite rūšies jautrumo koeficientą, palyginti su
DL50max/DE50min. Jei šis koeficientas yra 1 arba
arti jo, tada tai rodo rūšies jausmo stoką
veržlumas. Jei koeficientas labai skiriasi nuo
vienetų, tai rodo skirtingą toksiškumo sunkumą
farmakologinio agento poveikis įvairių tipų žinduoliams
į kuriuos būtina atsižvelgti perskaičiuojant eksperimentinį
veiksmingos dozės žmonėms.
3.Lėtinio toksiškumo nustatymas junginio, kuris
apima pakartotinį farmakologinio agento vartojimą
per tam tikrą laikotarpį, priklausomai nuo išankstinės lyties
planuojama jo naudojimo klinikoje eiga. Bandomasis produktas
paprastai skiriamos trimis dozėmis kasdien: artima terapinei,
skirtas terapiniam ir maksimaliam, siekiant nustatyti
toksiškumo tyrimai. Eksperimento metu tūris nustatomas pagal
gyvūnų maisto ir vandens suvartojimas, jų masės dinamika, kitimas
bendra būklė ir elgesys (reakcijos); atlieka hematologai
cheminiai ir biocheminiai tyrimai. Eksperimento pabaigoje
skerdžiami gyvuliai ir atliekami patologiniai tyrimai
vidaus organai, smegenys, kaulai, akys.
4. Farmakologų atliktas specifinio toksiškumo nustatymas
cheminė medžiaga (kancerogeninė™, mutageninė, embriotoksiška
gonadotoksiškumą, alergiją sukeliančias savybes, taip pat gebėjimą
gebėjimas sukelti priklausomybę nuo vaistų, imunotoksiškumą
kurių veiksmai).
Nustačius žalingą bandomojo vaisto poveikį eksperimentinių gyvūnų organizmui, mokslininkai gauna informaciją apie tai, kurie organai ir audiniai jautriausi galimam vaistui ir į ką reikėtų atkreipti ypatingą dėmesį atliekant klinikinius tyrimus.
Naujų farmakologinių agentų tyrimas su gyvūnais pagrįstas duomenimis apie tam tikrą koreliaciją tarp šių junginių poveikio gyvūnams ir žmonėms, kurių fiziologiniai ir biocheminiai procesai iš esmės yra panašūs. Atsižvelgiant į tai, kad tarp gyvūnų yra didelių rūšių skirtumų medžiagų apykaitos intensyvumu, fermentų sistemų aktyvumu, jautriais receptoriais ir kt., tyrimai atliekami su kelių rūšių gyvūnais, įskaitant kates, šunis, beždžiones, kurios yra filogenetiškai. arčiau žmogaus.
Pažymėtina, kad panaši laboratorinių (eksperimentinių) tyrimų atlikimo schema yra priimtina tiek paprastiems, tiek sudėtingiems vaistiniams preparatams, kurių eksperimente planuojami privalomi papildomi biofarmaciniai tyrimai, patvirtinantys optimalų vaisto formos ir jos sudėties pasirinkimą. .
Eksperimentinis ikiklinikinis naujo vaisto (jo farmacinių, farmakologinių ir toksikologinių savybių) tyrimas atliekamas standartiniais unifikuotais metodais, kurie paprastai yra aprašyti Farmakologijos komiteto gairėse ir turi atitikti Geros laboratorinės praktikos (GLP) reikalavimus – Gera laboratorinė praktika (GLP).
Ikiklinikiniai farmakologinių medžiagų tyrimai leidžia sukurti racionalaus vaistų tyrimo klinikinėje aplinkoje schemą ir pagerinti jų saugumą. Nepaisant didelės naujų medžiagų (vaistų) ikiklinikinių tyrimų svarbos, galutinis sprendimas apie jų veiksmingumą ir toleravimą susidaro tik atlikus klinikinius tyrimus ir dažnai praėjus tam tikram plataus jų naudojimo medicinos praktikoje laikotarpiui.
Naujų vaistų ir produktų klinikiniai tyrimai turi būti atliekami maksimaliai laikantis tarptautinio standarto Geros klinikinės praktikos (GCP), kuris reglamentuoja planavimą, vykdymą (projektavimą), stebėjimą, trukmę, auditą, analizę, ataskaitų teikimą ir dokumentaciją, reikalavimus. tyrimai.
Atliekant klinikinius vaistų tyrimus, vartojami specialūs terminai, kurių turinys turi tam tikrą reikšmę. Pažvelkime į pagrindines GCP priimtas sąlygas.
Klinikiniai tyrimai – tai sistemingas tiriamojo vaisto tyrimas žmonėms, siekiant ištirti jo gydomąjį poveikį arba nustatyti nepageidaujamą reakciją, taip pat absorbcijos, pasiskirstymo, metabolizmo ir išskyrimo iš organizmo tyrimas, siekiant nustatyti jo veiksmingumą ir saugumą.
Tiriamasis produktas yra veikliosios medžiagos arba placebo farmacinė forma, kuri tiriama arba naudojama kaip palyginimas klinikiniame tyrime.
Rėmėjas (užsakovas) yra fizinis arba juridinis asmuo, kuris prisiima atsakomybę už klinikinių tyrimų inicijavimą, valdymą ir (arba) finansavimą.
Tyrėjas – asmuo, atsakingas už klinikinio tyrimo atlikimą.
Bandomasis asmuo yra asmuo, dalyvaujantis tiriamojo produkto klinikiniuose tyrimuose.
Klinikinių tyrimų kokybės užtikrinimas – tai priemonių visuma, užtikrinanti atliekamų tyrimų atitiktį GCP reikalavimams, remiantis bendrosios ir profesinės etikos normomis, standartinėmis veiklos procedūromis ir ataskaitų teikimu.
Klinikiniams tyrimams atlikti gamintojas pagamina tam tikrą vaisto kiekį, kontroliuoja jo kokybę pagal VFS projekte numatytus reikalavimus, tada jis supakuojamas, paženklinamas (nurodomas „Klinikiniams tyrimams“) ir siunčiamas į gydymo įstaigas. Kartu su vaistiniu preparatu į klinikines vietas siunčiama ir ši dokumentacija: pristatymas, Valstybinio vaistų kontrolės mokslinio ir klinikinio centro sprendimas, klinikinių tyrimų programa ir kt.
Sprendimas atlikti klinikinius tyrimus teisiniu požiūriu ir jų etinis pagrindimas yra pagrįstas eksperimentinių duomenų, gautų atliekant eksperimentus su gyvūnais, įvertinimu. Eksperimentinių, farmakologinių ir toksikologinių tyrimų rezultatai turi pateikti įtikinamų įrodymų, kad naujas vaistas gali būti išbandytas su žmonėmis.
Remiantis galiojančiais teisės aktais, klinikiniai naujo vaisto tyrimai atliekami pacientams, sergantiems ligomis, kurioms gydyti skirtas šis vaistas.
Sveikatos apsaugos ministerija patvirtino metodines rekomendacijas naujų vaistų, priklausančių įvairioms farmakologinėms kategorijoms, klinikiniam tyrimui. Juos rengia pirmaujantys medicinos įstaigų mokslininkai, svarsto ir tvirtina Valstybinio medicinos mokslų ir klinikinio centro prezidiumas. Šių rekomendacijų taikymas užtikrina pacientų saugumą ir gerina klinikinių tyrimų kokybę.
Bet kokie žmogaus tyrimai turi būti gerai organizuoti ir atliekami prižiūrint specialistams. Netinkamai atlikti testai laikomi neetiškais. Šiuo atžvilgiu daug dėmesio skiriama klinikinių tyrimų planavimui.
Siekiant, kad gydytojų darbe neatsirastų siaurų profesinių interesų, kurie ne visada atitinka paciento ir visuomenės interesus, taip pat siekiant užtikrinti žmogaus teises, daugelyje pasaulio šalių (JAV) buvo sukurti specialūs etikos komitetai. , JK, Vokietija ir kt.), skirta kontroliuoti mokslinius vaistų tyrimus su žmonėmis. Ukrainoje taip pat buvo sukurtas etikos komitetas.
Priimti tarptautiniai aktai dėl etinių medicininių tyrimų su žmonėmis aspektų, pavyzdžiui, Niurnbergo kodeksas (1947), atspindintis žmogaus interesų, ypač jo sveikatos neliečiamumo, apsaugą, taip pat Helsinkio deklaracija. (1964), pateikiančios rekomendacijas gydytojams dėl viešųjų biomedicininių tyrimų. Juose išdėstytos nuostatos yra patariamojo pobūdžio ir kartu neatleidžia nuo baudžiamosios, civilinės ir moralinės atsakomybės, numatytos šių šalių įstatymuose.
Šios sistemos medicininiai teisiniai pagrindai garantuoja tiek saugumą ir savalaikį adekvatų pacientų gydymą, tiek visuomenės aprūpinimą veiksmingiausiais ir saugiausiais vaistais. Tik remiantis oficialiais tyrimais, metodiškai teisingai suplanuotais, objektyviai įvertinus pacientų būklę, taip pat moksliškai išanalizuotais eksperimentiniais duomenimis galima daryti teisingas išvadas apie naujų vaistų savybes.
Skirtingų farmakoterapinių grupių vaistų klinikinių tyrimų programos gali labai skirtis. Tačiau yra keletas pagrindinių nuostatų, kurios visada atsispindi programoje: aiškiai suformuluoti testo tikslai ir uždaviniai; testavimo atrankos kriterijų apibrėžimas; pacientų skirstymo į tiriamąsias ir kontrolines grupes metodų nurodymas; pacientų skaičius kiekvienoje grupėje; veiksmingų vaisto dozių nustatymo metodas; kontroliuojamo vaisto tyrimo trukmė ir būdas; lyginamojo vaisto ir (arba) placebo indikacija; kiekybinio vartojamo vaisto poveikio vertinimo metodai (registruojami rodikliai); gautų rezultatų statistinio apdorojimo metodai (2.3 pav.).
Klinikinių tyrimų programą privalomai tikrina etikos komisija.
Pacientai (savanoriai), dalyvaujantys tiriant naują vaistą, teisės aktų nustatyta tvarka turi gauti informaciją apie tyrimų esmę ir galimas pasekmes, numatomą vaisto veiksmingumą, rizikos laipsnį, sudaryti gyvybės ir sveikatos draudimo sutartį, ir bandymų metu būti nuolat prižiūrimi kvalifikuoto personalo. Kilus grėsmei paciento sveikatai ar gyvybei, taip pat paciento ar jo teisėto atstovo prašymu, klinikinio tyrimo vadovas privalo sustabdyti tyrimą. Be to, klinikiniai tyrimai sustabdomi, jei vaisto nėra arba jis nepakankamai veiksmingas arba pažeidžiami etikos standartai.
Klinikiniai generinių vaistų tyrimai Ukrainoje atliekami pagal „Limited Clinical Trials“ programą, siekiant nustatyti jų biologinį ekvivalentiškumą.
Klinikinių vaistų tyrimų procese yra keturios tarpusavyje susijusios fazės: 1 ir 2 – išankstinė registracija; 3 ir 4 - registracija po registracijos.
Pirmasis tyrimo etapas atliekamas ribotam pacientų skaičiui (20-50 žmonių). Tikslas yra nustatyti vaisto toleravimą.
Antroji fazė skirta 60-300 pacientų, dalyvaujant pagrindinei ir kontrolinei grupei ir vartojant vieną ar daugiau palyginamų vaistų (standartų), pageidautina, turinčių tą patį veikimo mechanizmą. Tikslas yra atlikti kontroliuojamą terapinį (bandomąjį) vaisto tyrimą (diapazonų nustatymas: dozė – vartojimo būdas ir, jei įmanoma, dozė – poveikis), siekiant optimaliai paremti tolesnį tyrimą. Vertinimo kriterijai dažniausiai yra klinikiniai, laboratoriniai ir instrumentiniai rodikliai.
Trečiasis etapas skirtas 250-1000 ir daugiau žmonių. Tikslas – nustatyti trumpalaikę ir ilgalaikę pusiausvyrą tarp vaisto saugumo ir veiksmingumo, nustatyti jo bendrą ir santykinę terapinę vertę; ištirti nepageidaujamų reakcijų pobūdį, jo poveikį keičiančius veiksnius (sąveiką su kitais vaistais ir kt.). Bandymai turėtų būti kuo artimesni numatytoms vaisto vartojimo sąlygoms.
Klinikinio tyrimo rezultatai įrašomi į kiekvieno paciento individualią standartinę lentelę. Testo pabaigoje gauti rezultatai apibendrinami, apdorojami statistiškai ir surašomi ataskaitos forma (pagal GNETSLS reikalavimus), kuri baigiama argumentuotomis išvadomis.
Vaistinio preparato klinikinių tyrimų ataskaita siunčiama Valstybiniam vaistų kontrolės mokslinių tyrimų centrui, kur atliekamas išsamus tyrimas. Galutinis visų Valstybinio vaistų ir vaistų mokslinių tyrimų centro gautų medžiagų tyrimo rezultatas yra vaisto vartojimo instrukcija, reglamentuojanti jo vartojimą klinikinėje aplinkoje.
Vaistas gali būti rekomenduojamas klinikiniam naudojimui, jei jis yra veiksmingesnis už žinomus panašaus veikimo vaistus; turi geresnį toleravimą, palyginti su žinomais vaistais (to paties veiksmingumo); veiksmingas tokiomis sąlygomis, kai nepavyksta vartoti esamų vaistų; ekonomiškai pelningesnis, turi paprastesnį panaudojimo būdą arba patogesnę dozavimo formą; taikant kombinuotą gydymą, jis padidina esamų vaistų efektyvumą, nedidindamas jų toksiškumo.
Ketvirtoji (po rinkodaros) tyrimo fazė atliekama su 2000 ir daugiau žmonių po to, kai vaistas buvo patvirtintas naudoti medicinos reikmėms ir pramoninei gamybai (vaistui patekus į vaistinę). Pagrindinis tikslas – rinkti ir analizuoti informaciją apie šalutinį poveikį, įvertinti terapinę vertę ir naujo vaisto skyrimo strategiją. Ketvirtojo etapo tyrimai atliekami remiantis informacija, pateikta vaisto vartojimo instrukcijose.
Atliekant klinikinius naujų vaistų tyrimus, svarbiausias uždavinys – užtikrinti jų kokybę. Siekiant šio tikslo, klinikiniai tyrimai yra stebimi, audituojami ir tikrinami.
Monitoringas – tai klinikinio tyrimo kontrolės, stebėjimo ir tikrinimo veikla, kurią atlieka monitorius. Monitorius yra patikimas klinikinio tyrimo organizatoriaus (rėmėjo) atstovas, atsakingas už tiesioginį tyrimo eigos stebėjimą (gautų duomenų atitikimą protokolui, etikos standartų laikymąsi ir kt.), padedantis tyrėjui atlikti tyrimą. bylos nagrinėjimą ir jo bendravimo su rėmėju užtikrinimą.
Auditas – tai nepriklausoma klinikinio tyrimo peržiūra, kurią atlieka tarnybos arba su juo nesusiję asmenys.
Lygiagrečiai dirbdami, siekdami bendro tikslo, monitorius, auditoriai ir tarnybiniai patikrinimai užtikrina reikiamą klinikinių tyrimų kokybę.
Atliekant klinikinius tyrimus, kuriuose dalyvauja daug pacientų, reikia skubiai apdoroti tyrimų rezultatus. Šiuo tikslu korporacija Pfizer sukūrė naujus informatikos metodus (kompiuterinę programą Q-NET, skirtą duomenų bazei, gautai tiriant vaistą Viagra, apdoroti), leidžiančią per 24 valandas susipažinti su klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo, rezultatais. 1450 pacientų, kurie atliekami 155 klinikiniuose centruose įvairiose šalyse. Tokių programų sukūrimas leidžia iki minimumo sumažinti laiką, reikalingą naujų vaistų reklamai klinikinių tyrimų etape.
Taigi garantuojamas vaistų veiksmingumas ir saugumas:
· klinikiniai tyrimai;
· klinikiniai plataus vaistų vartojimo medicininiai tyrimai po pateikimo į rinką;
· nuodugniai išnagrinėti visų pirmiau minėtų etapų rezultatus.
Išsamus vaistų veiksmingumo ir saugumo įvertinimas bei rezultatų ekstrapoliacija trimis etapais leidžia nustatyti galimo šalutinio poveikio mechanizmus, vaisto toksiškumo lygį, taip pat sukurti optimaliausius jo vartojimo režimus.
Atsiranda integruoto požiūrio perspektyva, pagrįsta optimaliu biofarmacijos principų deriniu, naujausiais chemijos ir farmacijos technologijų pasiekimais, plačiai įtraukiant klinikinę patirtį kuriant ir gaminant naujus vaistus. Toks požiūris į šią problemą yra kokybiškai naujas farmacijos praktikoje ir, be abejo, atvers naujas galimybes sudėtingame vaistų kūrimo ir vartojimo procese.
2. Tradicinės medicinos tobulinimo būdai
Kuriant naujus vaistus, kurių poveikis jau žinomas, bandoma padidinti jų specifiškumą. Taigi salbutanolis, vienas iš naujų bronchus plečiančių vaistų, stimuliuoja β-adrenerginius receptorius dozėmis, kurios turi nedidelį poveikį širdies adrenerginiams receptoriams. Prednizolonas yra vertingesnis steroidas nei kortizonas, nes turėdamas tokį patį priešuždegiminį poveikį, jis mažiau sulaiko druskas organizme.
Siekiant įveikti tokias nepageidaujamas vaistinių medžiagų savybes kaip kartaus ar rūgštus skonis, nemalonus kvapas, dirginantis virškinamojo trakto poveikis, skausmas injekcijos metu, nereikšminga absorbcija, lėti ar greiti medžiagų apykaitos procesai, nestabilumas ir kt., farmakoterapijoje.
Naudojamos įvairios vaistinių medžiagų modifikacijos (biologinės, fizikinės ir cheminės, cheminės). Siekiant parodyti vaistinės medžiagos struktūros pasikeitimą, buvo įvestas terminas „provaistas“, reiškiantis cheminę medžiagos modifikaciją. Kūne šis naujas junginys fermentuojamas ir išsiskiria nepakeista forma. Šiuo metu užsienyje gaminama daugiau nei 100 rūšių vaistų, kurių sudėtyje yra antibiotikų, steroidinių hormonų ir prostaglandinų provaistų pavidalu.
Ypatingas dėmesys skiriamas vadinamiesiems kombinuotiems vaistams, kuriuose komponentų derinimas atliekamas remiantis gerai pagrįstu moksliniu eksperimentu.
Kadangi virusinių kvėpavimo takų infekcijų patogenezė (ligos proceso atsiradimo ir vystymosi organizme priežastis) yra sudėtingas procesas, pažeidžiantis įvairias viršutinių kvėpavimo takų dalis, vaistai nuo peršalimo turi būti kompleksiniai ir turėti polifarmakoterapinį poveikį. Kitaip tariant, kompleksiniame preparate turi būti medžiagų, veikiančių įvairias patogenetinės grandinės grandis ir pašalinančių pagrindinius peršalimo simptomus.
Coldrex tabletės susideda iš 500 mg paracetamolio, 5 mg fenilefrino hidrochlorido (metazono), 25 mg kofeino, 20 mg terpinhidrato, 30 mg askorbo rūgšties.
Paracetamolis turi analgetinį ir karščiavimą mažinantį poveikį, savo chemine struktūra artimas fenacetinui ir yra jo aktyvus metabolitas, sukeliantis analgetinį poveikį. Tačiau, skirtingai nei fenacetinas, jis nesukelia methemoglobinemijos ir neturi toksinio poveikio inkstų kanalėlių aparatui. Be to, skirtingai nei aspirinas, paracetamolis neturi opų sukeliančio poveikio, nesukelia kraujavimo iš virškinimo trakto ir gali būti vartojamas net ir sergantiesiems pepsine opa; skirtingai nei analginas, jis nesukelia kraujo komplikacijų granulocitopenijos ir granulocitozės pavidalu.
Fenilefrino hidrochloridas (metazonas), veikdamas alfa adrenerginius receptorius, sukelia nosies gleivinės arteriolių susitraukimą, padeda sumažinti patinimą ir pašalinti gleives, nosies užgulimo jausmą, mažina slogą ir normalizuoja nosies kvėpavimą.
Kofeinas stiprina analgezinį paracetamolio poveikį, turi bendrą tonizuojantį poveikį, gerina paciento savijautą.
Terpino hidratas skatina sekreto skaidymą bronchuose ir lengvesnį atsikosėjimą; išlaisvinti kvėpavimo takus nuo užsikimšimo ir palengvinti kvėpavimą; turi priešuždegiminį poveikį.
Askorbo rūgštis papildo vitamino C trūkumą organizme, aktyvina imuninę sistemą, normalizuoja audinių kvėpavimą, todėl padeda stiprinti organizmo gynybinius mechanizmus.
Taip pat žinomi ir kiti kombinuoti Coldrex preparatai: Coldrex hot rem (milteliai maišeliuose, skirti ištirpinti karštame vandenyje) ir Coldrex Knight (sirupas), kuriuose, be paracetamolio, yra raminamojo ir karščiavimą mažinančio prometazino hidrochlorido, taip pat antialerginių savybių ir dekstrametorfano hidrobromido, kuris turi kosulį mažinantį poveikį. Skirtingai nei kodeinas, jis neslopina kvėpavimo ir nesukelia priklausomybės. Jei skauda gerklę arba sunku kvėpuoti, patartina vartoti šiuos kombinuotus vaistus. Vartojant juos vakare, naktį atsiranda kosulį slopinantis poveikis, o tai padeda normalizuoti miegą.
Kombinuoto vaisto pavyzdys taip pat yra „Solpadeine Soluble“, kurį gamina ta pati farmacijos įmonė tablečių pavidalu (500 mg paracetamolio, 8 mg kodeino, 30 mg kofeino). Dėl greito daugiakrypčio poveikio periferiniams ir centriniams skausmo receptoriams vaistas rekomenduojamas pooperaciniam skausmui malšinti. Jis yra veiksmingesnis už analginą.
Kombinuotas vaistas "Pafein", pagamintas tablečių pavidalu, kuriame yra 500 mg paracetamolio ir 50 mg kofeino (gaminamas FF "Darnitsa"), pasižymi švelniu analgeziniu, karščiavimą mažinančiu ir priešuždegiminiu poveikiu. Kofeinas, kuris yra Pafein dalis, padidina, pailgina ir pagreitina farmacinį paracetamolio poveikį. Vartojant „Pafein“ sumažėja katariniai simptomai (ašaravimas, gerklės skausmas, sloga), greitai išnyksta intoksikacijos simptomai (silpnumas, prakaitavimas ir kt.). „Pafeinas“ ypač efektyvus, kai atsiranda pirmieji ligos požymiai.
Kombinuotas vaistas "Panadol Extra" yra 500 mg paracetamolio ir 65 mg kofeino ir yra veiksmingas analgetikas.
Pastaraisiais metais vaistų rinkoje buvo parduota daugybė kombinuotų vaistų, kurių sudėtyje yra paracetamolio ir antihistamininių preparatų, atsikosėjimą lengvinančių, kosulį mažinančių, bronchus plečiančių ir priešuždegiminių vaistų. Taigi „Tomapirine“ (gaminta Boehringer Inchelheim) paracetamolis (200 mg) yra derinamas su acetilsalicilo rūgštimi (250 mg), todėl sustiprėja šių medžiagų analgetinis ir karščiavimą mažinantis poveikis. Šių medžiagų derinys su kofeinu (50 mg) padidina šios kompozicijos derinio veiksmingumą maždaug 40%, todėl atsiranda galimybė sumažinti paracetamolio ir acetilsalicilo rūgšties dozę. Be to, tai pagerina kombinuoto vaisto toleravimą.
Difenhidraminas ir kiti antihistamininiai vaistai kartu su paracetamoliu vartojami ligos simptomams palengvinti sergant bronchitu ir alerginiu rinitu. Tokie vaistai kaip fenilefrinas, efedrinas, pseudoefedrinas ir kt. yra veiksmingi kraujagysles sutraukiantys vaistai, mažinantys nosies ertmių gleivinės paburkimą. Kartu su paracetamoliu jie vartojami galvos skausmui, karščiavimui, viršutinių kvėpavimo takų gleivinės paburkimui malšinti vaikams, sergantiems sloga ir ūminėmis kvėpavimo takų ligomis. Kosulį mažinantys vaistai (difenhidraminas) kartu su paracetamoliu vartojami siekiant palengvinti galvos skausmą, karščiavimą, gerklės skausmą ir kosulį pacientams, sergantiems gripu ir peršalimu peršalimo, gripo, alerginio rinito, bronchito simptomams palengvinti.
Gerai žinomame kombinuotame vaiste "Ginalgin" makšties tablečių pavidalu (gaminta "Polfa") yra chlorchinalo dolio ir metronidazolo. Dėl šios priežasties jis turi platų veikimo spektrą prieš anaerobines gramneigiamas ir gramteigiamas bakterijas. "Ginalgin" yra labai veiksmingas gydant makšties uždegimą, kurį sukelia bakterinė flora, makšties trichomonozė ir vaginitas, kurį sukelia tuo pat metu bakterijų, trichomonų ir grybelių poveikis.
Pastaruoju metu medicinos praktikoje plačiai naudojamos moksliškai pagrįstos sudėtinių vaistų kompozicijos tepalų pavidalu.
Kombinuotų vaistų, turinčių įvairiapusį poveikį konkrečios ligos simptomams, vartojimas leidžia visiškai realizuoti šiuolaikinės farmakoterapijos reikalavimus, padidinti jos efektyvumą ir išvengti daugelio, dažnai netikėtų, šalutinių poveikių.
Svarbus farmacijos technologijų klausimas yra mažai tirpių vaistų tirpumo didinimas vandenyje ir lipiduose, nes jų biologinis prieinamumas labai priklauso nuo dalelių dydžio. Taip pat žinoma, kad medžiagos tirpimo procesas yra susijęs su fazinio virsmo reiškiniais ties kietojo tirpalo riba. Šio proceso intensyvumas priklauso nuo fazės sąsajos paviršiaus ploto. Tačiau medžiagų dispersija, netgi mikronizavimas ne visada padidina jų tirpimo ir absorbcijos greitį. Tarpmolekulinių sanglaudos jėgų padidėjimas ir dalelių elektrinio krūvio buvimas lemia jų padidėjimą - agregaciją. Visa tai neleidžia gauti vandeninių mažai tirpių medžiagų tirpalų, todėl išvengiama tokių nepageidaujamų reiškinių kaip abscesai, baltymų denatūracija, nekrozė, audinių dehidratacija, embolija ir kitos komplikacijos, kurios atsiranda vartojant aliejaus ir alkoholio tirpalus injekcijų pavidalu.
Padidinus vaistų tirpumą vandenyje ir kituose tirpikliuose, žymiai padidėja jų veiksmingumas. Tai galima pasiekti naudojant:
· kotirpikliai (benzilo benzoatas, benzilo alkoholis, propilenglikolis, polietileno oksidai ir kt.);
· hidrotropinės medžiagos (heksametilentetraminas, karbamidas, natrio benzoatas, natrio salicilatas, novokainas ir kt.);
· tirpimo reiškinys, pavyzdžiui, vitaminai A, D, E, K, steroidiniai hormonai, barbitūratai, antibiotikai, sulfonamidai, eteriniai aliejai ir kt., o tai leidžia ne tik padidinti medžiagų tirpumą, bet ir žymiai padidinti jų stabilumą . Pavyzdys – vaistų sistema aerozolinėje pakuotėje „Ingalipt“;
· kompleksų susidarymo reiškiniai, pavyzdžiui, jodas gerai tirpsta koncentruotuose kalio jodido tirpaluose, polieno antibiotikai – esant polivinilpirolidonui. Be vaistinių medžiagų tirpumo didinimo, kompleksų susidarymo reiškinys gali žymiai sumažinti vaistinės medžiagos gebėjimą dirginti gleivinę ar odą. Pavyzdžiui, antiseptikas, toks kaip jodas, sudarydamas sudėtingą junginį su polivinilo alkoholiu, praranda būdingą kauterizuojantį poveikį, kuris naudojamas gaminant „Jodinolį“. Kai kuriais atvejais dėl sudėtingų junginių susidarymo pastebimai padidėja gauto produkto biologinis prieinamumas ir tuo pačiu žymiai padidėja jo terapinis veiksmingumas. Taigi, kompleksinis chloramfenikolis – polietileno oksidas yra 10-100 kartų efektyvesnis už patį antibiotiką.
Žymiai padidinti mažai tirpių medžiagų tirpimo greitį galima palengvinti naudojant vadinamąsias kietąsias dispersines sistemas, kurios yra vaistinė medžiaga, disperguojama lydant arba ištirpinant (po to distiliuojant tirpiklį) kietame matricos nešiklyje. Taigi ajmalino tirpumas padidėja 40 kartų, cinarizino - 120 kartų, rezerpino - 200 kartų ir kt. Be to, keičiant polimerų nešiklio fizikines ir chemines savybes (molekulinę masę, tirpumą), galima reguliuoti vaistinės medžiagos biologinį prieinamumą ir sukurti tikslines dozavimo formas.
Svarbiausia farmacijos technologijų problema yra vaistų sistemų stabilizavimas. Taip yra dėl to, kad vaistinės medžiagos, daugiausia ruošiant vaistinius preparatus ir jas laikant, yra veikiamos cheminių (hidrolizė, muilinimas, oksidacija, polimerizacija, racemizacija ir kt.), fizinių (garavimas, konsistencijos pasikeitimas, sluoksniavimasis) ir kt. dalelių padidėjimas) ir biologiniai (rūgštėjimas ir kt.) reiškiniai keičia jų savybes. Šiuo tikslu stabilizuoti vienarūšes medicinines sistemas (injekcinius tirpalus, akių lašus ir kt.) plačiai naudojami įvairūs cheminiai (įdedant stabilizatorių, antioksidantų, konservantų ir kt.) ar fizikiniai metodai (naudojant nevandeninius tirpiklius, srovės ampuliacija). inertinės dujos, parakondensacijos metodas, tablečių ir dražių dengimas apsauginėmis dangomis, mikrokapsuliavimas ir kt.).
Siekiant stabilizuoti nevienalytes medicinines sistemas (suspensijas, emulsijas), naudojami tirštikliai ir emulsikliai paviršinio aktyvumo medžiagų ir IUD pavidalu.
Čia tikslinga pateikti „imobilizuotų“ vaistų pavyzdį: fermentai, hormonai, mukopolisacharidai, geležies kilmės dekstranai ir albuminas, skirti anemijai gydyti; gama globulinai, nukleino rūgštys, interferonas ir kt., kurie sukurti siekiant stabilizuoti ir pailginti jų veikimą (žr. 9.2 poskyrį).
Ne mažiau svarbi farmacijos technologijų problema yra vaistų veikimo trukmės ilginimas, nes daugeliu atvejų būtina ilgą laiką išlaikyti griežtai apibrėžtą vaistų koncentraciją biologiniuose skysčiuose ir kūno audiniuose. Šio farmakoterapijos reikalavimo ypač svarbu laikytis vartojant antibiotikus, sulfonamidus ir kitus antibakterinius vaistus, kai mažėja jų koncentracija, mažėja gydymo efektyvumas ir susidaro atsparios mikroorganizmų padermės, kurių sunaikinimui reikalingos didesnės vaisto dozės. ir tai savo ruožtu padidina šalutinį poveikį.
Ilgą vaistų veikimą galima pasiekti naudojant įvairius metodus:
· fiziologinis, kuris numato medžiagos įsisavinimo ar išskyrimo iš organizmo greičio pasikeitimą. Dažniausiai tai pasiekiama aušinant audinį vaisto injekcijos vietoje, naudojant kraujo taurelę arba leidžiant hipertoninius ar vazokonstrikcinius tirpalus, slopinančius inkstų šalinimo funkciją;
· cheminis – keičiant vaistinės medžiagos cheminę struktūrą (kompleksuojant, polimerizuojant, esterifikuojant ir kt.);
· technologinis - dėl tam tikrų savybių nešiklio parinkimo, tirpalo klampumo keitimo, dozavimo formos parinkimo ir kt. Pavyzdžiui, akių lašai su pilokarpino hidrochloridu, paruošti distiliuotame vandenyje, po 6-8 minučių nuplaunami nuo ragenos paviršiaus. Šios pačios
· 1% metilceliuliozės tirpale paruošti lašai, turintys didelį klampumą, taigi ir sukibimą su siurbimo paviršiumi, laikomi ant jo 1 valandą.
Akių lašus pakeisdami tepalu, pastarojo veikimo trukmę, palyginti su vandeniniu pilokarpino hidrochlorido tirpalu, galite pailginti beveik 15 kartų. Taigi, pakeitus technologinį rodiklį, pavyzdžiui, klampumą ar vaisto formos tipą, galima padidinti vaisto veikimo trukmę ir veiksmingumą.
Farmacijos technologijoje yra ir kitų problemų, kurias išsprendus galima sukurti pažangesnius vaistus, o tuo pačiu ir didesnį terapinį efektyvumą, pavyzdžiui, su amžiumi susijusių vaistų kūrimas, vaistų mikrobinio grynumo didinimas, kūrimas. pažangesnių taros ir pakavimo medžiagų, mažai atliekų teršiančių ir aplinką tausojančių technologijų diegimas, tolesnė biotechnologijų plėtra ir kt., o tai savo ruožtu žingsnis po žingsnio gerins vaistų kokybę ir terapinį efektyvumą.
Pastaruoju metu farmakotechnologus ir kitus specialistus patraukė problema sukurti iš esmės naujo tipo vaistus, vadinamuosius tikslinius vaistus, pasižyminčius specifinėmis farmakokinetinėmis savybėmis, kurie, skirtingai nei tradiciniai ar klasikiniai vaistai, pasižymi:
· ilgalaikis veiksmas;
· kontroliuojamas veikliųjų medžiagų išsiskyrimas;
· jų taikinio transportavimas į taikinį.
Naujos kartos vaistais dažniausiai vadinamos terapinės sistemos, kurios iš dalies arba visiškai atitinka minėtus reikalavimus.
Terapinė vaistų sistema (TDS) – tai prietaisas, kuriame yra vaistinė medžiaga arba medžiagos, elementas, kontroliuojantis vaistinės medžiagos išsiskyrimą, platforma, ant kurios uždedama sistema, ir terapinė programa.
TLS užtikrina nuolatinį vaistų tiekimą organizmui per griežtai apibrėžtą laikotarpį. Jie naudojami tiek vietiniam, tiek sisteminiam gydymui. Tokių vaistų pavyzdys gali būti „Okusert“, „Progestasert“, „Transderm“ ir kiti, kurie yra pasyvios sistemos (žr. 9.9 poskyrį). Yra aktyvių terapinių sistemų pavyzdžių, kurių veikimas yra užprogramuotas iš išorės arba užprogramuotas savarankiškai. Tokios terapinės sistemos kuriamos užsienyje, yra brangios, todėl nėra plačiai naudojamos medicinos praktikoje.
Pažymėtina, kad optimalią šiuolaikinių vaistų kūrimo strategiją galima sukurti tik kruopščiai suplanuotais technologiniais ir biofarmaciniais eksperimentiniais tyrimais bei kvalifikuota gautų duomenų interpretacija.
2.1. Tradicinės medicinos ir ateities vaistų biotechnologija
Siekiant pagerinti tradicinės medicinos gydomąsias savybes, visų vaistus kuriančių specialistų pastangos yra nukreiptos į naujas technologijas jų gamybai, tobulinant kompozicijas, didinant specifiškumą ir ištirti kuo išsamesnį jų veikimo mechanizmą įvairioms žmogaus sistemoms ir organams. Pažanga šia kryptimi vis labiau pastebima ir yra vilties, kad ateinantį tūkstantmetį vaistai taps veiksmingesnėmis ir efektyvesnėmis daugelio ligų gydymo priemonėmis. Vaistai bus plačiai naudojami terapinių sistemų ir bioproduktų pavidalu, ypač tokių kaip peptidai ir baltymai, kurių sintetiniu būdu gauti beveik neįmanoma. Todėl išryškėja auganti biotechnologijų reikšmė farmacijos pramonei.
Šiandien biotechnologijos sparčiai žengia į mokslo ir technologijų pažangos priešakį. Tai, viena vertus, palengvina sparti šiuolaikinės molekulinės biologijos ir genetikos plėtra, paremta chemijos ir fizikos pasiekimais, kita vertus, skubus naujų technologijų, galinčių pagerinti sveikatos priežiūros būklę, poreikis. ir aplinkos apsauga, o svarbiausia – panaikinti maisto, energijos ir mineralinių išteklių trūkumą.
Pagrindinė biotechnologijų užduotis – sukurti ir plėtoti vaistų medicinoje gamybą: interferonus, insulinus, hormonus, antibiotikus, vakcinas, monokloninius antikūnus ir kitus, leidžiančius anksti diagnozuoti ir gydyti širdies ir kraujagyslių, piktybines, paveldimas, infekcines ligas, įskaitant virusines. ligų.
Ekspertų teigimu, pasaulinė biotechnologinių produktų rinka iki 90-ųjų vidurio siekė apie 150 mlrd. Pagal gamybos apimtis ir registruotų patentų skaičių Japonija užima pirmą vietą tarp šalių, kurios sėkmingai vysto biotechnologijas, ir antrąją vietą farmacijos produktų gamyboje. 1979 m. į pasaulinę rinką buvo išleista 11 naujų antibiotikų, 7 iš jų buvo susintetinti Japonijoje. 1980 metais Japonijos farmacijos pramonė įsisavino įvairiausių medžiagų gamybą: penicilinų, cefalosporino C, streptomicino, pusiau sintetinių antros ir trečios kartos antibiotikų, priešnavikinių vaistų ir imunomoduliatorių. Tarp dešimties pirmaujančių interferono gamintojų pasaulyje yra penki japonai. Nuo 1980 metų įmonės aktyviai dalyvauja kuriant technologijas, susijusias su imobilizuotais fermentais ir ląstelėmis. Atliekami aktyvūs tyrimai, siekiant gauti karščiui ir rūgštims atsparius fermentus. 44% naujų produktų, gautų naudojant biotechnologiją, buvo pritaikyti farmacijoje ir tik 23% - maisto ar chemijos pramonėje.
Biotechnologijos turi įtakos įvairioms Japonijos pramonės šakoms, įskaitant vyno ir degtinės gaminių, alaus, aminorūgščių, nukleidų, antibiotikų gamybą; yra laikoma viena perspektyviausių maisto ir farmacijos gamybos plėtros sričių ir tuo pagrindu įtraukta į naujų pramonės technologijų kūrimo tyrimų programą. Vykdoma valstybinė programa, kuria siekiama sukurti naujas hormonų, interferonų, vakcinų, vitaminų, aminorūgščių, antibiotikų ir diagnostinių vaistų gamybos technologijas.
Antroji vieta po Japonijos pagal biotechnologinių produktų apimtį ir pirmoji vieta farmacijos produktų gamyboje priklauso JAV. Antibiotikai sudaro 12% pasaulinės gamybos. Didelė pažanga padaryta insulino, žmogaus augimo hormono, interferono, VIII krešėjimo faktoriaus, diagnostinių tyrimų, hepatito B vakcinos ir kitų vaistų sintezėje, taip pat nuolatiniame cukraus pavertimo etilo alkoholiu procese. 1983 metais buvo susintetintas didelio grynumo žmogaus leukocitų interferonas. Daugelis JAV farmacijos kompanijų yra įvaldę genų inžinerijos metodus. Su biotechnologijomis susijusi žiniasklaida sparčiai vystosi. Kitose pasaulio šalyse yra tam tikrų sėkmių biotechnologijų srityje.
„Biotechnologijos“ sąvoka yra kolektyvinė ir apima tokias sritis kaip fermentacijos technologija, biofaktorių panaudojimas naudojant imobilizuotus mikroorganizmus ar fermentus, genų inžinerija, imuninės ir baltymų technologijos, technologija, naudojant tiek gyvūninės, tiek augalinės kilmės ląstelių kultūras.
Biotechnologija yra technologinių metodų, įskaitant genų inžineriją, visuma, naudojant gyvus organizmus ir biologinius procesus vaistams gaminti, arba gyvųjų sistemų, taip pat negyvų biologinės kilmės sistemų kūrimo ir taikymo mokslas. technologiniai procesai ir pramoninė gamyba.
Šiuolaikinė biotechnologija – tai chemija, kur medžiagų kaita ir transformacija vyksta per biologinius procesus. Įtemptoje konkurencijoje sėkmingai vystosi dvi chemijos: sintetinė ir biologinė. Sintetinė chemija, jungianti ir maišanti atomus, perdaranti molekules, kurianti naujas gamtoje nežinomas medžiagas, apsupo mus nauju pasauliu, kuris tapo pažįstamas ir reikalingas. Tai vaistai, plovikliai ir dažai, cementas, betonas ir popierius, sintetiniai audiniai ir kailiai, plokštelės ir brangakmeniai, kvepalai ir dirbtiniai deimantai. Tačiau norint gauti „antrojo pobūdžio“ medžiagas, reikalingos atšiaurios sąlygos ir specifiniai katalizatoriai. Pavyzdžiui, azoto fiksacija vyksta pramoniniuose patvariuose aparatuose esant aukštai temperatūrai ir didžiuliam slėgiui. Tuo pačiu metu į orą išmetami dūmų stulpai, o į upes - nuotekų srautai. Azotą fiksuojančioms bakterijoms to visai nereikia. Jų turimi fermentai šią reakciją vykdo švelniomis sąlygomis, gamindami gryną produktą be atliekų. Tačiau nemaloniausia tai, kad žmogaus buvimas „antrosios gamtos“ aplinkoje pradėjo sukelti alergiją ir kitus pavojus. Būtų malonu likti šalia Motinos Gamtos. O jei darai dirbtinius audinius, plėveles, tai bent iš mikrobinio baltymo, jei vartoja vaistus, tai pirmiausia tuos, kurie gaminasi organizme. Tai atveria perspektyvas biotechnologijų plėtrai ir panaudojimui farmacijos pramonėje, kurioje naudojamos gyvos ląstelės (daugiausia mikroorganizmai, tokie kaip bakterijos ir mielės arba atskiri fermentai, kurie veikia tik kaip tam tikrų cheminių reakcijų katalizatoriai). Dėl fenomenalaus selektyvumo fermentai vykdo vieną reakciją ir gamina gryną produktą be atliekų.
Tačiau fermentai yra nestabilūs ir greitai suyra, pavyzdžiui, jie sunkiai išsiskiria pakilus temperatūrai. Tai daugiausia lėmė imobilizuotų (imobilizuotų) fermentų mokslo raidą. Pagrindas, ant kurio „pasodinamas“ fermentas, gali būti granulių, pluoštų, polimerų plėvelių, stiklo ar keramikos pavidalo. Fermentų netenkama minimaliai, o aktyvumas išlieka mėnesius. Šiuo metu jie išmoko gauti imobilizuotas bakterijas, gaminančias fermentus. Tai supaprastino jų naudojimą gamyboje, o metodas tapo pigesnis (nereikia išskirti fermento ar jo gryninti). Be to, bakterijos veikia dešimt kartų ilgiau, todėl procesas yra ekonomiškesnis ir paprastesnis. Tradicinė fermentacijos technologija peraugo į biotechnologiją su visais pažangios technologijos bruožais.
Grynų aminorūgščių gamybai ir krakmolo turinčių žaliavų (pavyzdžiui, kukurūzų grūdų į sirupą, susidedantį iš gliukozės ir vaisių) perdirbimui pradėtos taikyti didelio ekonominio efekto fermentinės technologijos. Pastaraisiais metais ši gamyba tapo didelio masto. Plėtojama pjuvenų, šiaudų, buitinių atliekų perdirbimo į pašarų baltymus arba alkoholį, kuriuo pakeičiamas benzinas, gamyba. Fermentai šiandien plačiai naudojami medicinoje kaip fibroiolitiniai vaistai (fibrinolizinas + heparinas, streptoliazė); esant virškinimo sutrikimams (pepsinas + druskos rūgštis, pepsidilis, abominas, pankreatinas, oraza, pankurmenas, šventinis, virškinimo, trifermentas, cholenzimas ir kt.); pūlingoms žaizdoms gydyti, susidarius sąaugoms, randams po nudegimų ir operacijų ir kt. Biotechnologijos leidžia gauti daugybę fermentų medicinos reikmėms. Jais tirpinami kraujo krešuliai, gydomos paveldimos ligos, pašalinamos negyvybingos, denatūruotos struktūros, ląstelių ir audinių fragmentai, išlaisvinamas organizmas nuo toksinių medžiagų. Taip trombolizinių fermentų (streptokinazės, urokinazės) pagalba buvo išgelbėta daugelio pacientų, sergančių galūnių, plaučių, širdies vainikinių kraujagyslių tromboze, gyvybės. Šiuolaikinėje medicinoje proteazės naudojamos patologinių produktų pašalinimui iš organizmo ir nudegimams gydyti.
Yra žinoma apie 200 paveldimų ligų, kurias sukelia fermento ar kito baltyminio faktoriaus trūkumas. Šiuo metu šias ligas bandoma gydyti fermentais.
Genų inžinerija ir kiti biotechnologiniai metodai atveria naujas galimybes antibiotikų, turinčių didelį selektyvų fiziologinį aktyvumą prieš tam tikras mikroorganizmų grupes, gamyboje. Tačiau antibiotikai turi ir nemažai trūkumų (toksiškumas, alergiškumas, patogeninių mikroorganizmų atsparumas ir kt.), kuriuos galima gerokai susilpninti dėl jų cheminės modifikacijos (penicilinai, cefalosporinai), mutasintezės, genų inžinerijos ir kitų metodų. Perspektyvus požiūris gali būti antibiotikų kapsuliavimas, ypač jų įtraukimas į liposomas, leidžiantis tikslingai vaisto tiekti tik į tam tikrus organus ir audinius, padidinti jo veiksmingumą ir sumažinti šalutinį poveikį.
Genų inžinerijos pagalba galima priversti bakterijas gaminti interferoną – baltymą, kurį žmogaus ląstelės išskiria mažomis koncentracijomis, kai virusas patenka į organizmą. Jis stiprina organizmo imunitetą, slopina nenormalių ląstelių dauginimąsi (priešnavikinis poveikis), vartojamas herpes virusų, pasiutligės, hepatito, pavojingus širdies pažeidimus sukeliančių citomegalovirusų sukeltoms ligoms gydyti, taip pat virusinių infekcijų profilaktikai. Interferono aerozolio įkvėpimas padeda išvengti ūminių kvėpavimo takų infekcijų išsivystymo. Interferonai turi gydomąjį poveikį sergant krūties, odos, gerklų, plaučių, smegenų vėžiu, taip pat išsėtine skleroze. Jie naudingi gydant asmenis, sergančius įgytu imunodeficitu (daugine mieloma ir Kapocy sarkoma).
Žmogaus organizmas gamina keletą interferono klasių: leukocitų (a), fibroblastų (p-interferono, patogus masinei gamybai, nes fibroblastai, skirtingai nei leukocitai, dauginasi kultūroje), imuninis (y) iš T-limfocitų ir e-interferono, susidaro. per epitelio ląsteles.
Prieš pradedant taikyti genų inžinerijos metodus, interferonai buvo gauti iš donorų kraujo leukocitų. Technologija sudėtinga ir brangi: iš 1 litro kraujo buvo gauta 1 mg interferono (viena dozė injekcijai).
Šiuo metu a-, (3- ir y-interferonai gaunami naudojant E. coli padermę, mieles ir kultivuojamas vabzdžių ląsteles (Drozophila). Jie išgryninami naudojant monokloninius (klonas – ląstelių arba individų, kilusių iš bendras protėvis nelytinio dauginimosi būdu) antikūnų ar kitomis priemonėmis.
Biotechnologiniais metodais gaunami ir interleukinai – palyginti trumpi (apie 150 aminorūgščių likučių) polipeptidai, dalyvaujantys organizuojant imuninį atsaką. Jas organizme formuoja tam tikra leukocitų (mikrofagų) grupė, reaguodama į antigeno įvedimą. Naudojamas kaip imuninės sistemos sutrikimų gydymo priemonė. Klonuojant atitinkamus E. coli genus arba kultivuojant limfocitus in vitro, interleukiną-L (daugelio navikų ligų gydymui), VIII kraujo faktorių (kultūrinant žinduolių ląsteles), IX faktorių (reikalingą hemofilijos gydymui) , ir gaunamas augimo faktorius.
