Inget regelverk mekanismer, i många skeden skulle komplementsystemet vara ineffektivt; obegränsad konsumtion av dess komponenter kan leda till allvarliga, potentiellt dödliga skador på kroppens celler och vävnader. I det första steget blockerar C1-hämmaren den enzymatiska aktiviteten av Clr och Cls och följaktligen klyvningen av C4 och C2. Aktiverad C2 kvarstår endast under en kort tid, och dess relativa instabilitet begränsar livslängden för C42 och C423. Det alternativa C3-vägaktiverande enzymet, C3bBb, har också en kort halveringstid, även om bindning av properdin till enzymkomplexet förlänger komplexets livslängd.
I serum det finns en anafylatoxin-inaktivator - ett enzym som klyver N-terminalt arginin från C4a, C3a och C5a och därigenom kraftigt minskar deras biologiska aktivitet. Faktor I inaktiverar C4b och C3b, faktor H accelererar inaktiveringen av C3b av faktor I, och en liknande faktor, C4-bindande protein (C4-b), accelererar klyvningen av C4b med faktor I. Tre konstitutionella proteiner i cellmembran - PK1 , membrankofaktorprotein och accelererande faktorsönderfall (FUR) - förstör C3- och C5-konvertaskomplexen som bildas på dessa membran.
Övrig cellmembrankomponenter- associerade proteiner (bland vilka CD59 är det mest studerade) - kan binda C8 eller C8 och C9, vilket förhindrar integrationen av membranattackkomplexet (C5b6789). Vissa blodserumproteiner (bland vilka de mest studerade är protein S och klusterin) blockerar bindningen av C5b67-komplexet till cellmembranet, dess bindning av C8 eller C9 (d.v.s. bildandet av ett fullfjädrat membranattackkomplex) eller på annat sätt förhindra bildandet och integrationen av detta komplex.
Komplementets skyddande roll
Neutralisering virus antikroppar förstärks av C1 och C4 och ökar ännu mer vid fixering av C3b, som bildas längs den klassiska eller alternativa vägen. Därför blir komplement särskilt viktigt i de tidiga stadierna av en virusinfektion, när antalet antikroppar fortfarande är litet. Antikroppar och komplement begränsar smittsamheten hos åtminstone vissa virus och på grund av bildandet av typiska komplement "hål" som är synliga under elektronmikroskopi. Interaktionen mellan Clq och dess receptor opsoniserar målet, d.v.s. underlättar dess fagocytos.
C4a, C3a och C5a fixeras av mastceller, som börjar utsöndra histamin och andra mediatorer, vilket leder till vasodilatation och ödem och hyperemi som är karakteristisk för inflammation. Under påverkan av C5a utsöndrar monocyter TNF och IL-1, vilket förstärker det inflammatoriska svaret. C5a är den huvudsakliga kemotaktiska faktorn för neutrofiler, monocyter och eosinofiler, som kan fagocytera mikroorganismer som opsoniseras av C3b eller dess klyvningsprodukt iC3b. Ytterligare inaktivering av cellbunden C3b, vilket leder till uppkomsten av C3d, berövar den opsoniserande aktivitet, men dess förmåga att binda till B-lymfocyter bibehålls. Fixering av C3b på en målcell underlättar dess lys av NK-celler eller makrofager.
C3b bindning med olösliga immunkomplex solubiliserar dem, eftersom C3b uppenbarligen förstör gitterstrukturen hos antigen-antikroppskomplexet. Samtidigt blir det möjligt för detta komplex att interagera med C3b-receptorn (PK1) på erytrocyter, som transporterar komplexet till levern eller mjälten, där det absorberas av makrofager. Detta fenomen förklarar delvis utvecklingen av serumsjuka (immunkomplexsjukdom) hos individer med C1-, C4-, C2- eller C3-brist.
BILD 1
Föreläsning nr 4. Humorala faktorer för medfödd immunitet
1. Kompletteringssystem
2. Proteiner i den akuta fasen av inflammation
3. Biogena amymner
4. Lipidmediatorer
5. Cytokiner
6. Interferoner
BILD 2
Humoralisk del av medfödd immunitet representeras av flera sammankopplade system - komplementsystemet, cytokinnätverket, bakteriedödande peptider, såväl som humorala system associerade med inflammation.
Driften av de flesta av dessa system är föremål för en av två principer - kaskad och nätverk. Komplementsystemet fungerar enligt en kaskadprincip, när det aktiveras är faktorer sekventiellt involverade. Dessutom uppträder effekterna av kaskadreaktioner inte bara i slutet av aktiveringsvägen, utan också i mellanstadier.
Nätverksprincipen är karakteristisk för cytokinsystemet och innebär möjligheten till samtidig funktion av olika komponenter i systemet. Grunden för hur ett sådant system fungerar är nära sammankoppling, ömsesidig påverkan och en betydande grad av utbytbarhet av nätverkskomponenter.
BILD 3
Komplement- ett komplext proteinkomplex av blodserum.
Komplementsystemet består av 30 proteiner (komponenter, eller fraktioner, kompletterande system).
Aktiverad komplementsystemet på grund av en kaskadprocess: produkten från den föregående reaktionen fungerar som en katalysator för den efterföljande reaktionen. Dessutom, när en del av en komponent aktiveras, sker dess splittring i de första fem komponenterna. Produkterna från denna klyvning betecknas som aktiva fraktioner av komplementsystemet.
1. Större av fragmenten(betecknas med bokstaven b), som bildas under klyvningen av den inaktiva fraktionen, förblir på cellytan - komplementaktivering sker alltid på ytan av den mikrobiella cellen, men inte på dess egna eukaryota celler. Detta fragment förvärvar egenskaperna hos ett enzym och förmågan att påverka den efterföljande komponenten, aktivera den
2. Mindre fragment(betecknas med bokstaven a) är löslig och ”går” in i flytande fas, d.v.s. till blodserum.
Fraktioner av komplementsystemet betecknas annorlunda.
1. Nio – de första som upptäcktes – proteiner i komplementsystemet betecknas med bokstaven C(från det engelska ordet komplement) med motsvarande nummer.
2. De återstående fraktionerna av komplementsystemet betecknas andra latinska bokstäver eller kombinationer därav.
BILD 4
Komplementaktiveringsvägar
Det finns tre vägar för komplementaktivering: klassisk, lektin och alternativ.
BILD 5
1. Klassiskt sätt komplementaktivering är grundläggande. Deltagande i denna väg för komplementaktivering - antikroppars huvudfunktion.
Komplementaktivering via den klassiska vägen triggar immunkomplexet: komplex av antigen med immunglobulin (klass G eller M). Antikroppar kan "ta" deras plats C-reaktivt protein– ett sådant komplex aktiverar också komplement via den klassiska vägen.
Klassisk väg för komplementaktivering utförd på följande sätt.
A. I början fraktion Cl är aktiverad: det är sammansatt av tre delfraktioner (C1q, C1r, C1s) och förvandlas till ett enzym Cl-esteras(С1qrs).
b. Cl-esteras bryter ner C4-fraktionen.
V. Den aktiva fraktionen C4b binder kovalent till ytan av mikrobiella celler - här ansluter sig till fraktion C2.
d. Fraktion C2, i kombination med fraktion C4b, klyvs av C1-esteras med bildning av aktiv fraktion C2b.
e. Aktiva fraktioner C4b och C2b till ett komplex – С4bС2b– har enzymatisk aktivitet. Detta är den så kallade C3-konvertas av den klassiska vägen.
e. C3-konverteras bryter ner C3-fraktionen, Jag producerar stora mängder av den aktiva fraktionen C3b.
och. Aktiv fraktion C3b fäster till C4bC2b-komplexet och förvandlar det till C5 convertase(С4bС2bС3b).
h. C5 convertase bryter ner C5-fraktionen.
Och. Den resulterande aktiva fraktionen C5b ansluter sig till fraktion C6.
j. Komplex C5bC6 ansluter sig till C7-fraktionen.
l. Komplex C5bC6C7 inbäddad i fosfolipiddubbelskiktet i det mikrobiella cellmembranet.
m. Till detta komplex protein C8 är fäst Och C9-protein. Denna polymer bildar en por med en diameter på cirka 10 nm i det mikrobiella cellmembranet, vilket leder till lys av mikroben (eftersom många sådana porer bildas på dess yta - "aktiviteten" av en enhet C3-konvertas leder till utseendet med cirka 1000 porer). Komplex С5bС6С7С8С9, bildas som ett resultat av komplementaktivering kallas memranattack komplex(VALLMO).
BILD 6
2. Lektinväg komplementaktivering utlöses av ett komplex av normalt blodserumprotein - mannanbindande lektin (MBL) - med kolhydrater av mikrobiella cellers ytstrukturer (med mannosrester).
BILD 7
3. Alternativ väg komplementaktivering börjar med kovalent bindning av den aktiva fraktionen C3b - som alltid finns i blodserumet till följd av den spontana klyvningen av C3-fraktionen som ständigt sker här - med ytmolekylerna av inte alla, utan vissa mikroorganismer.
1. Ytterligare evenemang utvecklas på följande sätt.
A. C3b binder faktor B bildar C3bB-komplexet.
b. I den form som hör till C3b Faktor B fungerar som ett substrat för faktor D(serum serinproteas), som bryter ner det för att bilda ett aktivt komplex С3bВb. Detta komplex har enzymatisk aktivitet, är strukturellt och funktionellt homologt med C3-konvertaset i den klassiska vägen (C4bC2b) och kallas Alternativ väg C3-konvertas.
V. Alternativ väg C3-konvertas i sig är instabil. För att den alternativa vägen för komplementaktivering ska fortsätta framgångsrikt, detta enzym stabiliserad med faktor P(properdin).
2. Grunderna funktionell skillnad En alternativ väg för komplementaktivering, jämfört med den klassiska, är reaktionshastigheten på patogenen: eftersom det inte kräver tid för ackumulering av specifika antikroppar och bildning av immunkomplex.
Det är viktigt att förstå att både de klassiska och alternativa vägarna för komplementaktivering agera parallellt, som också förstärker (d.v.s. stärker) varandra. Med andra ord, komplement aktiveras inte "antingen längs de klassiska eller alternativa" vägarna, utan "genom både de klassiska och alternativa" aktiveringsvägarna. Detta, med tillägget av lektinaktiveringsvägen, är en enda process, vars olika komponenter helt enkelt kan manifestera sig i olika grad.
BILD 8
Komplementsystemets funktioner
Komplementsystemet spelar en mycket viktig roll för att skydda makroorganismen från patogener.
1. Komplementsystemet är inblandat i inaktivering av mikroorganismer, inkl. medierar effekten av antikroppar på mikrober.
2. Aktiva fraktioner av komplementsystemet aktivera fagocytos (opsoniner - C3b och C5b).
3. Aktiva fraktioner av komplementsystemet tar del av bildandet av ett inflammatoriskt svar.
BILD 9
De aktiva komplementfraktionerna C3a och C5a kallas anafylotoxiner, eftersom de bland annat är inblandade i en allergisk reaktion som kallas anafylaxi. Det mest kraftfulla anafylotoxinet är C5a. Anafylotoxiner spela teater på olika celler och vävnader i makroorganismen.
1. Deras effekt på mast celler orsakar degranulering av den senare.
2. Anafylotoxiner verkar också på glatt muskulatur, vilket får dem att dra ihop sig.
3. De agerar också på kärlvägg: orsaka aktivering av endotelet och en ökning av dess permeabilitet, vilket skapar förutsättningar för extravasation (utträde) av vätska och blodkroppar från kärlbädden under utvecklingen av den inflammatoriska reaktionen.
Dessutom är anafylotoxiner immunmodulatorer, dvs. de fungerar som regulatorer av immunsvaret.
1. C3a fungerar som en immunsuppressor (dvs undertrycker immunsvaret).
2. C5aär ett immunstimulerande medel (dvs förstärker immunsvaret).
BILD 10
Akutfasproteiner
Vissa humorala reaktioner av medfödd immunitet liknar i syfte reaktioner av adaptiv immunitet och kan betraktas som deras evolutionära föregångare. Sådana medfödda immunsvar har en fördel jämfört med adaptiv immunitet i utvecklingshastigheten, men deras nackdel är bristen på specificitet för antigener. Vi diskuterade ett par reaktioner av medfödd och adaptiv immunitet med liknande resultat i avsnittet om komplement (alternativ och klassisk aktivering av komplement). Ett annat exempel kommer att diskuteras i detta avsnitt: akutfasproteiner reproducerar några av effekterna av antikroppar i en accelererad och förenklad version.
Akutfasproteiner (reaktorer) är en grupp proteiner som utsöndras av hepatocyter. Under inflammation förändras produktionen av akutfasproteiner. När syntesen ökar kallas proteiner positiva, och när syntesen minskar kallas de negativa reaktanter i den akuta fasen av inflammation.
Dynamiken och svårighetsgraden av förändringar i serumkoncentrationen av olika akutfasproteiner under utvecklingen av inflammation är inte densamma: koncentrationen av C-reaktivt protein och serumamyloid P ökar mycket kraftigt (tiotusentals gånger) - snabbt och kortvarigt (normaliseras nästan i slutet av den första veckan); nivåerna av haptoglobin och fibrinogen ökar mindre (hundratals gånger), respektive under den 2:a och 3:e veckan av den inflammatoriska reaktionen. Denna presentation tar bara hänsyn till positiva reaktanter som är involverade i immunförsvarsprocesser.
BILD 11
Enligt deras funktioner särskiljs flera grupper av akutfasproteiner.
TILL transportproteiner inkluderar prealbumin, albumin, orosomucoid, lipokaliner, haptoglobin, transferrin, mannosbindande och retinolbindande proteiner, etc. De spelar rollen som bärare av metaboliter, metalljoner och fysiologiskt aktiva faktorer. Faktorernas roll i denna grupp ökar markant och förändras kvalitativt under inflammation.
Ytterligare en grupp bildas proteaser(trypsinogen, elastas, katepsiner, granzymer, tryptaser, kymaser, metalloproteinaser), vars aktivering är nödvändig för bildandet av många inflammatoriska mediatorer, såväl som för implementeringen av effektorfunktioner, särskilt den mördande. Aktivering av proteaser (trypsin, kymotrypsin, elastas, metalloproteinaser) balanseras av ackumuleringen av deras inhibitorer. α2-makroglobulin är involverat i att undertrycka aktiviteten av proteaser från olika grupper.
Utöver de listade inkluderar akutfasproteiner koagulations- och fibrinolysfaktorer, samt intercellulära matrisproteiner(till exempel kollagener, elastiner, fibronektin) och även proteiner i komplementsystemet.
BILD 12
Pentraxiner. Proteiner från pentraxinfamiljen uppvisar egenskaperna hos akutfasreaktanter mest fullständigt: under de första 2-3 dagarna av utvecklingen av inflammation ökar deras koncentration i blodet med 4 storleksordningar.
C-reaktivt protein och serumamyloid P bildas och utsöndras av hepatocyter. Den huvudsakliga induceraren av deras syntes är IL-6. PTX3-protein produceras av myeloid (makrofager, dendritiska celler), epitelceller och fibroblaster som svar på stimulering genom TLR, såväl som under påverkan av proinflammatoriska cytokiner (t.ex. IL-1β, TNFα).
Koncentrationen av pentraxiner i serumet ökar kraftigt vid inflammation: C-reaktivt protein och serumamyloid P - från 1 μg/ml till 1-2 mg/ml (dvs. 1000 gånger), PTX3 - från 25 till 200-800 ng/ml . Toppkoncentrationer uppnås 6–8 timmar efter induktion av inflammation. Pentraxiner kännetecknas av förmågan att binda till en mängd olika molekyler.
C-reaktivt protein identifierades först på grund av dess förmåga att binda polysackarid C ( Streptococcus pneumoniae), som bestämde dess namn. Pentraxiner interagerar också med många andra molekyler: C1q, bakteriella polysackarider, fosforylkolin, histoner, DNA, polyelektrolyter, cytokiner, extracellulära matrisproteiner, serumlipoproteiner, komplementkomponenter, med varandra, såväl som med Ca 2+ och andra metalljoner.
För alla pentraxiner som övervägs finns det högaffinitetsreceptorer på myeloid-, lymfoid-, epitel- och andra celler. Dessutom har denna grupp av akutfasproteiner en ganska hög affinitet för receptorer som FcγRI och FcγRII. Det stora antalet molekyler som pentraxiner interagerar med bestämmer den stora variationen av deras funktioner.
Pentraxiners igenkänning och bindning av PAMP ger anledning att betrakta dem som en variant av lösliga patogenigenkänningsreceptorer.
Till det viktigaste pentraxins funktioner De inkluderar deras deltagande i medfödda immunreaktioner som faktorer som utlöser aktiveringen av komplement genom C1q och deltar i opsoniseringen av mikroorganismer.
Pentraxins komplementaktiverande och opsoniserande förmåga gör dem till ett slags "protoantikroppar" som delvis utför antikropparnas funktioner i det inledande skedet av immunsvaret, när riktiga adaptiva antikroppar ännu inte har hunnit utvecklas.
Pentraxiners roll i medfödd immunitet inkluderar även aktiveringen av neutrofiler och monocyter/makrofager, regleringen av cytokinsyntes och manifestationen av kemotaktisk aktivitet mot neutrofiler. Förutom att delta i medfödda immunsvar, reglerar pentraxiner funktionerna hos den extracellulära matrisen under inflammation, kontroll av apoptos och eliminering av apoptotiska celler.
BILD 13
Biogena aminer
Denna grupp av mediatorer inkluderar histamin och serotonin, som finns i mastcellsgranulat. Dessa aminer frisätts under degranulering och orsakar en mängd olika effekter som spelar en nyckelroll i utvecklingen av tidiga manifestationer av omedelbar överkänslighet.
Histamin (5-β-imidazolyletylamin)- den främsta förmedlaren av allergier. Det bildas av histidin under påverkan av enzymet histidin dekarboxylas.
Eftersom histamin finns i mastcellsgranulat i färdig form, och degranuleringsprocessen sker snabbt, uppträder histamin mycket tidigt på platsen för en allergisk lesion och omedelbart i hög koncentration, vilket bestämmer manifestationerna av omedelbar överkänslighet. Histamin metaboliseras snabbt (95 % på 1 minut) med deltagande av 2 enzymer - histamin-N-metyltransferas och diaminoxidas (histaminas); detta producerar (i ett förhållande av ungefär 2:1) N-metylhistamin respektive imidazolacetat.
Det finns 4 typer av receptorer för histamin H 1 -H 4. I allergiska processer verkar histamin främst på glatt muskulatur och vaskulärt endotel och binder till deras H1-receptorer. Dessa receptorer tillhandahåller en aktiveringssignal förmedlad av transformationen av fosfoinositider med bildning av diacylglycerol och mobilisering av Ca 2+.
Dessa effekter beror delvis på bildandet av kväveoxid och prostacyklin i celler (målen för histamin). Histamin verkar på nervändar och orsakar en känsla av klåda, karakteristisk för allergiska manifestationer i huden.
Hos människor spelar histamin en viktig roll i utvecklingen av hudhyperemi och allergisk rinit. Mindre uppenbart är dess deltagande i utvecklingen av allmänna allergiska reaktioner och bronkial astma. Samtidigt, genom H2-receptorer, utövar histamin och relaterade ämnen en reglerande effekt, vilket ibland minskar manifestationerna av inflammation, försvagar kemotaxi av neutrofiler och deras frisättning av lysosomala enzymer, såväl som frisättningen av histamin själv.
Genom H 2 -receptorer verkar histamin på hjärtat, sekretoriska celler i magen, undertrycker proliferation och cytotoxisk aktivitet av lymfocyter, såväl som deras utsöndring av cytokiner. De flesta av dessa effekter medieras av aktivering av adenylatcyklas och en ökning av intracellulära cAMP-nivåer.
Data om den relativa rollen för olika histaminreceptorer i genomförandet av dess verkan är mycket viktiga, eftersom många antiallergiska läkemedel är blockerare av H1 (men inte H2 och andra) histaminreceptorer.
BILD 14
Lipidmediatorer.
Humorala faktorer av lipid natur spelar en viktig roll i regleringen av immunprocesser, såväl som i utvecklingen av allergiska reaktioner. De mest talrika och viktigaste av dem är eikosanoider.
Eikosanoider är metaboliska produkter av arakidonsyra, en fleromättad fettsyra vars molekyl innehåller 20 kolatomer och 4 omättade bindningar. Arakidonsyra bildas från membranfosfolipider som en direkt produkt av fosfolipas A (PLA) eller en indirekt produkt av PLC-medierade transformationer.
Bildandet av arakidonsyra eller eikosanoider sker vid aktivering av olika typer av celler, särskilt de som är involverade i utvecklingen av inflammation, särskilt allergiska: endotel- och mastceller, basofiler, monocyter och makrofager.
Metabolismen av arakidonsyra kan ske på två sätt - katalyserad av cyklooxygenas eller 5'-lipoxygenas. Cyklooxygenasvägen leder till bildandet av prostaglandiner och tromboxaner från instabila intermediärer - endoperoxidprostaglandiner G2 och H2, och lipoxygenasvägen leder till bildandet av leukotriener och 5-hydroxieicosatetraenoat genom mellanprodukter (5-hydroperoxy-148,148,148,148, -eikosatetraensyra och leukotrien A4 ), såväl som lipoxiner - produkter av dubbel lipoxygenering (under verkan av två lipoxygenaser - se nedan).
Prostaglandiner och leukotriener uppvisar alternativa fysiologiska effekter i många avseenden, även om betydande skillnader i aktivitet finns inom dessa grupper.
Den gemensamma egenskapen för dessa grupper av faktorer är deras dominerande effekt på kärlväggen och glatta muskler, samt en kemotaktisk effekt. Dessa effekter realiseras genom interaktionen av eikosanoider med specifika receptorer på cellytan. Vissa medlemmar av eikosanoidfamiljen förstärker effekterna av andra vasoaktiva och kemotaktiska faktorer, till exempel anafylatoxiner (C3a, C5a).
BILD 15
Leukotriener (LT)- C 20-fettsyror, vars molekyl innehåller en OH-grupp i position 5, och svavelinnehållande sidokedjor i position 6, till exempel glutation.
Det finns 2 grupper av leukotriener:
En av dem inkluderar leukotriener C4, D4 och E4, kallade cysteinylleukotriener (Cys-LT),
Den andra inkluderar en faktor - leukotrien B4.
Leukotriener bildas och utsöndras inom 5–10 minuter efter aktivering av mastceller eller basofiler.
Leukotrien C4 finns i vätskefasen i 3–5 minuter, under vilken tid det omvandlas till leukotrien D4. Leukotrien D4 existerar under de kommande 15 minuterna och förvandlas långsamt till leukotrien E4.
Leukotriener utövar sin effekt genom receptorer som tillhör gruppen purinreceptorer från den rhodopsinliknande receptorfamiljen, 7-faldigt membranomspännande och associerade med protein G.
Leukotrienreceptorer uttrycks på mjältceller, blodleukocyter, dessutom presenteras CysLT-R1 på makrofager, tarmceller, luftepitel och CysLT-R2 finns på binjure- och hjärnceller.
Cysteinylleukotriener (särskilt leukotrien D4) orsakar glattmuskelspasmer och reglerar det lokala blodflödet, vilket minskar blodtrycket. Cysteinylleukotriener är mediatorer av allergiska reaktioner, i synnerhet den långsamma fasen av bronkospasm vid bronkial astma.
Dessutom undertrycker de proliferationen av lymfocyter och främjar deras differentiering.
Tidigare kallades komplexet av dessa faktorer (leukotrienerna C4, D4 och E4) långsamt reagerande ämne A. Leukotrien B4 (dihydroxieikosatetraensyra) uppvisar en kemotaktisk och aktiverande effekt främst på monocyter, makrofager, neutrofiler, eosinofiler och även T-celler.
En annan produkt från lipoxygenasvägen, 5-hydroxieicosatetraenoat, är mindre aktiv än leukotriener, men kan fungera som en kemoattraktant och aktivator av neutrofiler och mastceller.
BILD 16
Prostaglandiner (PG) - C 20 fettsyror, vars molekyl innehåller en cyklopentanring.
Varianter av prostaglandiner, som skiljer sig i typen och positionen av substituentgrupper (hydroxi-, hydroxi-), betecknas med olika bokstäver; Siffrorna i namnet anger antalet omättade bindningar i molekylen.
Prostaglandiner ackumuleras på inflammationsstället senare än kininer och histamin, något senare än leukotriener, men samtidigt med monokiner (6–24 timmar efter inflammationsstart).
Förutom den vasoaktiva och kemotaktiska effekten som uppnås i samarbete med andra faktorer, har prostaglandiner (särskilt prostaglandin E2) en reglerande effekt i inflammatoriska och immunförsvarsprocesser.
Exogent prostaglandin E2 orsakar vissa manifestationer av det inflammatoriska svaret, men undertrycker immunsvaret och allergiska reaktioner.
Således minskar prostaglandin E2 den cytotoxiska aktiviteten hos makrofager, neutrofiler och lymfocyter, proliferationen av lymfocyter och produktionen av cytokiner av dessa celler.
Det främjar differentieringen av omogna lymfocyter och celler från andra hematopoetiska serier.
Vissa effekter av prostaglandin E2 är associerade med en ökning av intracellulära cAMP-nivåer.
Prostaglandiner E2 och D2 hämmar trombocytaggregation; Prostaglandinerna F2 och D2 orsakar sammandragning av bronkial glatt muskulatur, medan prostaglandin E2 slappnar av.
BILD 17
Tromboxan A2 (TXA2) - C20-fettsyra; dess molekyl har en 6-ledad syreinnehållande ring.
Det är en mycket instabil molekyl (halveringstid 30 s) och omvandlas till inaktiv tromboxan B2.
Tromboxan A2 orsakar sammandragning av blodkärl och bronkier, trombocytaggregation med frisättning av enzymer och andra aktiva faktorer som främjar mitogenesen av lymfocyter.
En annan produkt av cykloxygenasvägen är prostaglandin I2(prostacyklin) - också instabilt. Det utövar sin effekt genom cAMP, vidgar blodkärlen kraftigt, ökar deras permeabilitet och hämmar trombocytaggregation.
Tillsammans med peptidfaktorn bradykinin, orsakar prostacyklin en känsla av smärta under inflammation.
BILD 18
Cytokiner
Relaterad information.
Komplement är ett av de viktigaste multifunktionella systemen i kroppen. Å ena sidan kan det betraktas som en huvudsaklig effektor av antikroppsberoende reaktioner. Det är involverat inte bara i lytiska och bakteriedödande reaktioner, utan också i andra antikroppsberoende effekter, bland vilka ökad fagocytos är en av dess viktigaste funktioner in vivo. Å andra sidan fungerar komplement som huvudsystemet - en förstärkare av inflammatoriska reaktioner. Det är möjligt att i den evolutionära aspekten är detta dess huvudsakliga (primära) funktion, och det är inte alls nödvändigt att associera det med antikroppar och andra immunologiska mekanismer.
Den centrala händelsen i processen för komplementaktivering är klyvningen av C3-komponenten längs den klassiska (så kallad endast för att den upptäcktes först, och inte på grund av dess exceptionella betydelse) och den alternativa vägen. Den andra grundläggande punkten är processens möjliga djup: den stannar
om det är i stadiet av C3-klyvning, vilket ger ett antal biologiska effekter, eller fördjupas ytterligare (från C5 till C9). Det sista steget av aktivering kallas ofta terminalt, slutligt (membranattack), det är vanligt, identiskt för de klassiska och alternativa vägarna, och den lytiska funktionen av komplement är associerad med det.
För närvarande finns det minst 20 plasmaproteiner kombinerade i komplementsystemet. I grund och botten är de indelade i 3 grupper. Komponenterna som är involverade i den klassiska aktiveringsvägen och i det sista (membranangrepp) stadiet betecknas Clq, Clr, C1„ C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 och C9. Proteiner som är involverade i den alternativa aktiveringsvägen kallas faktorer och betecknas som B, D, P. Slutligen urskiljs en grupp proteiner som reglerar reaktionens intensitet, eller en grupp kontrollproteiner: dessa inkluderar C1-hämmare ( C1INH), C3b-inaktivator (C3bINa ), pH-faktor - C4 - BP, anafylotoxinhämmare. Fragmenten som härrör från den enzymatiska klyvningen av huvudkomponenterna betecknas med små bokstäver (till exempel C3, C3, C3d, C5a, etc.). För att beteckna komponenter eller fragment med enzymatisk aktivitet placeras en linje ovanför deras symboler, till exempel Cl, C42, C3Bb.
Följande är innehållet av individuella komplementkomponenter i blodserum:
Komponentkoncentration, µg/ml
Klassiskt sätt
C1 70
C1 34
C1 31
S4 600
C2 25
SZ 1200
Alternativ väg
Properdin 25
Faktor B 200
Faktor D 1
Membranattackkomplex
C5 85
S6 75
S7 55
S8 55
S9 60
Regulatoriska proteiner
C1-hämmare 180
Faktor H 500
Faktor I 34
Komplementsystemet är ett av "trigger"-enzymerna
iska system, såväl som blodkoagulationssystemet, fibrinolys och bildandet av kininer. Det kännetecknas av ett snabbt och snabbt ökande svar på stimulering. Denna amplifiering orsakas av ett kaskadfenomen, där produkterna från en reaktion fungerar som katalysatorer för nästa. En sådan kaskad kan vara linjär, enkelriktad (t.ex. den klassiska komplementaktiveringsvägen) eller involvera återkopplingsslingor (den alternativa vägen). Således förekommer båda alternativen i komplementsystemet (schema 1).
Den klassiska vägen aktiveras av immunkomplex
antigen - antikropp, som inkluderar IgM, IgG som antigener (underklasser 3, 1, 2; de är ordnade i fallande aktivitetsordning). Dessutom kan den klassiska vägen aktiveras av aggregat av IgG, CRP, DNA och plasmin. Processen börjar med aktiveringen av C1, som består av 3 komponenter Clq, Clr, Cls. Clq (relativ molekylvikt 400), har en speciell struktur: 6 subenheter med en kollagenstav och ett icke-kollagenhuvud, 6 stavar är förenade i änden av molekylen mittemot huvudet. På huvudena finns platser för fästning till antikroppsmolekyler, medan platser för fästning av C1G och Cls finns på kollagenstavarna. Efter att Clq fäster vid AT blir C1r ett aktivt proteas genom konformationstransformationer. klyver Cls, omvandlar hela komplexet till serinesteras C1. Den senare delar upp C4 i 2 fragment - C4a och C4b och C2 i C2a och C2b. Det resulterande komplexet C4b2b(a) är ett aktivt enzym som klyver C3-komponenten (C3-konvertas av den klassiska vägen); ibland betecknas den C42.
Regulatorn för den klassiska vägen är C1-hämmaren (C1INH), som undertrycker aktiviteten av C1r och Cls genom att irreversibelt binda till dessa enzymer. Det har konstaterats att C1INH även minskar aktiviteten av kallikrein, plasmin och Hagemanfaktor. Medfödd brist på denna hämmare leder till okontrollerad aktivering av C4 och C2, manifesterad som medfödd antiödem.
Den alternativa (properdin) vägen består av en serie av sekventiella reaktioner som inte inkluderar Cl-, C4- och C2-komponenter och som ändå leder till aktivering av S3. Dessutom leder dessa reaktioner till aktiveringen av den slutliga membranattackmekanismen. Aktivering av denna väg initieras av endotoxin från gramnegativa bakterier, vissa polysackarider såsom inulin och zymosan, immunkomplex (IC) innehållande IgA eller IgG, och vissa bakterier och svampar (t.ex. Staf. epidermis, Candida albicans). Reaktionen involverar 4 komponenter: faktorer D och B, S3 och egentlig din (P). I det här fallet liknar faktor D (enzym) Cls i den klassiska vägen, C3 respektive faktor B liknar C4- och C2-komponenterna. Som ett resultat bildas konvertas av den alternativa vägen C3Bb. Det resulterande komplexet är extremt instabilt och för att utföra sin funktion stabiliseras det av properdin, vilket bildar ett mer komplext S3bR-komplex. De regulatoriska proteinerna för den alternativa vägen är piH och C3JNA. Den första binder till C3b och bildar ett bindningsställe för inaktivatorn (C3bINA). Artificiell radering av dessa faktorer eller deras genetiska brist, som nyligen har etablerats hos människor, leder till okontrollerad aktivering av den alternativa vägen, vilket potentiellt kan resultera i fullständig utarmning av S3 eller faktor B.
Terminal membran attack mekanism. Som redan nämnts konvergerar båda vägarna på C3-komponenten, som aktiveras av något av de resulterande C42- eller C3Bb-konvertaserna. För
Bildandet av C5-konvertas kräver klyvning av ytterligare en mängd C3. C3, bundet på cellytan, och fritt B, P eller p1H bildar ett ställe för bindning av C5 och ger den senare känsligheten för proteolys av något av C3-konvertaserna. I detta fall klyvs en liten peptid C5a från C5, och den återstående stora C5b fäster vid cellmembranet och har en plats för fästningen av Cb. Därefter ansluts komponenterna C7, C8, C9 sekventiellt. Som ett resultat bildas en stabil transmembrankanal som ger tvåvägsrörelse av joner och vatten genom cellens bilipidskikt. Membranet skadas och cellen dör. Det är så i synnerhet dödandet av främmande mikroorganismer går till.
Under aktiveringen av komplement bildas ett antal fragment och peptider som spelar en viktig roll i processerna för inflammation, fagocytos och allergiska reaktioner.
Sålunda leder klyvningen av C4 och C2 av Cls till en ökning av vaskulär permeabilitet och ligger till grund för patogenesen av medfödda antiödem associerade med brist på C1-hämmaren. Peptiderna C3a och C5a har anafylotoxinegenskaper. Genom att fästa till mastceller och basofiler inducerar de frisättningen av histamin. Genom att binda till blodplättar orsakar SZA utsöndring av serotonin. Den anafylotoxiska aktiviteten hos C3 och C5a förstörs lätt av karboxipeptidas B, som klyver arginin från dessa peptider. De resulterande produkterna förvärvar egenskaperna hos kemoattraktanter i förhållande till polymorfonukleära celler, eosinofiler och monocyter. C5i67-komplexet, som inte har hemolytiska egenskaper, och Bb-fragmentet orsakar kemotaxi endast i polymorfonukleära leukocyter. Normalt humant serum innehåller CFi-faktorn, som hämmar aktiviteten av C5a mot polymorfonukleära celler, vilket eliminerar dess förmåga att stimulera frisättningen av lysosomala enzymer. Patienter med sarkoidos och Hodgkins sjukdom har ett överskott av CFi. Detta kan förklara defekten i dessa cellers funktion. En annan peptid C3 är ett starkt opsonin för polymorfonukleära celler (PMN) och makrofager. Receptorer för denna peptid har även hittats på andra celler (monocyter och B-lymfocyter), men deras betydelse för dessa cellers funktion är fortfarande oklar. Bindningen av komplement av lymfocyter, som är en del av immunkomplexet, kan spela en roll i bildandet av det primära immunsvaret.
Studiet av komplementsystemet i klinisk praxis kan användas för att diagnostisera sjukdomen, bestämma processens aktivitet och utvärdera behandlingens effektivitet. Nivån av serumkomplement vid varje givet ögonblick beror på balansen mellan syntes, katabolism och konsumtion av dess komponenter.
Låga värden av hemolytisk aktivitet av komplement kan återspegla en brist på enskilda komponenter eller närvaron av dess nedbrytningsprodukter i cirkulationen. Det bör också hållas i åtanke
att intensiv lokal konsumtion av komplement i områden som lungsäcken och ledhålorna inte får kombineras med förändringar i nivån av komplement i blodserumet. Till exempel, hos vissa patienter med reumatoid artrit kan nivån av serumkomplement vara normal, medan den i ledvätskan kan minska kraftigt på grund av dess aktiva konsumtion. Bestämning av komplement i ledvätska är mycket viktig för diagnos.
Medfödda komplementbrister. Nedärvning av komplementbrister är autosomalt recessiv eller samdominant, så heterozygoter har cirka 50 % av den normala nivån av komplementkomponenter. I de flesta fall är medfödda brister av tidiga initierande komponenter (C1, C4, C2) associerade med systemisk lupus erythematosus. Individer med brist på C-komponenten är mottagliga för återkommande pyogena infektioner. Brister på terminala komponenter åtföljs av ökad känslighet för gonokock- och meningokockinfektioner. Med dessa komplementbrister förekommer också systemisk lupus erythematosus, men mer sällan. Den vanligaste medfödda bristen är C2. Homozygot brist för denna egenskap finns i vissa autoimmuna sjukdomar, inklusive lupusliknande sjukdomar, Henoch-Schönleins sjukdom, glomerulonefrit och dermatomyosit. Individer som är homozygota för denna egenskap visar inte ökad känslighet för infektion om den alternativa aktiveringsvägen fungerar normalt. Homozygoter med C2-brist hittades bland praktiskt taget friska människor.
Heterozygot C2-brist kan associeras med juvenil reumatoid artrit och systemisk lupus erythematosus. Familjestudier har funnit att C2- och C4-brist är associerad med vissa HLA-haplotyper.
Brist på regulatoriska proteiner i komplementsystemet kan också ha kliniska manifestationer. Sålunda, med medfödd brist på C3INA, observeras en klinisk bild liknande den med brist på S3, eftersom konsumtionen av den senare genom den alternativa vägen blir okontrollerbar.
Effektormekanismer för immunitet syftar till att binda och eliminera patogener.
Det finns 2 typer av antigenbindande receptorer. I detta avseende finns det 2 typer av effektormekanismer.
. Antikroppsberoende, eller humoral immunitet. Det utförs på grund av humorala (lösliga) faktorer - antikroppar som binder antigenet och tar bort det med hjälp av ett antal mekanismer: utfällning, agglutination, neutralisering, lys, blockad och opsonisering.
. Cellmedierad(antikroppsoberoende), eller cellulär immunitet. Cellulär immunitet realiseras av celler i immunsystemet, främst T-lymfocyter, såväl som aktiverade makrofager och NK-celler, som direkt förstör genetiskt främmande celler eller de som är infekterade med virus och andra intracellulära patogener, och tumörceller.
ANTIKROPPSBROENDE SKYDDSMEKANISMER
Opsonisering och triggning av komplementsystemet
Bindningen av antikroppar till ett antigen i sig är skyddande i minst två fall:
. om antigenet är ett starkt gift, neutraliserar antikroppen vid bindning dess toxicitet;
. om ett antigen presenteras på ytan av en patogen (virus, prion, bakterie), förhindrar antikroppen, genom att binda till det, spridningen av patogenen i kroppen.
Men i dessa fall slutar den skyddande reaktionen inte med bildandet av makromolekylära antigen-antikroppskomplex. Dessa komplex måste brytas ner till små metaboliter. Det händer
när de resulterande immunkomplexen binder till komplementkomponenter. Förmågan att fixera komplement varierar mellan immunglobuliner av olika klasser (IgM > IgG3 > IgG1). Antigen-antikropp-komplement-komplex transporteras av röda blodkroppar, som har receptorer för komplementkomponenter, till sinusoiderna i mjälten och levern, där de fagocyteras och smälts av makrofager.
Fc-receptorer
Fc-receptorer (FcR) är en familj av membranreceptorer av celler i immunsystemet, vars huvudfunktion är igenkännandet och bindningen av Fc-fragmentet av immunglobuliner, som är i ett fritt tillstånd och som en del av immunkomplexet. FcR, tillsammans med TCR och BCR, kan klassificeras som immunoreceptorer, eftersom FcR-bärarcellen kan binda antigen (om än genom antikroppar) och svara på det. FcRs har identifierats inte bara på lymfocyter utan även på alla kända leukocyter.
Typer och varianter av FcR. Baserat på isotypen för de tunga immunglobulinkedjorna de binder, särskiljs 4 typer av FcR: γ, ε, α, μ; och enligt affiniteten för bindning till liganden - 3 typer av FcR: I, II och III. Typ I FcR kan binda fria antikroppsmolekyler (detta är särskilt typiskt för IgE), typ II och III FcR kan binda endast antigen-antikroppskomplex.
Fcγ-receptorer (FcγR) skiljer sig i struktur och affinitet för Fc-delen av IgG, såväl som specificitet för olika IgG-subklasser (Fig. 8-1). FcyRI innehåller 2 polypeptidkedjor, av vilka a-kedjan är ansvarig för IgG-bindning och y-kedjan är ansvarig för signalöverföring (denna funktion utförs av den intracellulära y-domänen). Receptorer av typen FcyRII bildas av en enda kedja. Beroende på strukturen av deras intracellulära del, särskiljs två typer av dessa receptorer - FcγRIIA och FcγRIIB. I det första fallet innehåller den intracellulära delen γ-domänen, i det andra - ITIM-sekvensen (Immunoreceptor-tyrosin-baserat hämmande motiv- tyrosininnehållande hämmande aminosyrasekvenser i immunoreceptorer). Dessa egenskaper bestämmer receptorernas funktion: FcγRIIA sänder en stimulerande signal och FcγRIIB sänder en hämmande signal. FcyRIII finns också i två varianter. FcγRIIIA-varianten, liksom FcγRI, innehåller en IgG-bindande α- och signalerande γ- (eller ζ-)-kedjor. FcγRIIIB är det inte
Ris. 8-1. Struktur och egenskaper hos huvudtyperna av Fcγ-receptorer. Ovala symboler indikerar domäner som tillhör immunglobulinsuperfamiljen; ITIM är en immunoreceptorhämmande sekvens som innehåller tyrosin. Längst ner i figuren, på raden "Ligander", presenteras IgG-underklasser inom parentes, ordnade i fallande ordning efter deras affinitet för en given typ av FcγR. Celler på vilka Fcγ-receptorer är lokaliserade: N - neutrofil, aN - aktiverad neutrofil, M - monocyt, MF - makrofag, Eo - eosinofil, NK - NK-cell, B - B-lymfocyt, FDC - follikulär dendritisk cell
har en signalfunktion: dess enda a-kedja är förankrad i fosfolipidskiktet i membranet och saknar en cytoplasmatisk del. De extracellulära domänerna av receptorns a-kedjor och enkelkedjor av FcyRII tillhör immunglobulinsuperfamiljen.
Två typer av Fcε-receptorer är kända, som skiljer sig i struktur, affinitet för Fc-delen av IgE och biologisk roll (Fig. 8-2). FcεI-receptorn är konstruerad på liknande sätt som FcγRIIIA, men har en ytterligare β-kedja som spänner över membranet fyra gånger. Denna receptor spelar en viktig roll för att utlösa mastcellsdegranulering (MC), en nyckelhändelse i utvecklingen av omedelbara överkänslighetsreaktioner. FcεII-receptorn har ingen strukturell affinitet för FcεI-receptorn. Det spelar en roll i regleringen av IgE-syntes, såväl som i regleringen
Ris. 8-2. Struktur och egenskaper hos Fcε-receptorer. Ovala symboler indikerar domäner som tillhör immunglobulinsuperfamiljen; ITAM är en immunreceptoraktiveringssekvens som innehåller tyrosin. Celler på vilka Fcε-receptorer är lokaliserade: MC - mastcell; B - basofil, M - monocyt, Eo - eosinofil, B och T - B respektive T-lymfocyter, FDC - follikulär dendritisk cell. Bokstaven "a" står för aktiverade celler
tillväxt och differentiering av B-lymfocyter. FcεII-receptorn existerar också i en utsöndrad form, och spelar rollen som ett cytokin med ett brett verkningsspektrum.
Fcα-receptorn liknar strukturellt FcγRIIIA- och FcεIR-receptorerna, dess α-kedja tillhör immunglobulinsuperfamiljen (fig. 8-3). Funktionen av denna receptor är praktiskt taget okänd.
Poly-IgR-receptorn är designad för transport av polymera immunglobuliner (IgA, IgM) genom slemhinnornas väggar. Dess fragment associerat med dessa molekyler betecknas som den sekretoriska komponenten (SC).
Neonatal FcγRn-receptor (n - neonatal) ansvarar för transporten av IgG som kommer in i barnets tarmar med råmjölk eller mjölk och sedan genom tarmväggen in i barnets blodomlopp. Det är också ansvarigt för transplacental transport av IgG. Dess struktur liknar MHC-I-molekyler (se fig. 5-1) och innehåller β2-mikroglobulin,
Ris. 8-3. Fcα-receptor och Fc-receptorer ansvariga för transporten av immunglobuliner. Celler på vilka Fcγ-receptorer är lokaliserade: N - neutrofil, M - monocyt, MF - makrofag, Eo - eosinofil. Bokstaven "a" står för aktiverade celler
icke-kovalent associerad med a-kedjan. Dessutom ökar FcγRn livslängden för IgG i kroppen, vilket skyddar det från nedbrytning i endosomer.
I fig. Figur 8-4 visar schematiskt de viktigaste signaleringsvägarna med FcR. När FcR tvärbinds med en ligand (till exempel en opsoniserad mikroorganism), fosforyleras ITAM-motivet för y-kedjan eller a-kedjan av FcyRIIA av Src-kinaser. Detta leder till interaktionen av SH2-domänerna av Syk-kinas med ITAM-motivet av FcR, dess aktivering och fosforylering av Scr-kinaser. Aktiverat Syk-kinas fosforylerar adapterproteinet SLP-76, vilket involverar Vav-proteinet från GEF-familjen i signaleringsprocessen (Guaninnukleotidutbytesfaktor). Det aktiverar GTPase Rac och adapterproteinet ADAP, vilket orsakar aktin-omorganisering som är nödvändig för bildandet av den fagocytiska koppen och uppslukning av mikroorganismen. Använda SLP-76 fosfo-
Ris. 8-4. Signalvägar från Fc-receptorn. Se text för förklaringar
Fosfolipas C (PLCγ) ryleras och klyver fosfatidylinositol till inositoltrifosfat (IP 3 ; Ca 2+ aktivator) och diacylglycerol (DAG) - en aktivator av proteinkinas C (PKC). Dessa händelser bestämmer utvecklingen av processerna för antigenupptag, degranulering och syresprängning. Src-kinaser, genom adapterproteinet Gab1, fosforylerar fosfoinositid 3-kinas (PI3K), aktiverar Akt-proteinet, MAP-kinas och stöder cellöverlevnad - hämning av apoptos. Src-kinaser kan också initiera den hämmande vägen. I en vilande cell är fosfataserna SHP-1 eller SHIP-1 associerade med ITIM-motivet. Fosforylering av ITIM-motivet leder till aktivering av fosfataser. De senare defosforylerar aktiverade enzymer och adapterproteiner och avbryter utvecklingen av signalvägen.
Antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet
Fenomenet antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet (ADCCT) visar sig när en antikropp binder ett antigen på ytan av en målcell och, genom Fc-fragmentet, attraherar effektorceller (NK-celler, makrofager, eosinofiler, etc.) för att förstöra det .
.Naturliga mördare. NK-celler har en receptor (FcγRIII) för
Fc-fragment av IgG. Mekanismen för den faktiska mördareffekten av NK-lymfocyter på målcellen är densamma som mördarmekanismen för CTL - perforin-granzyme (se Fig. 1-4 och Fig. 6-4).
.Eosinofiler. Saneringsmekanismen från helminter är en variant av antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet, där eosinofiler med lågaffinitetsreceptorer för IgE - FcεRII och för IgA - FcαRII fungerar som effektorceller. Bindningen av dessa receptorer till ligander i kombination med en signal från cytokinen IL-5 stimulerar syntesen och utsöndringen av mycket toxiska proteiner av eosinofiler som syftar till att förstöra helminter. Den aktiverade eosinofilen utsöndrar med andra ord ett antal biologiskt aktiva substanser, vars verkan förklarar symptomen på de så kallade eosinofila inflammatoriska processerna (tabell 8-1).
Omedelbar överkänslighet
Vaskulära och myokonstriktorreaktioner medierade av mastcells- och basofila mediatorer leder till utvecklingen av omedelbar överkänslighet (IHT). Cytokiner från mastceller och basofiler stödjer en immunförskjutning i differentieringen av CD4+ T-lymfocytundergrupper mot Th2 (IL-4, IL-13), och stöder även differentieringen och aktiveringen av eosinofiler (IL-5, IL-3, GM-CSF). När det gäller patologi är det dessa celler (Th2, mastceller, basofiler, eosinofiler) och IgE som bildar en självuppehållande ensemble som ansvarar för HNT-reaktioner. Mål för cytokiner är glatt muskulatur och endotelceller (därav blodkärl, bronkier, matsmältningsorgan). Den systemiska reaktionen av GNT är anafylaktisk chock.
Basofila leukocyter och mastceller. I dessa antikroppsreaktioner är basofiler och mastceller involverade i svaret. De väsentliga funktionella egenskaperna hos dessa celler är likartade: närvaron av en högaffinitetsreceptor för IgE (FcεRI) på membranet och samma uppsättning biologiskt aktiva mediatorer.
. Mast celler lokaliserad i bindväven i det egna lagret av slemhinnor (laminapropria mucosae), i den subkutana bindväven och bindväv som finns längs alla blodkärl. Det finns minst 2 vävnadstyper av mastceller.
- Mukosala mastceller av serinproteaser uttrycker de tryptas och kymas och utsöndrar ett minimum av histamin; av proteoglykanerna dominerar kondroitinsulfat i dem; från metaboliter av arakidonsyra - leukotrien C4 (LTC4). Uppenbarligen beror differentieringen av dessa celler på T-lymfocyter, nämligen på lokal stimulering av progenitorceller med cytokinet IL-3.
- Bindvävsmastceller lokaliserad i de serösa membranen i kroppshåligheter och lungor. Av serinproteaser uttrycker de övervägande tryptas, av proteoglykaner - heparin, utsöndrar mycket histamin, av arakidonsyrametaboliter, prostaglandin D2 dominerar i dem. Differentieringen av dessa mastceller stimuleras av fibroblaster.
.Basofiler cirkulera i blodet och migrera in i vävnader endast till platsen för inflammation (som neutrofiler). Basofiler uttrycker adhesionsmolekyler som är viktiga för att hitta lesionen: LFA-1 (CD11a/CD18), Mac-1 (CD11b/CD18), CD44.
Aktivering. Signaler som aktiverar både mastceller och basofiler.
.Homotypisk Fc-aggregation e R.I. Celler aktiveras av ett komplex av IgE med antigen eller antikroppar mot receptorn. FceRI kan binda fria IgE-antikroppar innan de binder deras antigen. Celler med IgE-FceRI-komplexet på mastcellmembranet är i ett tillstånd av beredskap att degranulera inom några sekunder och minuter som svar på igenkänning av ett inkommande antigen (fig. 8-5). Händelseförlopp: antigenet interagerar med Fab-fragment av IgE och mastcellen som aktiveras av denna signal genomgår degranulering.
.Anafylatoxiner- fragment av komplementsystemkomponenter som bildas under utvecklingen av kaskaden.
.Medlare från aktiverade neutrofiler.
.Neurotransmittorer(noradrenalin, substans P).
Mediatorer av mastceller och basofiler skiljer sig i biokemiska egenskaper, syfte och tidpunkt för frisättning från den aktiverade cellen. Mediatorer lagrade i granulat är de första som frigörs från cellen som svar på en aktiverande signal. Andra mediatorer syntetiseras de novo och gå in i processen senare.
Ris. 8-5. Mastcellsdegranulering
. Histamin. Olika celler har olika receptorer för histamin - H 1, H 2 och H 3. Histamin uppvisar vasoaktiva effekter: det orsakar sammandragning av endotelceller, kontakter mellan endotelceller blir mindre täta och serum lämnar kärlet in i vävnaden; stimulerar syntesen av prostacyklin och kväveoxidradikal (NO) i endotelceller, vilket orsakar avslappning av de glatta musklerna i kärlväggen och följaktligen vasodilatation.
- Om processen sker i huden visar den sig kliniskt som blåsor och rodnad (urtikaria). Vid allergisk patologi hjälper mediciner - histamin H1-receptorblockerare - till att lindra symtomen.
- När en tillräckligt stor mängd histamin frisätts orsakar det kliniskt signifikanta sammandragningar av glatt tarmmuskel (peristaltik) och bronkier (bronkospasm), men denna effekt är kortvarig eftersom histamin snabbt bryts ner i den extracellulära miljön.
. Lipidmediatorer. När mastceller stimuleras aktiveras lipidmetaboliska enzymer, nämligen fosfolipas A2, i dem. Detta enzym är involverat i bildningen av biologiskt aktiva mediatorer, med användning av cellmembranfosfolipider och lipider (främst arakidonsyra) som substrat.
- Prostaglandin D 2- fungerar som en vasodilator och bronkokonstriktor. Cyklooxygenas är involverat i biosyntesen av prostaglandin D2 från arakidonsyra. En farmakologisk hämmare av detta enzym är acetylsalicylsyra.
- Leukotriener(LTC 4, LTD 4, LTE 4) - alternativa produkter av arakidonsyrametabolism, bildade under påverkan av
handling 5-lipoxygenaser. Leukotrienkomplex är en långsamt reagerande komponent i anafylaxi. Det är han som är mest ansvarig för bronkokonstriktion vid bronkialastma. Detta förklarar förvärringen av astmatiska attacker av acetylsalicylsyra: genom att blockera syntesen av prostaglandin D2 frisätter acetylsalicylsyra den metaboliska shunten av arakidonsyra till förmån för leukotriener.
- Trombocytaktiverande faktor(PAF) orsakar bronkokonstriktion, såväl som avslappning av vaskulär glatt muskulatur och endotelial retraktion. PAF produceras inte bara (och kanske inte så mycket) av mastceller, utan också av endotelceller stimulerade av histamin och leukotriener.
- Enzymer mastceller och basofiler [serinproteaser (tryptas och kymas), katepsin G, karboxipeptidas] främjar omstruktureringen av bindvävsmatrisen.
- Cytokiner mastceller och basofiler. Dessa inkluderar interleukiner, GM-CSF, etc.
CELLMEDELAD EFFEKTIV MEKANISMER
Antikroppsoberoende effektormekanismer för immunitet implementeras primärt av CTL. Dessa inkluderar CD8 + Taβ-lymfocyter och NKT-celler - lymfocyter som samtidigt uttrycker NK- och T-cellsreceptorer. Det finns T-dödare bland Tγδ-lymfocyter.
Huvudsyftet med CTL är sanering av kroppen från intracellulära patogener, tumörer och andra förändrade celler, realiserat av den dödande funktionen av CTL och cytokiner.
. Killer funktion. CTL:er utför mördarfunktionen (se fig. 1-5 och fig. 6-7) med hjälp av speciella proteiner - cellgifter, som inkluderar perforin, granzymer och det otillräckligt studerade cytolysinet.
- Syntes av cellgifter händer de novo efter inblandning av CTL i immunsvaret och deras igenkänning av ett specifikt antigen.
- Ackumulering av cellgifter. Som funktionellt inaktiva prekursormolekyler ackumuleras cytotoxiner i granuler koncentrerade i cellen nära TCR.
- CTL-degranulering förekommer i området för intercellulär kontakt som bildas när TCR binder till antigenet på
ytan av målcellen. Denna process beror obligatoriskt på
Ca2+.
- Perforin ackumuleras i granulat i form av en löslig prekursor. När det frigörs från granulat och i närvaro av Ca 2+ polymeriserar perforin snabbt i målcellmembranet och bildar en cylindrisk struktur. I detta fall är de lipofila regionerna av perforinmolekyler orienterade mot cellmembranet och de hydrofila - mot kanalen in i cellen. Som ett resultat bildas en por med en diameter på cirka 16 nm.
- Granzymer och apoptos. Genom poren som bildas av perforin kommer frigjorda CTL-granzymer in i målcellen. Tre CTL-granzymer har karakteriserats - A, B och C. Dessa är specialiserade serinproteaser, vars substrat är enzymer som initierar apoptosprogrammet i målcellen. I det här fallet förstörs cellens DNA och proteiner, och om den är infekterad med ett virus, då patogenen som infekterade den.
- Mål lysis. Om målcellens apoptosmekanismer störs av någon anledning, förstör CTL fortfarande cellen genom osmotisk lys genom porerna som bildas av perforin. Men i det här fallet kan intakta viruspartiklar och nukleinsyror infektera andra celler, vilket händer i fallet med vissa infektionssjukdomar.
. Cytokiner. CD8+ CTL producerar cytokiner - IFNy TNFa och TNFp (lymfotoxin). Effekter IFN γ listas nedan:
- direkt hämmar viral replikation;
- inducerar ökat uttryck av MHC-I- och MHC-II-molekyler i målceller, vilket främjar mer effektiv presentation av virala antigener för T-lymfocyter: både för igenkänning och dödande;
- aktiverar makrofager och NK-celler;
- fungerar som en kofaktor för att inducera differentieringen av naiva CD4+ T-lymfocyter till Th1-celler. Detta betyder att CD8 + CTL bidrar till utvecklingen av andra effektormekanismer för immunsvaret - med deltagande av Th1-lymfocyter.
FÖRDRÖJAD TYP ÖVERKÄNSLIGHET
Överkänslighet av fördröjd typ (DTH) är vävnadsinflammation "organiserad" av CD4+ T-lymfocyter från Th1-subpopulationen - IFN-producenter. Aktiverade makrofager fungerar som exekutorceller. Om en makrofag aktiveras av en CD4 + Th1-lymfocyt vid infektionsplatsen, ökar makrofagens mikrobicida kapacitet avsevärt och den förstör mer effektivt uppslukade patogener. Tyvärr dör inte alla patogener i en makrofagvirus, såsom HIV, liksom mykobakterier, är särskilt livskraftiga.
Makrofagaktivering. För att aktivera en makrofag är två typer av påverkan från lymfocyter nödvändiga:
.Kontakt- CD40L-molekylen på Thl-lymfocyten binder till CD40-molekylen på makrofagen;
.cytokin - IFNy, producerad av en Th1-cell, CD8+ CTL eller NK-cell, binder till en receptor på en makrofag;
.infekterade makrofager har större chans att interagera med en Th1-cell, vilket beror på att T-cellen känner igen antigenet på makrofagens yta. Som ett resultat är det denna makrofag som kommer att ta emot aktiverande signaler från T-cellen genom interferon och CD40L.
Aktiveringshämmare makrofager - IL-10.
Egenskaper för aktiverade makrofager. En makrofag aktiverad genom interaktion med en Th1-cell förvärvar följande egenskaper och funktionella förmågor.
.Antalet FcγR-receptorer ökar, med hjälp av vilka makrofagen binder antigen-antikroppskomplex och fagocyterar dem.
.IFN i makrofager inducerar biosyntesen av enzymer som bildar radikaler av reaktiva syrearter som oxiderar det fagocyterade antigenet.
.I makrofager under påverkan av IFNy TNFa och möjligen inducerar IL-1 uttrycket av NO-syntas, som producerar NO*-radikalen, som också oxiderar det fagocyterade materialet.
.I makrofager induceras syntesen av lipidinflammatoriska mediatorer - PAF, prostaglandiner och leukotriener (LTE4) -.
.Makrofagen syntetiserar vävnads koagulationsfaktor. När koagulationsprocessen börjar aktiveras serumtrombin, ett proteas som stimulerar vaskulära endotelceller, samt
neutrofiler till syntesen av PAF, vilket ytterligare bidrar till utvecklingen av den inflammatoriska processen.
.IFNy fungerar som den mest kraftfulla kända induceraren av syntesen och uttrycket av MHC-II-molekyler. Dessutom, på aktiverade makrofager, i motsats till icke-aktiverade, induceras uttrycket av den samstimulerande molekylen B7, vilket gör aktiverade makrofager mer effektiva APC. Expressionen av adhesionsmolekylerna ICAM-1 och LFA-3 ökar också på aktiverade makrofager.
.Aktiverade makrofager producerar IL-12, vilket främjar differentieringen av Th1-lymfocyter.
Plats för inflammation. Cytokiner av aktiverade makrofager - TNFa, IL-1 och kemokiner - skapar ett fokus på inflammation i form av täta knölar av olika storlekar (symptom på induration). Tätheten av lesionen beror på utgjutningen av fibrinogen från kärlen och dess polymerisation till fibrin. Bland cellerna som finns i lesionen dominerar neutrofiler under de första 6-8 timmarna, därefter makrofager och Th1-lymfocyter. Celltätheten i ett nytt fokus av HCT är låg.
Tidsram för reaktionsutveckling. HRT fick detta namn eftersom det går minst 24-48 timmar mellan ögonblicket för penetration av antigenet i vävnaden och utvecklingen av ett karakteristiskt fokus för tät inflammation. Efter bindning av antigenet kräver Th1-cellen cirka 1 timme för att inducera biosyntes av cytokiner, samt för syntes och uttryck av molekylen på membranet CD40L.
Effekter av tillväxtfaktorer. Bland de cytokiner som produceras av aktiverade makrofager finns tillväxtfaktorer, som avsevärt kan förändra tillståndet hos vävnaderna intill lesionen. Den vanliga skyddsreaktionen är utvecklingen av ett inflammationsfokus som liknar HRT, men i patologiska fall orsakar cytokiner som utsöndras av aktiverade makrofager fibrös vävnadsdegeneration: blodplättshärledd tillväxtfaktor PDGF (Tromplättshärledd tillväxtfaktor) stimulerar proliferationen av fibroblaster, och TGF-β producerad av CD4+ T-lymfocyter och makrofager stimulerar kollagensyntes. Dessutom orsakar tillväxtfaktorer som produceras av makrofager bildandet av ytterligare blodkärl - angiogenes.
, Kolloidala systems estetiska, biologiska och kulturella roll, 1. Säkerhetens plats och roll i yrkesverksamhet..göra, Forskning Pengar och dess roll i ekonomin.docx, Vilken roll spelar familjen i utvecklingen av personlighet.docx , Galperin P.Ya. Steg för steg bildning av mentalitet. actions.docx, PR 01 Definiera projektidén. Utformning av projektmål till ett ramverk, Filosofins plats och roll i nittonhundratalets kultur..docx.
Effektorrollen som komplement. Bildandet av membranattackkomplexet och dess roll i cellys.
a) deltar i lysen av mikrobiella och andra celler (cytotoxisk effekt);
b) har kemotaktisk aktivitet;
c) deltar i anafylaxi;
d) deltar i fagocytos.
De viktigaste fördelaktiga effekterna av komplement:
hjälp med att förstöra mikroorganismer;
intensivt avlägsnande av immunkomplex;
induktion och förstärkning av det humorala immunsvaret.
Komplementsystemet kan orsaka skador på kroppens egna celler och vävnader i följande fall:
om dess generaliserade massiva aktivering sker, till exempel med septikemi orsakad av gramnegativa bakterier;
om dess aktivering sker i fokus för vävnadsnekros, i synnerhet under hjärtinfarkt;
om aktivering sker under en autoimmun reaktion i vävnader.
Första fasen: fästning av C6 till C5b på cellytan. C7 binder sedan till C5b och C6 och penetrerar cellens yttre membran. Efterföljande bindning av C8 till C5b67 leder till bildandet av ett komplex som penetrerar djupare in i cellmembranet. På cellmembranet fungerar C5b-C8 som en receptor för C9, en molekyl av perforintyp som binder till C8. Ytterligare C9-molekyler interagerar i komplex med C9-molekylen för att bilda polymeriserad C9 (poly-C9). De bildar en transmembrankanal som stör den osmotiska balansen i cellen: joner tränger in genom den och vatten kommer in. Cellen sväller och membranet blir permeabelt för makromolekyler som sedan lämnar cellen. Som ett resultat sker cellys.
Komplimangsystem - ett komplex av komplexa proteiner som ständigt finns i blodet. Detta är ett kaskadsystem proteolytiska enzymer , avsedd för humoristisk skydda kroppen från inverkan av främmande agenter, den är involverad i genomförandet immunsvar kropp. Det är en viktig komponent i både medfödd och förvärvad immunitet.
Längs den klassiska vägen komplement aktiveras av antigen-antikroppskomplexet. För att göra detta räcker det att en IgM-molekyl eller två IgG-molekyler deltar i antigenbindningen. Processen börjar med tillsatsen av komponent Cl till AG+AT-komplexet, som bryts ner i underenheterC1q, C1r och C1s. Därefter involverar reaktionen sekventiellt aktiverade "tidiga" komplementkomponenter i sekvensen: C4, C2, NW. Den "tidiga" komplementkomponenten C3 aktiverar C5-komponenten, som har egenskapen att fästa till cellmembranet. På C5-komponenten, genom den sekventiella tillägget av de "sena" komponenterna C6, C7, C8, C9, bildas ett lytiskt eller membranattackkomplex som bryter mot membranets integritet (bildar ett hål i det) och cellen dör som ett resultat av osmotisk lysis.
Alternativ väg komplementaktivering sker utan deltagande av antikroppar. Denna väg är karakteristisk för skydd mot gramnegativa mikrober. Kaskadkedjereaktionen i den alternativa vägen börjar med interaktionen av antigenet med B-proteiner, D och properdin (P) med efterföljande aktivering av S3-komponenten. Vidare fortskrider reaktionen på samma sätt som på det klassiska sättet - ett membranattackkomplex bildas.
Lektin satte b-komplementaktivering sker också utan deltagande av antikroppar. Det initieras av ett speciellt mannosbindande proteinblodserum, som, efter att ha interagerat med mannosrester på ytan av mikrobiella celler, katalyserar C4. Den ytterligare kaskaden av reaktioner liknar den klassiska vägen.
Under aktiveringen av komplement bildas proteolysprodukter av dess komponenter - subenheter C3 och C3b, C5a och C5b och andra, som har hög biologisk aktivitet. Till exempel deltar C3 och C5a i anafylaktiska reaktioner, är kemoattraktanter, C3b spelar en roll i opsonisering av föremål av fagocytos, etc. En komplex kaskadreaktion av komplement inträffar med deltagande av Ca-joner 2+ och Mg2+.
