La acetilcolina (ACh) es un neurotransmisor muy importante. La actividad de las neuronas colinérgicas centrales (SNC), dirigida desde las estructuras basales del prosencéfalo hasta el hipocampo, proporciona la posibilidad de aprendizaje y memoria. El daño a estas neuronas conduce a la enfermedad de Alzheimer.
En el sistema nervioso periférico, las colinérgicas son todas las neuronas motoras de los músculos esqueléticos, las neuronas preganglionares que inervan los ganglios simpáticos y parasimpáticos, así como las fibras nerviosas posganglionares que llevan a cabo la inervación parasimpática del músculo cardíaco, los músculos lisos de los intestinos y la vejiga, así como como los músculos lisos del ojo responsables de los procesos de acomodación y de la visión de cerca.
La acetilcolina (ACh) se sintetiza mediante la transferencia de un grupo acetilo de la acetilcoenzima A (acetil-CoA) a la colina mediante la enzima colina acetiltransferasa. La colina acetiltransferasa está presente exclusivamente en las neuronas colinérgicas. La colina ingresa a la neurona desde el espacio intercelular mediante transporte activo. La acetil-CoA se sintetiza en las mitocondrias, que sintetizan la colina acetiltransferasa y se encuentran en grandes cantidades en las terminaciones nerviosas.
Después de que la acetilcolina (ACh) se libera en la hendidura sináptica, la acetilcolinesterasa (AChE) la destruye para formar colina y ácido acético, que se recaptan y reutilizan para la síntesis de nuevas moléculas de neurotransmisores.
Las etapas de síntesis, descomposición y recaptación de acetilcolina (ACh) se muestran en la siguiente figura.
(A) Esquema de síntesis de acetilcolina (ACh) a partir de acetil coenzima A (Acetil-CoA) y colina bajo la acción de la colina acetiltransferasa (ChAT).(B) Descomposición de la molécula de acetilcolina por la acetilcolinesterasa (AChE).
Las flechas punteadas indican la reutilización de ácido acético y colina.
Hay receptores de acetilcolina (ACh) dependientes de mediadores y receptores acoplados a proteína G. Los receptores ionotrópicos de acetilcolina (ACh) se denominan receptores nicotínicos porque la primera sustancia que provocó su activación fue la nicotina, aislada de la planta del tabaco. Los receptores metabotrópicos de ACh se denominan muscarínicos, ya que su activador es la muscarina, una sustancia aislada de los hongos agáricos de mosca venenosos.
1. Receptores nicotínicos. Los receptores nicotínicos se concentran en las sinapsis neuromusculares de los músculos esqueléticos, en todos los ganglios nerviosos autónomos y en el sistema nervioso central. Cuando se expone a ACh, el canal iónico se abre y los iones Ca 2+ y Na + ingresan rápidamente a la célula, lo que conduce a la despolarización de la neurona objetivo.
Los receptores nicotínicos se analizan con más detalle al describir el proceso de inervación de los músculos esqueléticos en un artículo separado del sitio web.
2. Receptores muscarínicos. Los receptores muscarínicos dependientes de la proteína G se concentran (a) en el lóbulo temporal del cerebro, donde participan en el proceso de formación de la memoria; (b) en los ganglios autónomos; (c) en fibras del músculo cardíaco, incluidas fibras conductoras; (d) en los músculos lisos de los intestinos y la vejiga; (e) en las células secretoras de las glándulas sudoríparas.
Hay cinco subtipos de receptores muscarínicos: M 1 -M 5 M 1, M 3 - y M 5 - receptores excitadores: a través de cascadas enzimáticas, se activa la fosfolipasa C y aumenta el nivel intracelular de Ca 2+. Los receptores M 2 y M 4 son autorreceptores inhibidores que reducen el nivel intracelular de AMPc y/o aumentan la liberación de K + de la célula durante la hiperpolarización.
Los procesos colinérgicos en el corazón y otros órganos internos se describen en un artículo separado del sitio web.
3. Recaptación de acetilcolina. Los productos de la hidrólisis de la acetilcolina en la hendidura sináptica (colina y grupo acetilo) son capturados por moléculas de portadores específicos de regreso a la célula.
4. envenenamiento por estricnina. La estricnina bloquea los receptores de glicina. Las convulsiones dolorosas durante la intoxicación por estricnina son causadas por la desinhibición de las motoneuronas α causada por una violación de los efectos inhibidores de las células de Renshaw. Las manifestaciones clínicas se parecen a las de la intoxicación por toxina tetánica, que se sabe que interfiere con la liberación de glicina de las células de Renshaw.
En estudios post mortem del cerebro intacto utilizando moléculas de estricnina marcadas, se demostró que los receptores de glicina están presentes en grandes cantidades en las neuronas asociativas del núcleo trigémino, que inerva los músculos masticatorios, así como en el núcleo del nervio facial, que inerva los músculos faciales. Son estos dos grupos de músculos los que son más susceptibles a los calambres durante el envenenamiento.
(A) Síntesis y recaptación de moléculas de acetilcolina (ACh) en el SNC. Los receptores nicotínicos (receptores n-ACh) se encuentran en la membrana postsináptica. (1) Las moléculas de colina se absorben del líquido intercelular y se transfieren a la terminación nerviosa.
(2) Bajo la acción de la enzima mitocondrial colina acetiltransferasa (ChAT), la colina es acetilada por la acetil coenzima A (acetil-CoA) para formar acetilcolina (ACh).
(3) Las moléculas de ACh se colocan en vesículas sinápticas.
(4) La ACh se libera y se une a los receptores correspondientes.
(5) Bajo la acción de la acetilcolinesterasa (AChE), se produce la hidrólisis de las moléculas mediadoras.
(6) Los fragmentos de moléculas de colina se transportan de regreso al citosol.
(7) Bajo la influencia de las transferasas, se sintetizan nuevas moléculas de acetilcolina, que nuevamente se colocan en las vesículas sinápticas.
(8) El fragmento de acetato de la molécula pasa al citosol.
(9) En las mitocondrias, se sintetizan nuevas moléculas de acetil-CoA a partir del ácido acético.
(B) Receptor nicotínico dependiente de mediador. La adición de ACh hace que una gran cantidad de iones Na+ entren a la célula y una pequeña cantidad de iones K+ salgan de la célula.
acetilcolinesterasa- una enzima que descompone los neurotransmisores acetilcolina.
La acetilcolina se libera desde la presinapsis hacia la hendidura sináptica y se une a un receptor en la postsinapsis, transmitiendo así señales entre las células nerviosas. Para transmitir una nueva señal, es necesario eliminar la acetilcolina "gastada" de la hendidura sináptica. La acetilcolinesterasa cataliza la hidrólisis de la acetilcolina a colina y ácido acético. Posteriormente se sintetiza nueva acetilcolina a partir de colina.
La alteración de los sistemas colinérgicos se asocia con diversas enfermedades neurodegenerativas. El bloqueo de la acetilcolinesterasa conduce a la acumulación de acetilcolina y, en consecuencia, a un aumento de la transmisión excitadora, lo que convierte a esta enzima en una diana terapéutica prometedora en el desarrollo de fármacos. Inhibidor de la acetilcolinesterasa donepezilo, utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, ayuda a reducir los síntomas de la enfermedad.
El bloqueo irreversible de la acetilcolinesterasa es la base del mecanismo de acción de sustancias tóxicas mortales: sarín, algunos venenos de serpiente, insecticidas organofosforados y gases V.
Modelos de la molécula de acetilcolinesterasa y su inhibidor donepezilo.
Según las ideas existentes, el mecanismo de acción de los FOS se basa en su inhibición selectiva de la enzima acetilcolinesterasa, o simplemente colinesterasa, que cataliza la hidrólisis de la acetilcolina, el transmisor químico (mediador) de la excitación nerviosa. Hay 2 tipos de colinesterasa: la verdadera, “contenida principalmente en los tejidos del sistema nervioso, en los músculos esqueléticos, así como en los glóbulos rojos, y la falsa, contenida principalmente en el plasma sanguíneo, el hígado y algunos otros órganos. es la colinesterasa verdadera o específica, ya que solo hidroliza el mediador nombrado y es esto lo que designaremos con el término "colinesterasa", ya que la enzima y el mediador son componentes químicos necesarios para la transmisión de los impulsos nerviosos en las sinapsis. contactos entre dos neuronas o las terminaciones de una neurona y una célula receptora, deberíamos entrar en más detalles sobre su papel bioquímico.
La acetilcolina se sintetiza a partir de colina alcohol y acetil coenzima A * bajo la influencia de la enzima colina acetilasa en las mitocondrias de las células nerviosas y se acumula en los extremos de sus procesos en forma de vesículas con un diámetro de aproximadamente 50 nm. Se supone que cada uno de estos viales contiene varios miles de moléculas de acetilcolina. Al mismo tiempo, actualmente se acostumbra distinguir entre acetilcolina, lista para secreción y ubicada muy cerca de la zona activa, y acetilcolina fuera de la zona activa, que está en estado de equilibrio con la primera y no está lista para liberarse. hacia la hendidura siáptica. Además, también existe el llamado fondo estable de acetilcolina (hasta un 15%), que no se libera ni siquiera en condiciones de bloqueo de su síntesis. ** Bajo la influencia de la estimulación nerviosa y los iones Ca 2+, las moléculas de acetilcolina se mueven hacia la hendidura sináptica, un espacio de 20 a 50 nm de ancho que separa el extremo de la fibra nerviosa (membrana presináptica) de la célula inervada. En la superficie de este último hay una membrana postsináptica con receptores colinérgicos, estructuras proteicas específicas que pueden interactuar con la acetilcolina. La acción del mediador sobre el receptor colinérgico conduce a la despolarización (reducción de la carga), un cambio temporal en la permeabilidad de la membrana postsináptica a los iones Na + cargados positivamente y su penetración en la célula, lo que a su vez iguala el potencial de voltaje en su superficie (cáscara). *** Esto da lugar a un nuevo impulso en la neurona de la siguiente etapa o provoca la actividad de las células de un órgano concreto: músculos, glándulas, etc. (Fig. 5). Los estudios farmacológicos han revelado diferencias significativas en las propiedades de los receptores colinérgicos en diversas sinapsis. Los receptores de un grupo que exhiben sensibilidad selectiva a la muscarina (el veneno del hongo agárico de mosca) se denominan receptores colinérgicos M o sensibles a la muscarina; se presentan principalmente en los músculos lisos de los ojos, los bronquios, el tracto gastrointestinal, en las células de las glándulas sudoríparas y digestivas y en el músculo cardíaco. Los receptores colinérgicos del segundo grupo se excitan con pequeñas dosis de nicotina y, por lo tanto, se denominan receptores N-colinérgicos o sensibles a la nicotina. Estos incluyen receptores de los ganglios autónomos, los músculos esqueléticos, la médula de las glándulas suprarrenales y el sistema nervioso central.
* (La acetil coenzima A es un compuesto de ácido acético con un nucleótido que contiene varios aminoácidos y un grupo SH activo. Al dividir el acetato, que se utiliza para construir la molécula de acotilcolina, se convierte en coenzima A.)
** (Glebov R. N., Primakovsky G. N. Bioquímica funcional de las sinapsis. Moscú: Medicina, 1978.)
*** (Según el punto de vista establecido, la aparición de una diferencia de potencial entre los lados exterior e interior de la superficie celular se debe a la distribución desigual de los iones Na + y K + en ambos lados de la membrana celular. En este caso, el flujo compensador de iones K +, dirigido en la dirección opuesta cuando el mediador actúa sobre la membrana postsinántica, se retrasa algo, lo que conduce a un agotamiento a corto plazo de la superficie exterior de la célula en iones positivos.)
Las moléculas de acetilcolina que han cumplido su función mediadora deben inactivarse inmediatamente; de lo contrario, se alterará la discreción en la conducción del impulso nervioso y aparecerá una función excesiva del receptor colinérgico. Esto es exactamente lo que hace la colinesterasa, hidrolizando instantáneamente la acetilcolina. La actividad catalítica de la colinesterasa supera a casi todas las enzimas conocidas: según diversas fuentes, el tiempo de división de una molécula de acetilcolina es de aproximadamente un milisegundo, comparable a la velocidad de transmisión de un impulso nervioso. La implementación de un efecto catalítico tan poderoso está garantizada por la presencia en la molécula de colinesterasa de ciertos sitios (centros activos) que tienen una reactividad extremadamente pronunciada hacia la acetilcolina. * Al ser una proteína simple (proteína) que consta únicamente de aminoácidos, ahora se encuentra que la molécula de colinesterasa, según su peso molecular, contiene de 30 a 50 de estos centros activos.
* (Rosengart V. I. Colinesterasas. Papel funcional y significado clínico. - En el libro: Problemas de química medicinal. M.: Medicina, 1973, pág. 66-104)
Como se puede ver en la Fig. 6, el área de la superficie de la colinesterasa en contacto directo con cada molécula mediadora incluye 2 centros ubicados a una distancia de 0,4-0,5 mm: un centro aniónico, que lleva una carga negativa, y un centro de esterasa. Cada uno de estos centros está formado por determinados grupos de átomos de aminoácidos que forman la estructura de la enzima (hidroxilo, carboxilo, etc.). La acetilcolina, gracias a su átomo de nitrógeno cargado positivamente (la llamada cabeza catiónica), se orienta mediante fuerzas electrostáticas en la superficie de la colinesterasa. En este caso, la distancia entre el átomo de nitrógeno y el grupo ácido del mediador corresponde a la distancia entre los centros activos de la enzima. El centro aniónico atrae la cabeza catiónica de la acetilcolina y, por lo tanto, ayuda a acercar su grupo éster al centro esterasa de la enzima. Luego se rompe el enlace éster, la acetilcolina se divide en 2 partes: colina y ácido acético, el residuo de ácido acético se agrega al centro esterasa de la enzima y se forma la llamada acetilcolinesterasa. Este complejo extremadamente frágil sufre instantáneamente una hidrólisis espontánea, que libera la enzima del residuo mediador y conduce a la formación de ácido acético. A partir de este momento, la coliesterasa vuelve a poder realizar una función catalítica y la colina y el ácido acético se convierten en los productos iniciales de la síntesis de nuevas moléculas de acetilcolina.
La acetilcolina (endógena) que se forma en el cuerpo desempeña un papel importante en los procesos vitales: favorece la transmisión de la excitación nerviosa al sistema nervioso central, a los ganglios autónomos y a las terminaciones de los nervios parasimpáticos (motores). La acetilcolina es un transmisor químico (mediador) de la excitación nerviosa; las terminaciones de las fibras nerviosas para las que sirve como mediador se denominan colinérgicas y los receptores que interactúan con él se denominan receptores colinérgicos. Los receptores colinérgicos son moléculas proteicas complejas (nucleoproteínas) de estructura tetramérica, localizadas en el lado exterior de la membrana postsináptica (plasmática). Por naturaleza son heterogéneos. Los receptores colinérgicos ubicados en el área de los nervios colinérgicos posganglionares (corazón, músculos lisos, glándulas) se denominan receptores colinérgicos m (muscarinérgicos), y los ubicados en el área de las sinapsis ganglionares y en las sinapsis neuromusculares somáticas se denominan Receptores n-colinérgicos (sensibles a la nicotina) (S. V . Anichkov). Esta división está asociada con las características de las reacciones que ocurren durante la interacción de la acetilcolina con estos sistemas bioquímicos, de tipo muscarínico (disminución de la presión arterial, bradicardia, aumento de la secreción de glándulas salivales, lagrimales, gástricas y otras glándulas exógenas, constricción de las pupilas). , etc.) en el primer caso y similares a la nicotina (contracción de los músculos esqueléticos, etc.) en el segundo. Los receptores colinérgicos M y n se localizan en varios órganos y sistemas del cuerpo, incluido el sistema nervioso central. En los últimos años, los receptores muscarínicos se han dividido en varios subgrupos (m1, m2, m3, m4, m5). La localización y el papel de los receptores m1 y m2 son los más estudiados actualmente. La acetilcolina no tiene un efecto estrictamente selectivo sobre varios receptores colinérgicos. En un grado u otro, afecta a los receptores colinérgicos m y n y a los subgrupos de receptores colinérgicos m. El efecto muscarínico periférico de la acetilcolina se manifiesta en una desaceleración de las contracciones del corazón, la expansión de los vasos sanguíneos periféricos y una disminución de la presión arterial, la activación de la peristalsis del estómago y los intestinos, la contracción de los músculos de los bronquios, el útero, la vesícula biliar y vejiga, aumento de la secreción de las glándulas digestivas, bronquiales, sudoríparas y lagrimales, constricción de las pupilas ( miosis). Este último efecto se asocia con una mayor contracción del músculo circular del iris, que está inervado por fibras colinérgicas posganglionares del nervio oculomotor. Al mismo tiempo, como resultado de la contracción del músculo ciliar y la relajación del ligamento de canela de la cintura ciliar, se produce un espasmo de acomodación. La constricción de la pupila provocada por la acción de la acetilcolina suele ir acompañada de una disminución de la presión intraocular. Este efecto se explica en parte por la expansión de la constricción de la pupila y el aplanamiento del iris del canal de Schlemm (seno venoso de la esclerótica) y los espacios fuente (espacios del ángulo iridocorneal), mejorando así la salida de líquido desde el interior. medios del ojo. Sin embargo, es posible que también intervengan otros mecanismos en la reducción de la presión intraocular. Debido a su capacidad para reducir la presión intraocular, las sustancias que actúan como la acetilcolina (colinomiméticos, anticolinesterásicos) se utilizan ampliamente para tratar el glaucoma1. El efecto periférico similar a la nicotina de la acetilcolina está asociado con su participación en la transmisión de impulsos nerviosos desde las fibras preganglionares a las posganglionares en los ganglios autónomos, así como desde los nervios motores a los músculos estriados. En pequeñas dosis, es un transmisor fisiológico de la excitación nerviosa; en grandes dosis, puede provocar una despolarización persistente en la zona de las sinapsis y bloquear la transmisión de la excitación. La acetilcolina también juega un papel importante como mediador en el sistema nervioso central. Interviene en la transmisión de impulsos en diferentes partes del cerebro, mientras que en pequeñas concentraciones facilita y en grandes concentraciones inhibe la transmisión sináptica. Los cambios en el metabolismo de la acetilcolina pueden provocar un deterioro de la función cerebral. Algunos de sus antagonistas de acción central son fármacos psicotrópicos. Una sobredosis de antagonistas de la acetilcolina puede provocar trastornos de la actividad nerviosa superior (efecto alucinógeno, etc.). El cloruro de acetilcolina (Acetylcholini chloridum) se produce para su uso en la práctica médica y la investigación experimental.
La inhibición irreversible de la colinesterasa provoca la muerte. Los inhibidores de la colinesterasa son compuestos organofosforados (clorofos, diclorvos, tabún, sarín, somán, venenos binarios). Estas sustancias se unen covalentemente a la serina en el sitio activo de la enzima. Algunos de ellos se sintetizan como insecticidas y otros como NVA (venenos para los nervios). La muerte se produce como resultado de un paro respiratorio.
Los inhibidores reversibles de la colinesterasa se utilizan como fármacos terapéuticos. Por ejemplo, en el tratamiento del glaucoma y la atonía intestinal.
CATECOLAMINAS: noradrenalina y dopamina.
Las sinapsis adrenérgicas se encuentran en fibras posganglionares, en fibras del sistema nervioso simpático y en varias partes del cerebro. Las catecolaminas en el tejido nervioso se sintetizan según un mecanismo general a partir de la tirosina. La enzima clave en la síntesis es la tirosina hidroxilasa, que es inhibida por los productos finales.
La NORADRENALINA es un transmisor en las fibras posganglionares del simpático y en diversas partes del sistema nervioso central.
La DOPAMINA es un mediador de vías cuyos cuerpos neuronales se encuentran en la parte del cerebro responsable del control de los movimientos voluntarios. Por tanto, cuando se altera la transmisión dopaminérgica, se produce la enfermedad parkinsonismo.
Las catecolaminas, como la acetilcolina, se acumulan en las vesículas sinápticas y también se liberan en la hendidura sináptica al recibir un impulso nervioso. Pero la regulación en el receptor adrenérgico ocurre de manera diferente. En la membrana presináptica hay una proteína reguladora especial: la alfa-acromogranina (Mm = 77 kDa), que, en respuesta a un aumento en la concentración del transmisor en la hendidura sináptica, se une al transmisor ya liberado y detiene su exocitosis adicional. No existe ninguna enzima que destruya el transmisor en las sinapsis adrenérgicas. Después de transmitir el impulso, la molécula transmisora es bombeada mediante un sistema de transporte especial mediante transporte activo con la participación de ATP de regreso a través de la membrana presináptica y se reincorpora a las vesículas. En la terminación nerviosa presináptica, el exceso de transmisor puede ser inactivado por la MAO, así como por la catecolamina-O-metiltransferasa mediante metilación en el grupo hidroxi. La cocaína inhibe el transporte activo de catecolaminas.
La transmisión de señales en las sinapsis adrenérgicas se produce según un mecanismo que usted conoce gracias a las conferencias sobre el tema "Bioquímica de las hormonas" con la participación del sistema de adenilato ciclasa. La unión del transmisor al receptor postsináptico provoca casi instantáneamente un aumento en la concentración de c-AMP, lo que conduce a una rápida fosforilación de las proteínas de la membrana postsináptica. Como resultado, la generación de impulsos nerviosos por la membrana postsináptica cambia (inhibe). En algunos casos, la causa inmediata de esto es un aumento de la permeabilidad de la membrana postsináptica al potasio o una disminución de la conductividad del sodio (estos eventos conducen a la hiperpolarización).
