Komplemen adalah kompleks protein kompleks serum darah. Sistem pelengkap terdiri dari dari 30 protein (komponen, atau faksi, sistem komplemen). Diaktifkan sistem komplemen karena proses kaskade: produk dari reaksi sebelumnya bertindak sebagai katalis untuk reaksi selanjutnya. Selain itu, ketika sebagian kecil dari suatu komponen diaktifkan, pemisahannya terjadi pada lima komponen pertama. Produk pembelahan ini ditetapkan sebagai fraksi aktif dari sistem komplemen.

1. Fragmennya lebih besar(dilambangkan dengan huruf b), terbentuk selama pembelahan fraksi tidak aktif, tetap berada di permukaan sel - aktivasi komplemen selalu terjadi pada permukaan sel mikroba, tetapi tidak pada sel eukariotiknya sendiri. Fragmen ini memperoleh sifat-sifat enzim dan kemampuan untuk mempengaruhi komponen selanjutnya, mengaktifkannya.

2. Fragmen yang lebih kecil(dilambangkan dengan huruf a) larut dan “masuk” ke dalam fasa cair, yaitu ke dalam serum darah.

B. Pecahan sistem komplemen ditunjuk berbeda.

1. Sembilan – buka dulu– protein sistem komplemen dilambangkan dengan huruf C(dari kata bahasa Inggris pelengkap) dengan nomor yang sesuai.

2. Pecahan yang tersisa dari sistem komplemen ditunjukkan huruf latin lainnya atau kombinasinya.

Jalur aktivasi komplemen

Ada tiga jalur aktivasi komplemen: klasik, lektin dan alternatif.

A. Cara klasik aktivasi komplemen adalah utama. Partisipasi dalam jalur aktivasi komplemen ini - fungsi utama antibodi.

1. Aktivasi komplemen melalui jalur klasik diluncurkan kompleks imun : kompleks antigen dengan imunoglobulin (kelas G atau M). Antibodi dapat “mengambil” tempatnya protein C-reaktif– kompleks seperti itu juga mengaktifkan komplemen melalui jalur klasik.

2. Jalur klasik aktivasi komplemendilakukan sebagai berikut.

A. Pada awalnya fraksi C1 diaktifkan: dirakit dari tiga subfraksi (C1q, C1r, C1s) dan diubah menjadi enzim C1-esterase(С1qrs).

B. C1-esterase memecah fraksi C4.

V. Fraksi aktif C4b berikatan secara kovalen dengan permukaan sel mikroba - di sini bergabung dengan faksi C2.

d. Fraksi C2, dalam kombinasi dengan fraksi C4b, dibelah oleh C1-esterase dengan pembentukan fraksi aktif C2b.

e.Pecahan aktif C4b dan C2b menjadi satu kompleks – С4bС2b– memiliki aktivitas enzimatik. Inilah yang disebut C3 convertase dari jalur klasik.

e.konvertase C3 memecah fraksi C3, saya sedang mengerjakannya jumlah besar fraksi aktif C3b.

Dan. Fraksi aktif C3b menempel pada kompleks C4bC2b dan mengubahnya menjadi konvertase C5(С4bС2bС3b).

H. konvertase C5 memecah fraksi C5.

Dan. Fraksi aktif yang dihasilkan C5b bergabung dengan faksi C6.

j.Kompleks C5bC6 bergabung dengan faksi C7.

aku. Kompleks C5bC6C7 tertanam dalam lapisan ganda fosfolipid membran sel mikroba.

m.Ke kompleks ini protein C8 terpasang Dan protein C9. Polimer ini membentuk pori dengan diameter sekitar 10 nm di membran sel mikroba, yang menyebabkan lisis mikroba (karena banyak pori-pori terbentuk di permukaannya - "aktivitas" satu unit C3 convertase menyebabkan munculnya sekitar 1000 pori-pori). Kompleks С5bС6С7С8С9, terbentuk sebagai hasil aktivasi komplemen disebut kompleks serangan memran (POPPY).

B. Jalur lektin aktivasi komplemen dipicu oleh kompleks protein serum normal - lektin pengikat mannan (MBL) - dengan karbohidrat dari struktur permukaan sel mikroba (dengan residu manosa).

DI DALAM
.Jalur alternatif aktivasi komplemen dimulai dengan pengikatan kovalen fraksi aktif C3b - yang selalu ada dalam serum darah sebagai akibat pembelahan spontan fraksi C3 yang terus-menerus terjadi di sini - dengan molekul permukaan tidak semua, tetapi beberapa mikroorganisme.

1. Peristiwa selanjutnyasedang berkembang sebagai berikut.

A. C3b mengikat faktor B, membentuk kompleks C3bB.

B. Dalam bentuk yang terkait dengan C3b faktor B bertindak sebagai substrat untuk faktor D(serum serine protease), yang memecahnya menjadi kompleks aktif С3bВb. Kompleks ini memiliki aktivitas enzimatik, secara struktural dan fungsional homolog dengan konvertase C3 jalur klasik (C4bC2b) dan disebut Jalur alternatif C3 convertase.

V. Jalur alternatif C3 convertase sendiri tidak stabil. Agar jalur alternatif aktivasi komplemen tetap berhasil, enzim ini distabilkan oleh faktor P(tepat).

2. Dasar-dasarperbedaan fungsional Jalur alternatif aktivasi komplemen, dibandingkan dengan jalur klasik, adalah kecepatan respons terhadap patogen: karena tidak memerlukan waktu untuk akumulasi antibodi spesifik dan pembentukan kompleks imun.

D. Penting untuk dipahami bahwa jalur aktivasi komplemen klasik dan alternatif bertindak secara paralel, juga memperkuat (yaitu memperkuat) satu sama lain. Dengan kata lain, komplemen diaktifkan bukan “melalui jalur klasik atau alternatif”, tetapi “melalui jalur aktivasi klasik dan alternatif”. Hal ini, dengan penambahan jalur aktivasi lektin, merupakan sebuah proses tunggal, yang komponen-komponennya berbeda-beda dapat memanifestasikan dirinya pada tingkat yang berbeda-beda.

Fungsi sistem komplemen

Sistem komplemen memegang peranan yang sangat penting peran penting dalam melindungi makroorganisme dari patogen.

A. Sistem komplemen terlibat dalam inaktivasi mikroorganisme, termasuk. memediasi efek antibodi pada mikroba.

B. Fraksi aktif sistem komplemen mengaktifkan fagositosis (opsonin - C3b danC5 B) .

B. Fraksi aktif dari sistem komplemen ikut serta pembentukan respon inflamasi.

Fraksi komplemen aktif C3a dan C5a disebut anafilotoksin, karena mereka terlibat, antara lain, dalam reaksi alergi yang disebut anafilaksis. Anafilotoksin yang paling kuat adalah C5a. Anafilotoksin bertindak pada sel dan jaringan makroorganisme yang berbeda.

1. Pengaruhnya terhadap sel mast menyebabkan degranulasi yang terakhir.

2. Anafilotoksin juga bekerja otot polos, menyebabkan mereka berkontraksi.

3. Mereka juga bertindak dinding kapal: menyebabkan aktivasi endotelium dan peningkatan permeabilitasnya, yang menciptakan kondisi ekstravasasi (keluar) cairan dan sel darah dari dasar pembuluh darah selama berkembangnya reaksi inflamasi.

Selain itu, anafilotoksin adalah imunomodulator, yaitu. mereka bertindak sebagai pengatur respon imun.

1. C3a bertindak sebagai imunosupresor (yaitu menekan respon imun).

2. C5a adalah imunostimulan (yaitu meningkatkan respon imun).

PERTANYAAN 10 “Imunitas adalah sebuah konsep. Klasifikasi bentuk imunitas. Organ sistem imun. Imunogenesis"

Imunitas artinya mekanisme pertahanan, yang diwujudkan dengan partisipasi limfosit dan ditujukan untuk pengenalan dan eliminasi lingkungan internal organisme, sekelompok molekul atau bahkan bagian dari molekul, dianggap sebagai “tanda asing”. Untuk menunjuk tanda tersebut, yang dianggap oleh sistem kekebalan sebagai “milik” atau “asing”, digunakan istilah antigen. Mengenali “tanda” ini - antigen, sistem kekebalan menghilangkan dari lingkungan internal tubuh:

sendiri, yang menjadi berbagai alasan tidak perlu, sel,

mikroorganisme,

makanan, inhalasi dan penggunaan zat luar,

transplantasi.

Ada dua bentuk utama imunitas- spesifik (bawaan) dan didapat. Ada klasifikasi kekebalan yang didapat tergantung pada asalnya, menurutnya ia dibagi menjadi alami (jangan bingung dengan kekebalan alami yang disebabkan oleh faktor resistensi nonspesifik) dan buatan.

A. Alami kekebalan yang didapat terbentuk secara alami (sesuai dengan namanya).

1. Aktif kekebalan alami yang didapat terbentuk sebagai akibat dari infeksi dan oleh karena itu disebut pasca-infeksi.

2. Pasif kekebalan alami yang didapat terbentuk karena antibodi ibu yang masuk ke tubuh janin melalui plasenta, dan setelah lahir - ke dalam tubuh anak melalui ASI. Akibatnya, jenis kekebalan ini disebut keibuan.

B. Palsu kekebalan yang didapat dibentuk pada pasien oleh dokter.

1. Aktif kekebalan didapat buatan terbentuk sebagai hasil vaksinasi dan oleh karena itu disebut pasca vaksinasi.

2. Pasif kekebalan didapat buatan terbentuk sebagai hasil dari pemberian serum terapeutik dan profilaksis dan oleh karena itu disebut pasca-serum.

Kekebalan yang didapat bisa jadijuga steril (tanpa adanya patogen)dan tidak steril (ada dengan adanya patogen di dalam tubuh),lucu Danseluler, sistemik Danlokal, berdasarkan arah -antibakteri, antivirus, antitoksik, antitumor, antitransplantasi.

Sistem imun - seperangkat organ, jaringan, dan sel yang menjamin keteguhan genetik seluler suatu organisme. Prinsip kemurnian antigenik (genetik). didasarkan pada pengenalan “teman atau musuh” dan sangat ditentukan oleh sistem gen dan glikoprotein (produk ekspresinya) - kompleks histokompatibilitas utama (MHC), pada manusia sering disebut dengan sistem HLA (human leukosit antigen).

Organ sistem kekebalan tubuh.

Menyorot pusat(sumsum tulang - organ hematopoietik, kelenjar timus atau timus, jaringan limfoid usus) dan periferal(limpa, kelenjar getah bening, akumulasi jaringan limfoid di lapisan selaput lendir tipe usus sendiri) organ imun.

Sistem imun termasuk:

SISTEM LIMPHOID (organ limfoid dan limfosit)

SISTEM MONOSIT-MAKROFAGAL ( monosit, makrofag jaringan , sel dendritik , mikrofag ataugranulosit polimoronuklir – ini adalah basofil, eosinofil, neutrofil).

Sistem imun termasuk level:

Organ tingkat

Seluler tingkat (makrofag dan mikrofag, limfosit T dan B, monosit, trombosit dan sel lainnya)

Humoral atau tingkat molekuler (imunoglobulin atau antibodi, sitokin, interferon, dll).

sitokin– molekul aktif secara biologis yang memastikan interaksi sel sistem kekebalan satu sama lain dan dengan sistem lain

ORGAN SISTEM KEKEBALAN

A. BADAN PUSAT:

timus

Sumsum tulang

FUNGSI: Pembentukan, diferensiasi bebas antigen dan proliferasi sel imunokompeten.

B.ORGAN PERIPHERAL:

Kelenjar getah bening

Limpa

Jaringan limfoid pada selaput lendir (bercak Peyer pada usus, usus buntu, amandel, akumulasi limfosit difus di paru-paru dan usus, dll.).

FUNGSI: Diferensiasi yang bergantung pada antigen dan proliferasi sel imunokompeten.

Sel prekursor untuk sel imunokompeten diproduksi oleh sumsum tulang. Beberapa keturunan sel induk menjadi limfosit. Limfosit dibagi menjadi dua kelas - T dan B. Prekursor limfosit T bermigrasi ke timus, di mana mereka berkembang menjadi sel yang mampu berpartisipasi dalam respon imun. Pada manusia, limfosit B matang di sumsum tulang. Pada burung, sel B yang belum matang bermigrasi ke bursa Fabricius, tempat sel tersebut mencapai kematangan. Limfosit B dan T dewasa menghuni kelenjar getah bening perifer. Dengan demikian, Organ pusat sistem kekebalan tubuh melakukan pembentukan dan pematangan sel imunokompeten, organ perifer memberikan respon imun yang memadai terhadap rangsangan antigenik - “pemrosesan” antigen, pengenalannya dan proliferasi klonal limfosit -diferensiasi tergantung antigen.

Komplemen dan aktivasinya

Catatan 1

Melengkapi- Ini sistem yang kompleks protein, berjumlah lebih dari 30, terdapat di sitoplasma dan di permukaan sel.

Komplemen adalah sekumpulan enzim yang diaktifkan oleh berbagai rangsangan tertentu. Dalam hal ini, respons yang cepat dan diperkuat berlipat ganda terbentuk: sinyal primer memulai proses kaskade di mana produk dari satu reaksi berfungsi sebagai katalis enzim untuk reaksi berikutnya.

Komplemen itu penting bagian integral sistem kekebalan bawaan, karena produk yang diaktifkan atau terdegradasi memiliki sejumlah fungsi perlindungan.

Banyak komponen komplemen yang diberi simbol “C” dan nomor yang sesuai dengan kronologi penemuannya.

Ciri-ciri singkat beberapa komponen sistem komplemen

Dibandingkan komponen pelengkap lainnya, tubuh mengandung komponen C3 paling banyak, yang menjalankan fungsi terpenting.

Catatan 2

DI DALAM kondisi normal protein $C3$ terus dibelah untuk membentuk molekul yang serupa secara fungsional. Selanjutnya, ketika berinteraksi dengan komponen pelengkap lainnya, faktor B dan dengan adanya ion magnesium, protein baru terbentuk yang memiliki aktivitas enzimatik baru yang penting - yaitu $C3$-convertase.

Pembelahan $C3$ memainkan peran penting dalam eliminasi mikroba patogen.

Selama infeksi, konvertase $C3$ distabilkan dan komplemen diaktifkan melalui jalur alternatif:

• di hadapan sejumlah besar mikroorganisme, aktivitas $C3$-convertase muncul;
• terbentuk jumlah besar produk belahan dada $C3$;
• terjadi pengikatan pada permukaan sel mikroba;
• convertase yang terikat dipengaruhi oleh protein properdin, yang mendorong stabilisasinya yang lebih besar;
• Sejumlah besar protein $C3b$ terakumulasi pada permukaan sel mikroba.

1. Komplemen diaktifkan ketika karbohidrat permukaan mikroba berikatan dengan lektin pengikat manosa (MBL), yang merupakan protein plasma darah.

   • MSL berikatan dengan residu mannose dan karbohidrat lain yang membentuk sel bakteri;
   • serangkaian reaksi dimulai, yang berpuncak pada aktivasi komplemen;
   • MSL mengaktifkan komplemen dengan berinteraksi dengan protease serin;
   • aktivasi $C3$ memulai tindakan positif masukan dan pembentukan kompleks pelisis membran.

2. Reaksi yang dimulai oleh pembelahan $C3$ mengarah pada pembentukan kompleks pelisis membran.

   • sebagai hasil dari serangkaian transformasi, terbentuk molekul amfipatik yang mampu menembus lapisan ganda lipid dan berpolimerisasi membentuk kompleks pelisis membran (MLC);
   • LMC membentuk saluran transmembran yang sepenuhnya permeabel terhadap air dan elektrolit;
   • Karena tekanan intraseluler yang tinggi dan masuknya ion natrium, air memasuki sel, yang menyebabkan lisis.

Fungsi biologis komplemen

Komplemen melakukan fungsi perlindungan berikut:

1. Komponen $C3b$ mengikat reseptor komplemen. Sel fagosit membawa reseptor untuk komponen komplemen $C3b(CR1)$ dan $C3bi(CR3)$, yang memfasilitasi perlekatan sel mikroba ke fagosit dan fagositosis selanjutnya. Proses pengikatan $C3bc$ oleh sel mikroba disebut opsonisasi.

2. Ketika komplemen diaktifkan, fragmen yang aktif secara biologis dilepaskan. Ketika molekul $C3$ dan $C5$ dipecah, peptida kecil $C3a$ dan $C5a$ terbentuk, yang merupakan anafilatoksin dan melakukan sejumlah fungsi penting:

   • menyebabkan pelepasan mediator pelindung (histamin, faktor nekrosis tumor, leukotrien $B4$, dll.;
   • mempengaruhi eosinofil, $C5a$ – neutrofil;
   • merangsang aktivitas pernapasan dalam sel;
   • meningkatkan ekspresi reseptor permukaan untuk $C3b$;
   • $5a$ – agen kemotaktik yang kuat untuk neutrofil;
   • mempengaruhi endotel kapiler, melebarkan pembuluh darah dan meningkatkan permeabilitasnya.

3. Kompleks komplemen yang melisiskan membran merusak membran.

4. Komplemen berperan dalam induksi pembentukan antibodi. Reseptor $C3b$ terlibat dalam regulasi aktivitas sel $B$. Proliferasi sel $B$ dan sintesis antibodinya bergantung pada aktivasi yang disebabkan oleh pengikatan antigen ke reseptor permukaan sel. Dengan adanya $C3b$, konsentrasi ambang antigen untuk aktivasi sel $B$ menurun, sehingga diaktifkan dengan kandungan antigen yang jauh lebih rendah di dalam tubuh.

Organisme. Adalah sebuah komponen penting baik imunitas bawaan maupun didapat.

DI DALAM akhir XIX abad, ditemukan bahwa serum darah mengandung “faktor” tertentu yang memiliki sifat bakterisidal. Pada tahun 1896, ilmuwan muda Belgia Jules Bordet, yang bekerja di Institut Pasteur di Paris, menunjukkan bahwa whey mengandung dua zat yang berbeda, tindakan bersama yang menyebabkan lisis bakteri: faktor termostabil dan faktor termolabil (kehilangan sifat-sifatnya ketika serum dipanaskan). Faktor tahan panas ternyata hanya mampu melawan mikroorganisme tertentu, sedangkan faktor tahan panas memiliki aktivitas antibakteri nonspesifik. Faktor termolabil kemudian dinamai melengkapi. Istilah “pelengkap” diciptakan oleh Paul Ehrlich pada akhir tahun 1890-an. Ehrlich adalah penulis teori imunitas humoral dan memperkenalkan banyak istilah ke dalam imunologi yang kemudian diterima secara umum. Menurut teorinya, sel yang bertanggung jawab atas reaksi imun memiliki reseptor di permukaannya yang berfungsi untuk mengenali antigen. Kita sekarang menyebut reseptor ini sebagai “antibodi” (dasar dari reseptor variabel limfosit adalah antibodi dari kelas IgD yang melekat pada membran, lebih jarang IgM. Antibodi dari kelas lain, tanpa adanya antigen yang sesuai, tidak melekat pada sel. ). Reseptor berikatan dengan antigen spesifik, serta komponen antibakteri serum darah yang tidak tahan panas. Ehrlich menyebut faktor labil panas sebagai “pelengkap” karena komponen darah ini “berfungsi sebagai pelengkap” bagi sel-sel sistem kekebalan.

Ehrlich percaya bahwa ada banyak komplemen, yang masing-masing berikatan dengan reseptornya sendiri, seperti halnya reseptor berikatan dengan antigen tertentu. Sebaliknya, Bordet berpendapat bahwa hanya ada satu jenis “pelengkap”. Pada awal abad ke-20, perselisihan tersebut diselesaikan demi kepentingan Borde; Ternyata komplemen dapat diaktifkan dengan partisipasi antibodi spesifik atau secara mandiri, dengan cara yang tidak spesifik.

Komplemen adalah sistem protein yang mencakup sekitar 20 komponen yang berinteraksi: C1 (kompleks tiga protein), C2, C3, ..., C9, faktor B, faktor D dan sejumlah protein pengatur. Semua komponen ini adalah protein yang larut dalam mol. beratnya dari 24.000 hingga 400.000, beredar dalam darah dan cairan jaringan. Protein komplemen disintesis terutama di hati dan menyumbang sekitar 5% dari total fraksi globulin plasma darah. Sebagian besar tidak aktif sampai diaktifkan oleh respon imun (melibatkan antibodi) atau langsung oleh mikroorganisme yang menyerang (lihat di bawah). Salah satu kemungkinan hasil aktivasi komplemen adalah asosiasi berurutan dari apa yang disebut komponen akhir (C5, C6, C7, C8 dan C9) menjadi kompleks protein besar yang menyebabkan lisis sel (kompleks serangan litik atau membran). Agregasi komponen akhir terjadi sebagai akibat dari serangkaian reaksi aktivasi proteolitik berurutan yang melibatkan komponen awal (C1, C2, C3, C4, faktor B dan faktor D). Sebagian besar komponen awal ini adalah proenzim, yang diaktifkan secara berurutan melalui proteolisis. Ketika salah satu dari proenzim ini dibelah dengan cara tertentu, ia menjadi enzim proteolitik aktif dan memecah proenzim berikutnya, dan seterusnya. Karena banyak komponen yang diaktifkan berikatan erat dengan membran, sebagian besar peristiwa ini terjadi pada permukaan sel. Komponen utama dari kaskade proteolitik ini adalah C3. Aktivasinya melalui pembelahan adalah reaksi utama dari seluruh rantai aktivasi komplemen. C3 dapat diaktifkan melalui dua jalur utama - klasik dan alternatif. Dalam kedua kasus tersebut, C3 dipecah oleh kompleks enzim yang disebut C3 convertase. Dua cara yang berbeda mengarah pada pembentukan konvertase C3 yang berbeda, tetapi keduanya terbentuk sebagai hasil kombinasi spontan dua komponen komplemen yang diaktifkan sebelumnya dalam rantai kaskade proteolitik. C3 convertase membelah C3 menjadi dua fragmen, yang lebih besar (C3b) berikatan dengan membran sel target di sebelah C3 convertase; Akibatnya, kompleks enzim terbentuk ukuran besar dengan spesifisitas yang berubah - C5 convertase. C5 convertase kemudian membelah C5 dan dengan demikian memulai perakitan spontan kompleks litik dari komponen selanjutnya, C5 menjadi C9. Karena setiap enzim yang diaktifkan memecah banyak molekul proenzim berikutnya, kaskade aktivasi komponen awal bertindak sebagai penguat: setiap molekul yang diaktifkan pada awal seluruh rantai mengarah pada pembentukan banyak kompleks litik.

Sistem komplemen bekerja sebagai rangkaian reaksi biokimia. Komplemen diaktifkan melalui tiga jalur biokimia: jalur klasik, alternatif, dan lektin. Ketiga jalur aktivasi menghasilkan varian C3 convertase (protein yang memecah C3) yang berbeda. Cara klasik(ditemukan pertama kali, tetapi secara evolusioner baru) memerlukan antibodi untuk aktivasi (respon imun spesifik, imunitas didapat), sedangkan alternatif Dan lektin jalur dapat diaktifkan oleh antigen tanpa adanya antibodi (respon imun nonspesifik, imunitas bawaan). Hasil aktivasi komplemen secara keseluruhan tiga kasus sama: C3 convertase menghidrolisis C3, menciptakan C3a dan C3b dan menyebabkan serangkaian hidrolisis lebih lanjut elemen sistem komplemen dan peristiwa aktivasi. Pada jalur klasik, aktivasi C3 convertase memerlukan pembentukan kompleks C4bC2a. Kompleks ini dibentuk oleh pembelahan C2 dan C4 oleh kompleks C1. Kompleks C1, pada gilirannya, harus berikatan dengan imunoglobulin kelas M atau G untuk aktivasi. C3b berikatan dengan permukaan mikroorganisme patogen, yang menyebabkan “ketertarikan” fagosit yang lebih besar pada sel yang terkait dengan C3b (opsonisasi). C5a merupakan kemoatraktan penting yang membantu menarik sel imun baru ke area aktivasi komplemen. Baik C3a dan C5a mempunyai aktivitas anafilotoksik, yang secara langsung menyebabkan degranulasi sel mast (dan akibatnya pelepasan mediator inflamasi). C5b memulai pembentukan kompleks serangan membran (MAC), yang terdiri dari C5b, C6, C7, C8 dan polimer C9. MAC adalah produk akhir sitolitik dari aktivasi sistem komplemen. MAC membentuk saluran transmembran yang menyebabkan lisis osmotik sel target. Makrofag menelan patogen yang diberi label oleh sistem komplemen.

Faktor C3e yang terbentuk dari pembelahan faktor C3b mempunyai kemampuan menyebabkan migrasi neutrofil dari sumsum tulang, dan dalam hal ini menyebabkan leukositosis.

Jalur klasik dipicu oleh aktivasi kompleks C1(itu mencakup satu molekul C1q dan dua molekul C1r dan C1s). Kompleks C1 berikatan melalui C1q dengan imunoglobulin kelas M dan G yang terkait dengan antigen. C1q heksamerik berbentuk seperti karangan bunga tulip yang belum dibuka, “kuncup”-nya dapat berikatan dengan tempat antibodi. Untuk memulai jalur ini, satu molekul IgM sudah cukup; aktivasi oleh molekul IgG kurang efektif dan memerlukan aktivasi lebih banyak molekul IgG.

С1q berikatan langsung dengan permukaan patogen, hal ini menyebabkan perubahan konformasi pada molekul C1q, dan menyebabkan aktivasi dua molekul serin protease C1r. Mereka membelah C1 (juga merupakan protease serin). Kompleks C1 kemudian berikatan dengan C4 dan C2 lalu membelahnya menjadi C2a dan C4b. C4b dan C2a berikatan satu sama lain pada permukaan patogen dan membentuk jalur klasik C3 convertase, C4b2a. Munculnya C3 convertase menyebabkan pembelahan C3 menjadi C3a dan C3b. Bentuk C3b, bersama dengan C2a dan C4b, merupakan konvertase C5 dari jalur klasik. C5 terbagi menjadi C5a dan C5b. C5b tetap berada di membran dan berikatan dengan kompleks C4b2a3b. Kemudian C6, C7, C8 dan C9 bergabung, yang berpolimerisasi dan sebuah tabung muncul di dalam membran. Hal ini mengganggu keseimbangan osmotik dan akibat turgor, bakteri meledak. Cara klasik bekerja lebih akurat karena menghancurkan sel asing.

Jalur alternatif dimulai dengan hidrolisis C3 langsung pada permukaan patogen. Jalur alternatif melibatkan faktor B dan D. Dengan bantuannya, enzim C3bBb terbentuk. Protein P menstabilkannya dan memastikan fungsinya dalam jangka panjang. Selanjutnya, PC3bBb mengaktifkan C3, menghasilkan pembentukan C5 convertase dan memicu pembentukan kompleks serangan membran. Aktivasi lebih lanjut dari komponen komplemen terminal terjadi dengan cara yang sama seperti sepanjang jalur klasik aktivasi komplemen. Dalam cairan di kompleks C3bBb, B digantikan oleh faktor H dan, di bawah pengaruh senyawa penonaktif (H), diubah menjadi C3bi. Ketika mikroba memasuki tubuh, kompleks C3bBb mulai terakumulasi pada membran, mengkatalisis reaksi pembelahan C3 menjadi C3b dan C3a, sehingga meningkatkan konsentrasi C3b secara signifikan. Molekul C3b lain ditambahkan ke kompleks properdin+C3bBb. Kompleks yang dihasilkan membagi C5 menjadi C5a dan C5b. C5b tetap berada di membran. Perakitan MAC lebih lanjut terjadi dengan penambahan faktor C6, C7, C8 dan C9 secara bergantian. Setelah C9 bergabung dengan C8, terjadi polimerisasi C9 (hingga 18 molekul berikatan silang satu sama lain) dan terbentuk tabung yang menembus membran bakteri, air dipompa masuk dan bakteri meledak.

Jalur alternatif berbeda dari jalur klasik dalam hal berikut: ketika sistem komplemen diaktifkan, pembentukan kompleks imun tidak diperlukan, itu terjadi tanpa partisipasi komponen komplemen pertama - C1, C2, C4; Hal ini juga dibedakan oleh fakta bahwa ia dipicu segera setelah munculnya antigen - aktivatornya dapat berupa polisakarida bakteri dan lipopolisakarida (mereka adalah mitogen), partikel virus, dan sel tumor.

Jalur lektin homolog dengan jalur klasik aktivasi sistem komplemen. Ia menggunakan lektin pengikat mannose (MBL), protein mirip C1q dari jalur aktivasi klasik, yang berikatan dengan residu mannose dan gula lain pada membran, memungkinkan pengenalan berbagai patogen. MBL merupakan protein whey yang termasuk dalam kelompok protein kolektin, yang disintesis terutama di hati dan dapat mengaktifkan kaskade komplemen dengan mengikat langsung pada permukaan patogen.

Dalam serum darah, MBL membentuk kompleks dengan MASP-I dan MASP-II (Mannan-binding lectin Associated Serine Protease, MBL-binding serine proteases). MASP-I dan MASP-II sangat mirip dengan C1r dan C1 dari jalur aktivasi klasik dan mungkin memiliki nenek moyang evolusi yang sama. Ketika beberapa pusat aktif MBL mengikat dengan cara tertentu pada residu manosa yang berorientasi pada lapisan ganda fosfolipid patogen, MASP-I dan MASP-II diaktifkan dan membelah protein C4 menjadi C4a dan C4b, dan protein C2 menjadi C2a dan C2b. C4b dan C2a kemudian bergabung pada permukaan patogen untuk membentuk C3 convertase, dan C4a dan C2b bertindak sebagai kemoatraktan untuk sel sistem kekebalan.

Sistem komplemen bisa sangat berbahaya bagi jaringan inang, sehingga aktivasinya harus diatur dengan baik. Sebagian besar komponen hanya aktif sebagai bagian dari kompleks, sedangkan komponennya sendiri bentuk aktif bisa eksis dengan sangat baik waktu singkat. Jika selama ini mereka tidak memenuhi komponen kompleks berikutnya, maka bentuk aktif kehilangan kontak dengan kompleks dan menjadi tidak aktif. Jika konsentrasi salah satu komponen berada di bawah ambang batas (kritis), maka kerja sistem komplemen tidak akan menimbulkan akibat fisiologis. Sistem komplemen diatur oleh protein khusus yang ditemukan dalam plasma darah dalam konsentrasi yang lebih tinggi daripada protein sistem komplemen itu sendiri. Protein yang sama terdapat pada membran sel tubuh sendiri, melindunginya dari serangan protein sistem komplemen.

Sistem komplemen memainkan peran besar dalam banyak penyakit yang berhubungan dengan kekebalan tubuh.

Pada penyakit kompleks imun, komplemen memicu peradangan terutama melalui dua cara:

Dalam beberapa jam pertama setelah terinfeksi demam berdarah Ebola, sistem komplemen tersumbat

A. Sistem komplemen terlibat dalam inaktivasi mikroorganisme, termasuk. memediasi efek antibodi pada mikroba.

B. Fraksi aktif sistem komplemen mengaktifkan fagositosis(opsonin - C3b dan C5b).

B. Fraksi aktif dari sistem komplemen ikut serta pembentukan respon inflamasi.

Efeknya pada sel mast menyebabkan degranulasi sel mast.

Anafilotoksin juga bekerja pada otot polos, menyebabkan otot polos berkontraksi.

Mereka juga bekerja pada dinding pembuluh darah: menyebabkan aktivasi endotelium dan peningkatan permeabilitasnya, yang menciptakan kondisi ekstravasasi (keluar) cairan dan sel darah dari dasar pembuluh darah selama perkembangan reaksi inflamasi.

C3a bertindak sebagai imunosupresor (yaitu menekan respon imun).

C5a adalah imunostimulan (yaitu meningkatkan respon imun).

Kompleks C5bC6C7C8C9 yang terbentuk sebagai hasil aktivasi komplemen disebut kompleks serangan membran (MAC).

Untuk melakukan bakteriolisis atau sitolisis diperlukan aktivasi komponen komplemen dari C3 ke C9 melalui jalur klasik atau alternatif. Fragmen besar C3b dan C4b bertindak sebagai opsonin - teradsorpsi pada permukaan sel, mereka meningkatkan reaksi fagositik, meningkatkan adhesi imun kompleks komplemen Ag-AT ke permukaan sel imunokompeten (limfosit B). Polipeptida fragmen dengan berat molekul rendah - C3, C5a mendorong pelepasan amina biogenik (histamin, serotonin) dari sel mast, menyebabkan kontraksi otot polos, meningkatkan permeabilitas pembuluh darah, menyebabkan kemotaksis neutrofil dan monosit ke tempat peradangan. Komponen CI-C4 menetralisir beberapa virus. Sintesis protein komplemen dilakukan oleh sel-sel sistem fagosit mononuklear, fiblas, dan hati. Manusia mempunyai cacat genetik pada sebagian besar komponen pelengkap. Secara klinis, mereka memanifestasikan dirinya dalam bentuk sindrom lupus eritematosus sistemik, infeksi piogenik berulang, dan angioedema.

Data tentang aktivitas fungsional protein komplemen dan konsentrasinya memberikan informasi yang sangat penting tentang perjalanan penyakit dan dapat digunakan untuk menilai tingkat keparahan perjalanan penyakit, efektivitas tindakan terapeutik, dan prognosis penyakit.

Metode mempelajari sistem komplemen

I. Penentuan aktivitas hemolitik total jalur klasik. Serum darah diencerkan dengan larutan fisiologis 1:10 dan ditambahkan ke tabung reaksi dengan volume 0,05 sampai. 0,5ml. Volume sampel disesuaikan menjadi 1,5 ml dengan larutan fisiologis dan ditambahkan 1,5 ml sistem hemolitik (campuran volume yang sama dari suspensi 3% eritrosit domba dan serum hemolitik). Tabung diinkubasi pada suhu 37°C selama 45 menit, didinginkan pada suhu 4°C untuk menghentikan reaksi dan disentrifugasi pada kecepatan 1500 rpm selama 4-5 menit. Setelah sentrifugasi, volume serum yang menyebabkan lisis 50% eritrosit peka (unit aktivitas komplemen hemolitik konvensional - CH 50) ditentukan, kemudian jumlah CH 50 per ml seluruh serum dihitung. Pada orang sehat, titer komplemen (CH 50 per ml) kira-kira 40-60 CH 50.

Aktivitas hemolitik dari jalur komplemen alternatif juga ditentukan, tetapi alih-alih eritrosit domba yang tersensitisasi, eritrosit kelinci yang tidak tersensitisasi dan larutan fisiologis yang mengandung ion Mg, tetapi tanpa Ca, digunakan untuk memblokir jalur aktivasi klasik.

2. Penentuan aktivitas fungsional masing-masing komponen. Metode ini memungkinkan Anda menentukan jumlah molekul aktif fungsional dalam 1 ml serum darah. Untuk melakukan ini, reagen untuk komponen komplemen tertentu ditambahkan ke eritrosit yang disensitisasi (baik campuran komponen komplemen, tidak termasuk yang diperlukan, atau serum darah tanpa aktivitas komponen ini digunakan sebagai reagen. Serum untuk titrasi komponen jalur klasik diencerkan 40-50 kali, dan jalur alternatif - 5-7 kali. Dengan cara ini, dimungkinkan untuk menentukan cacat pada komponen tertentu dan menentukan profil komplemen pada berbagai penyakit.

3. Penentuan imunokimia konsentrasi komponen komplemen. Metode penelitian ini memungkinkan Anda untuk menentukan konsentrasi setiap protein komplemen dengan menggunakan antisera (antibodi) terhadapnya. Konsentrasi protein dinyatakan dalam g/l. Untuk penentuannya digunakan metode imunodifusi radial pada arape.

4 Penentuan aktivitas komplemen dan komponennya dengan hemolisis radial pada gel agar. Sistem hemolitik dicampur dengan agar-agar cair dengan perbandingan 1:7 dan segera dituangkan ke dalam cawan Petri steril. Setelah pengerasan, dibuat lubang dengan diameter 4 mm di agar-agar (hingga 15 lubang per 1 cangkir). Lubang diisi dengan serum uji dan cawan ditempatkan dalam lemari es pada suhu 4°C selama 21 jam agar protein komplemen dapat berdifusi ke dalam agar. Kemudian cangkir ditempatkan dalam termostat selama 60 menit untuk mengungkapkan zona hemolisis. Kriteria aktivitas komplemen adalah kuadrat diameter zona hemolisis.

Melengkapi - Ini adalah sistem enzim yang mencakup sekitar 20 protein yang memainkan peran penting dalam perlindungan nonspesifik, jalannya peradangan dan penghancuran (lisis) membran bakteri dan berbagai sel asing. Sistem komplemen terdiri dari 9 komponen yang ditunjuk huruf latin C (C1, C2, C3, dll.), dan yang pertama terdiri dari 3 subkomponen - C1q, C1r dan C1s. Sistem komplemen juga mencakup protein pengatur (B, D, P) dan komponen inhibitor khusus yang mengatur aktivasi sistem ini dan bersirkulasi dalam darah. Yang terakhir termasuk inhibitor C1-esterase (C1-In), inaktivator C3b, atau faktor I, dan faktor H, yang menyebabkan disosiasi C3b menjadi subunit tidak aktif. Paling komponen komplemen disintesis oleh hepatosit dan fagosit mononuklear (makrofag dan monosit). Semua komponen pelengkap bersirkulasi dalam darah dalam keadaan tidak aktif.

Selama aktivasi sistem komplemen, masing-masing komponennya dipecah menjadi fragmen besar (b) dan kecil (a), yang berdampak langsung pada jalannya penyakit spesifik dan nonspesifik. reaksi defensif. Satu-satunya pengecualian terhadap aturan ini adalah fragmen C2a dan C2b, yang telah bertukar tempat (C2a adalah fragmen besar, C2b adalah fragmen kecil).

Oleh secara kiasan Ahli imunologi Amerika Hugh Barber, reaksi antigen-antibodi hanyalah deklarasi perang, aktivasi sistem komplemen adalah mobilisasi tentara untuk berperang. Mereka mulai menembak ketika fragmen komplemen aktif dan kompleks serangan membran (MAC) muncul.

Ada cara klasik dan alternatif untuk mengaktifkan sistem melengkapi. Mari kita membahas secara singkat karakteristik masing-masing komponen sistem komplemen ketika mereka diaktifkan melalui satu jalur dan jalur lainnya.

Jalur aktivasi klasik.

C1-komponen adalah senyawa yang bergantung pada Ca 2+ dari 3 subkomponen. Molekul C1q memiliki 6 valensi untuk mengikat imunoglobulin, setelah itu terjadi transisi proenzim C1r dan C1s menjadi keadaan aktif, karena komponen C2 dan C4 diaktifkan.

C2 dipecah oleh subkomponen aktif C1 menjadi 2 fragmen – kecil (C2b) dan besar (C2a).

C4 dipecah menjadi fragmen kecil (C4a) dan besar (C4b), setelah itu kedua fragmen tersebut melekat pada kompleks Ag + Ab, atau ke membran sel, jika Ag dikaitkan dengannya. Sebagai hasil dari reaksi ini, terbentuk C3 convertase (C4bC2a).

C3 adalah komponen yang melaluinya fungsi utama sistem komplemen dijalankan. Ini dibelah oleh C3 convertase menjadi fragmen kecil (C3a) dan besar (C3b). Sebagian C3b mengendap di membran dan melaluinya terjadi koneksi dengan fagosit. Bagian lain dari C3b tetap berhubungan dengan C2a dan C4b, menghasilkan pembentukan C5 convertase (C4bC2aC3b). Ada inaktivator yang menghancurkan C3b menjadi fragmen kecil C3c (bebas) dan C3e (terikat membran).

C5 dibelah oleh C5 convertase menjadi fragmen kecil (C5a) dan besar (C5b). Fragmen C3a dan C5a bekerja pada sel mast dan menyebabkan degranulasinya. Selain itu, mereka merangsang fungsi granulosit dan otot polos, mendorong perkembangan proses inflamasi. Fragmen C5b memulai perakitan kompleks serangan membran (MAC).

Jalur aktivasi alternatif.

Faktor B – protein dengan MW 100.000 Da yang membentuk kompleks dengan C3b, apa pun jalur produknya.

FaktorD adalah enzim dengan MW sekitar 25.000 Da yang bekerja pada kompleks C3bB, menghasilkan pembentukan convertase (C3bBb).

Faktor P– protein yang menstabilkan kompleks C3bB, yang membelah C3 menjadi fragmen C3a dan C3b. C3b yang dihasilkan berinteraksi dengan faktor B dan D, mengakibatkan peningkatan tajam konsentrasi C3b melalui mekanisme umpan balik. Reaksi ini dibatasi oleh faktor I dan H, yang menonaktifkan C3.

Komponen C5, C6, C7, C8, C9 umum terjadi pada jalur aktivasi komplemen klasik dan alternatif. Dalam hal ini adalah komponen C9 dalam struktur dan sifatnya menyerupai perforin CTL dan limfosit NK.

Penggagas utama jalur klasik aktivasi sistem komplemen adalah kompleks imun (Ag + Ab), stafilokokus (protein A), kompleks protein C-reaktif dengan ligan, beberapa virus dan sel yang terkena virus, elemen sitoskeletal sel dan lain-lain. Jalur klasik dimulai dengan aktivasi komponen C1, yang meliputi subkomponennya secara cascade (C1q, C1r, C1s), C4, C2, C3 dan selanjutnya hingga C9.

POPPY adalah silinder protein berongga (tinggi 160 Å, diameter bagian dalam bervariasi tergantung pada jumlah molekul C9 bawaan), terbenam karena komponen hidrofobik C9 ke dalam bagian fosfolipid membran sel asing. Oleh karena itu, MAC berfungsi sebagai perforin. Berkat lubang-lubang yang terbentuk pada membran, isi sel mengalir keluar dan mati. Kematian sel sendiri dicegah karena adanya penghambat aktivasi komplementer spesifik spesies (C3b, C4b) dan protein pengikat C8 di dalam membran.

Reseptor komplemen ditemukan pada eritrosit, fagosit, sel endotel, sel mast dan limfosit B. Semuanya mengikat produk pembelahan komponen komplemen C3.

Sistem komplemen melakukan fungsi-fungsi berikut:

1. Opsonik, yaitu merangsang fagositosis. Pengaruh ini dilakukan di bawah pengaruh C3b, C1q, Bb, C4b, C5b, C5b6, C5b67;

2. Kemotaktik– karena C5a, C3e, C3a, dll;

3. Aktivasi sel mast, akibatnya histamin dilepaskan, memperluas kapiler dan menyebabkan kemerahan lokal selama peradangan dan reaksi alergi; fungsi ini dikaitkan dengan fragmen C5a, C3a, Ba, C4a;

4. Lisis bakteri, sel asing dan sel tua, dari permukaannya protein pelindung “dikelupas”;

5. Pembubaran kompleks imun, dilakukan oleh fragmen C3b dan C4b.

Partisipasi sistem komplemen dalam membersihkan dasar pembuluh darah dari sel bakteri tunggal yang telah memasuki darah dikaitkan dengan aktivasi sepanjang jalur alternatif. Akibat respon imun, antibodi terhadap bakteri ini menumpuk di serum darah. Ketika Abs ini berinteraksi dengan Ags pada permukaan bakteri, tercipta kondisi untuk aktivasi sistem komplemen sepanjang jalur klasik, yang mengakibatkan bakteriolisis (Gbr. 9).

Orang dengan kekurangan komponen komplemen C1-C4 sering mengalami kekambuhan penyakit inflamasi dan infeksi piogenik. Defisiensi faktor P, yang menstabilkan kompleks enzimatik multimolekul konvertase C5 jalur alternatif, disertai dengan peningkatan sensitivitas terhadap gonokokus dan meningokokus.

Penurunan aktivitas sistem komplemen ( hipokomplementemia) mungkin disebabkan oleh penurunan produksi komponen pelengkap, atau peningkatan konsumsinya. Yang terakhir ini mungkin disebabkan oleh munculnya kompleks imun yang mengikat komplemen dan, bersama-sama, ditangkap oleh sel fagositik. Dengan cara ini, dasar pembuluh darah dibersihkan dari kelebihan IR. Hipokomplementemia adalah fenomena yang cukup umum terjadi pada proses autoimun dan penyakit lain, yang berdampak buruk pada kondisi pasien.

Kami akan fokus pada jenis resistensi nonspesifik lainnya ketika mengenal imunitas.