Asnjë rregullator mekanizmat, duke vepruar në shumë faza, sistemi i komplementit do të ishte joefektiv; Konsumimi i pakufizuar i përbërësve të tij mund të çojë në dëmtime të rënda, potencialisht fatale të qelizave dhe indeve të trupit. Në hapin e parë, frenuesi C1 bllokon aktivitetin enzimatik të Clr dhe Cls dhe, rrjedhimisht, ndarjen e C4 dhe C2. C2 i aktivizuar vazhdon vetëm për një kohë të shkurtër dhe paqëndrueshmëria e tij relative kufizon jetëgjatësinë e C42 dhe C423. Enzima aktivizuese e rrugës alternative të C3, C3bBb, gjithashtu ka një gjysmë jetë të shkurtër, megjithëse lidhja e properdinës me kompleksin enzimë zgjat jetën e kompleksit.
NË serum ekziston një inaktivues i anafilatoksinës - një enzimë që shkëput argininën N-terminale nga C4a, C3a dhe C5a dhe në këtë mënyrë redukton ndjeshëm aktivitetin e tyre biologjik. Faktori I inaktivizon C4b dhe C3b, faktori H përshpejton inaktivizimin e C3b nga faktori I dhe një faktor i ngjashëm, proteina lidhëse C4 (C4-b), përshpejton ndarjen e C4b nga faktori I. Tre proteina konstitucionale të membranave qelizore - PK1 , proteina e kofaktorit të membranës dhe kalbja e faktorit përshpejtues (FUR) - shkatërrojnë komplekset C3- dhe C5-konvertazë që formohen në këto membrana.
Të tjera komponentët e membranës qelizore- proteinat shoqëruese (ndër të cilat CD59 është më e studiuara) - mund të lidhin C8 ose C8 dhe C9, gjë që pengon integrimin e kompleksit të sulmit membranor (C5b6789). Disa proteina të serumit të gjakut (ndër të cilat më të studiuarat janë proteina S dhe klasterina) bllokojnë lidhjen e kompleksit C5b67 me membranën qelizore, lidhjen e tij me C8 ose C9 (d.m.th., formimin e një kompleksi sulmi të plotë membranor) ose ndryshe. parandalojnë formimin dhe integrimin e këtij kompleksi.
Roli mbrojtës i komplementit
Neutralizimi viruset antitrupat rriten nga C1 dhe C4 dhe rriten edhe më shumë me fiksimin e C3b, i cili formohet përgjatë rrugës klasike ose alternative. Kështu, komplementi bëhet veçanërisht i rëndësishëm në fazat e hershme të një infeksioni viral, kur numri i antitrupave është ende i vogël. Antitrupat dhe komplementi kufizojnë infektivitetin e të paktën disa viruseve dhe për shkak të formimit të "vrimave" tipike të komplementit të dukshme nën mikroskop elektronik. Ndërveprimi i Clq me receptorin e tij opsonizon objektivin, d.m.th., lehtëson fagocitozën e tij.
C4a, C3a dhe C5a fiksohen nga mastocitet, të cilat fillojnë të sekretojnë histaminën dhe ndërmjetësues të tjerë, duke çuar në vazodilim dhe edemë dhe hiperemi karakteristike të inflamacionit. Nën ndikimin e C5a, monocitet sekretojnë TNF dhe IL-1, të cilat rrisin përgjigjen inflamatore. C5a është faktori kryesor kemotaktik për neutrofilet, monocitet dhe eozinofilet, i aftë për të fagocituar mikroorganizmat e opsonizuar nga C3b ose produkti i tij i ndarjes iC3b. Inaktivizimi i mëtejshëm i C3b i lidhur me qelizën, duke çuar në shfaqjen e C3d, e privon atë nga aktiviteti opsonizues, por aftësia e tij për t'u lidhur me limfocitet B ruhet. Fiksimi i C3b në një qelizë objektiv lehtëson lizën e saj nga qelizat NK ose makrofagët.
Lidhja C3b me komplekse imune të patretshme i tret ato, pasi C3b në dukje shkatërron strukturën grilë të kompleksit antigjen-antitrup. Në të njëjtën kohë, bëhet e mundur që ky kompleks të ndërveprojë me receptorin C3b (PK1) në eritrocite, të cilët e transportojnë kompleksin në mëlçi ose shpretkë, ku përthithet nga makrofagët. Ky fenomen shpjegon pjesërisht zhvillimin e sëmundjes së serumit (sëmundja e kompleksit imunitar) te individët me mungesë C1, C4, C2 ose C3.
SLIDE 1
Leksioni nr.4. Faktorët humoralë të imunitetit të lindur
1. Sistemi i komplementit
2. Proteinat e fazës akute të inflamacionit
3. Amymnas biogjene
4. Ndërmjetësuesit lipidikë
5. Citokinat
6. Interferonet
SLIDE 2
Komponenti humoral i imunitetit të lindur përfaqësohet nga disa sisteme të ndërlidhura - sistemi i komplementit, rrjeti i citokinës, peptidet baktericid, si dhe sistemet humorale që lidhen me inflamacionin.
Funksionimi i shumicës së këtyre sistemeve i nënshtrohet njërit nga dy parimet - kaskada dhe rrjeti. Sistemi i komplementit funksionon sipas një parimi kaskadë, kur aktivizohet, faktorët përfshihen në mënyrë sekuenciale. Për më tepër, efektet e reaksioneve të kaskadës shfaqen jo vetëm në fund të rrugës së aktivizimit, por edhe në fazat e ndërmjetme.
Parimi i rrjetit është karakteristik për sistemin e citokinës dhe nënkupton mundësinë e funksionimit të njëkohshëm të komponentëve të ndryshëm të sistemit. Baza për funksionimin e një sistemi të tillë është ndërlidhja e ngushtë, ndikimi i ndërsjellë dhe një shkallë e konsiderueshme e këmbyeshmërisë së komponentëve të rrjetit.
SLIDE 3
Komplement- një kompleks kompleks proteinash i serumit të gjakut.
Sistemi i komplementit përbëhet prej 30 proteinash (përbërës, ose fraksionet, sistemi plotësues).
Aktivizuar sistemi i komplementit për shkak të një procesi kaskadë: produkti i reaksionit të mëparshëm vepron si një katalizator për reaksionin pasues. Për më tepër, kur një pjesë e një komponenti aktivizohet, ndarja e tij ndodh në pesë komponentët e parë. Produktet e kësaj ndarjeje përcaktohen si fraksionet aktive të sistemit të komplementit.
1. Më të mëdha nga fragmentet(e shënuar me shkronjën b), e formuar gjatë ndarjes së fraksionit joaktiv, mbetet në sipërfaqen e qelizës - aktivizimi i komplementit ndodh gjithmonë në sipërfaqen e qelizës mikrobike, por jo në qelizat e veta eukariote. Ky fragment fiton vetitë e një enzime dhe aftësinë për të ndikuar në përbërësin pasues, duke e aktivizuar atë
2. Fragment më i vogël(e shënuar me shkronjën a) është i tretshëm dhe "shkon" në fazën e lëngshme, d.m.th. në serumin e gjakut.
Përcaktohen fraksionet e sistemit të komplementit ndryshe.
1. Nëntë – të parat që u zbuluan – proteinat e sistemit të komplementit shënohet me shkronjën C(nga fjala angleze komplement) me numrin përkatës.
2. Janë caktuar fraksionet e mbetura të sistemit të komplementit shkronja të tjera latine ose kombinime të tyre.
SLIDE 4
Rrugët e aktivizimit të komplementit
Ekzistojnë tre rrugë të aktivizimit të komplementit: klasike, lektina dhe alternative.
SLIDE 5
1. Mënyrë klasike Aktivizimi i komplementit është thelbësor. Pjesëmarrja në këtë rrugë të aktivizimit të komplementit - Funksioni kryesor i antitrupave.
Aktivizimi i komplementit nëpërmjet rrugës klasike nxit kompleksin imunitar: kompleks i antigjenit me imunoglobulinë (klasa G ose M). Antitrupat mund të "zënë" vendin e tyre Proteina C-reaktive– një kompleks i tillë gjithashtu aktivizon komplementin nëpërmjet rrugës klasike.
Rruga klasike e aktivizimit të komplementit kryera në mënyrën e mëposhtme.
A. Ne fillim aktivizohet fraksioni C1: është mbledhur nga tre nënfraksione (C1q, C1r, C1s) dhe kthehet në një enzimë. C1-esterazë(С1qrs).
b. C1-esterazë zbërthen fraksionin C4.
V. Fraksioni aktiv C4b lidhet në mënyrë kovalente me sipërfaqen e qelizave mikrobike - këtu bashkohet me fraksionin C2.
d Fraksioni C2, në kombinim me fraksionin C4b, çahet nga C1-esteraza me formimi i fraksionit aktiv C2b.
e fraksionet aktive C4b dhe C2b në një kompleks –. С4bС2b– zotërojnë aktivitet enzimatik. Ky është i ashtuquajturi C3 konvertaza e rrugës klasike.
e. C3 konvertaza zbërthen fraksionin C3, Unë jam duke prodhuar sasi të mëdha të fraksionit aktiv C3b.
dhe. Pjesa aktive C3b ngjitet në kompleksin C4bC2b dhe e kthen atë në C5 konvertaza(С4bС2bС3b).
h. C5 konvertaza zbërthen fraksionin C5.
Dhe. Pjesa aktive që rezulton C5b bashkohet me fraksionin C6.
j. Kompleksi C5bC6 bashkohet me fraksionin C7.
l. Kompleksi C5bC6C7 të ngulitura në shtresën e dyfishtë fosfolipide të membranës qelizore mikrobike.
m. Tek ky kompleks është ngjitur proteina C8 Dhe Proteina C9. Ky polimer formon një pore me një diametër prej rreth 10 nm në membranën qelizore mikrobike, e cila çon në lizën e mikrobit (pasi shumë pore të tilla formohen në sipërfaqen e tij - "aktiviteti" i një njësie të C3 konvertazës çon në shfaqjen prej rreth 1000 pore). Kompleksi С5bС6С7С8С9, i formuar si rezultat i aktivizimit të komplementit quhet kompleksi memranattack(LUKULE).
SLIDE 6
2. Rruga e lektinës Aktivizimi i komplementit nxitet nga një kompleks i proteinave normale të serumit të gjakut - lektina lidhëse manan (MBL) - me karbohidratet e strukturave sipërfaqësore të qelizave mikrobike (me mbetje manozë).
SLIDE 7
3. Rruga alternative Aktivizimi i komplementit fillon me lidhjen kovalente të fraksionit aktiv C3b - i cili është gjithmonë i pranishëm në serumin e gjakut si rezultat i ndarjes spontane të fraksionit C3 që ndodh vazhdimisht këtu - me molekulat sipërfaqësore të jo të gjithëve, por disa mikroorganizmave.
1. Ngjarjet e mëtejshme janë duke u zhvilluar në mënyrën e mëposhtme.
A. C3b lidh faktorin B, duke formuar kompleksin C3bB.
b. Në formën e lidhur me C3b faktori B vepron si një substrat për faktorin D(proteaza e serinës së serumit), e cila e zbërthen për të formuar një kompleks aktiv С3bВb. Ky kompleks ka aktivitet enzimatik, është strukturalisht dhe funksionalisht homolog me konvertazën C3 të rrugës klasike (C4bC2b) dhe quhet Rruga alternative C3 konvertaza.
V. Rruga alternative C3 konvertaza në vetvete është e paqëndrueshme. Në mënyrë që rruga alternative e aktivizimit të komplementit të vazhdojë me sukses, kjo enzimë stabilizuar nga faktori P(properdine).
2. Bazat dallimi funksional Një rrugë alternative e aktivizimit të komplementit, krahasuar me atë klasike, është shpejtësia e reagimit ndaj patogjenit: pasi nuk kërkon kohë për akumulimin e antitrupave specifikë dhe formimin e komplekseve imune.
Është e rëndësishme të kuptohet se si rrugët klasike ashtu edhe ato alternative të aktivizimit të komplementit veprojnë paralelisht, gjithashtu duke përforcuar (d.m.th. duke forcuar) njëri-tjetrin. Me fjalë të tjera, komplementi nuk aktivizohet "ose përgjatë rrugëve klasike ose alternative", por "përmes rrugëve të aktivizimit klasik dhe alternativ". Ky, me shtimin e rrugës së aktivizimit të lektinës, është një proces i vetëm, përbërësit e ndryshëm të të cilit thjesht mund të shfaqen në shkallë të ndryshme.
SLIDE 8
Funksionet e sistemit të komplementit
Sistemi i komplementit luan një rol shumë të rëndësishëm në mbrojtjen e makroorganizmit nga patogjenët.
1. Sistemi i komplementit është i përfshirë në inaktivizimi i mikroorganizmave, përfshirë. ndërmjetëson efektin e antitrupave mbi mikrobet.
2. Fraksionet aktive të sistemit të komplementit aktivizon fagocitozën (opsoninat - C3b dhe C5b).
3. Fraksionet aktive të sistemit të komplementit marrin pjesë në formimi i një përgjigje inflamatore.
SLIDE 9
Quhen fraksionet aktive të komplementit C3a dhe C5a anafilotoksinat, pasi janë të përfshirë, ndër të tjera, në një reaksion alergjik të quajtur anafilaksi. Anafilotoksina më e fuqishme është C5a. Anafilotoksinat veprojnë në qeliza dhe inde të ndryshme të makroorganizmit.
1. Efekti i tyre në mastocitet shkakton degranulimin e kësaj të fundit.
2. Gjithashtu veprojnë anafilotoksinat muskul i lëmuar, duke shkaktuar tkurrjen e tyre.
3. Ata gjithashtu veprojnë në muri i enëve: shkaktojnë aktivizim të endotelit dhe rritje të përshkueshmërisë së tij, gjë që krijon kushte për ekstravazim (dalje) të lëngjeve dhe qelizave të gjakut nga shtrati vaskular gjatë zhvillimit të reaksionit inflamator.
Përveç kësaj, anafilotoksinat janë imunomoduluesit, d.m.th. ato veprojnë si rregullatorë të përgjigjes imune.
1. C3a vepron si një imunosupresor (d.m.th. shtyp përgjigjen imune).
2. C5aështë një imunostimulant (d.m.th. rrit përgjigjen imune).
SLIDE 10
Proteinat e fazës akute
Disa reagime humorale të imunitetit të lindur janë të ngjashëm në qëllim me reagimet e imunitetit adaptiv dhe mund të konsiderohen si paraardhësit e tyre evolucionar. Përgjigje të tilla imune të lindura kanë një avantazh ndaj imunitetit adaptiv në shpejtësinë e zhvillimit, por disavantazhi i tyre është mungesa e specifikës për antigjenet. Ne diskutuam disa reagime të imunitetit të lindur dhe adaptiv me rezultate të ngjashme në seksionin mbi komplementin (aktivizimi alternativ dhe klasik i komplementit). Një shembull tjetër do të diskutohet në këtë seksion: proteinat e fazës akute riprodhojnë disa nga efektet e antitrupave në një version të përshpejtuar dhe të thjeshtuar.
Proteinat e fazës akute (reaktorët) janë një grup proteinash të sekretuara nga hepatocitet. Gjatë inflamacionit, prodhimi i proteinave të fazës akute ndryshon. Kur sinteza rritet, proteinat quhen pozitive, dhe kur sinteza zvogëlohet, quhen reaktantë negativë të fazës akute të inflamacionit.
Dinamika dhe ashpërsia e ndryshimeve në përqendrimin në serum të proteinave të ndryshme të fazës akute gjatë zhvillimit të inflamacionit nuk janë të njëjta: përqendrimi i proteinës C-reaktive dhe amiloidit P në serum rritet shumë fuqishëm (dhjetëra mijëra herë) - shpejt dhe shkurtimisht. (pothuajse normalizohet deri në fund të javës së parë); nivelet e haptoglobinës dhe fibrinogjenit rriten më pak (qindra herë), respektivisht, në javën e 2-të dhe të 3-të të reaksionit inflamator. Ky prezantim do të marrë në konsideratë vetëm reaguesit pozitivë të përfshirë në proceset imune.
SLIDE 11
Sipas funksionit të tyre, dallohen disa grupe të proteinave të fazës akute.
TE proteinat e transportit përfshijnë prealbuminën, albuminën, orosomukoidin, lipokalinat, haptoglobinën, transferinën, proteinat që lidhin manozën dhe retinolin, etj. Ata luajnë rolin e bartësve të metabolitëve, joneve metalike dhe faktorëve fiziologjikisht aktivë. Roli i faktorëve në këtë grup rritet ndjeshëm dhe ndryshon cilësisht gjatë inflamacionit.
Formohet një grup tjetër proteazat(tripsinogjen, elastazë, katepsina, granzima, triptaza, kimaza, metaloproteinaza), aktivizimi i të cilave është i nevojshëm për formimin e shumë ndërmjetësve inflamatorë, si dhe për zbatimin e funksioneve efektore, veçanërisht atij vrasës. Aktivizimi i proteazave (tripsina, kimotripsina, elastaza, metaloproteinazat) balancohet nga grumbullimi i frenuesve të tyre. α2-Makroglobulina është e përfshirë në shtypjen e aktivitetit të proteazave të grupeve të ndryshme.
Përveç atyre të listuara, proteinat e fazës akute përfshijnë faktorët e koagulimit dhe fibrinolizës, si dhe proteinat e matricës ndërqelizore(për shembull, kolagjenet, elastinat, fibronektina) dhe madje edhe proteinat e sistemit të komplementit.
SLIDE 12
Pentraksina. Proteinat e familjes pentraksina shfaqin më plotësisht vetitë e reaktantëve të fazës akute: në 2-3 ditët e para të zhvillimit të inflamacionit, përqendrimi i tyre në gjak rritet me 4 renditje të madhësisë.
Proteina C-reaktive dhe amiloidi i serumit P formohen dhe sekretohen nga hepatocitet. Induktuesi kryesor i sintezës së tyre është IL-6. Proteina PTX3 prodhohet nga mieloide (makrofagët, qelizat dendritike), qelizat epiteliale dhe fibroblastet në përgjigje të stimulimit nëpërmjet TLR-ve, si dhe nën ndikimin e citokinave proinflamatore (p.sh., IL-1β, TNFα).
Përqendrimi i pentraksinave në serum rritet ndjeshëm me inflamacionin: proteina C-reaktive dhe amiloide e serumit P - nga 1 μg/ml në 1-2 mg/ml (d.m.th. 1000 herë), PTX3 - nga 25 në 200-800 ng/ml. . Përqendrimet maksimale arrihen 6-8 orë pas induksionit të inflamacionit. Pentraksina karakterizohet nga aftësia për t'u lidhur me një shumëllojshmëri të gjerë molekulash.
Proteina C-reaktive u identifikua fillimisht për shkak të aftësisë së saj për të lidhur polisaharidin C ( Streptococcus pneumoniae), e cila përcaktoi emrin e saj. Pentraksinat ndërveprojnë edhe me shumë molekula të tjera: C1q, polisaharide bakteriale, fosforilkolinë, histone, ADN, polielektrolit, citokina, proteinat e matricës jashtëqelizore, lipoproteinat e serumit, komponentët e komplementit, me njëra-tjetrën, si dhe me Ca 2+ dhe jone të tjera metalike.
Për të gjitha pentraksinat në shqyrtim, ekzistojnë receptorë me afinitet të lartë në qelizat mieloide, limfoide, epiteliale dhe të tjera. Përveç kësaj, ky grup i proteinave të fazës akute ka një afinitet mjaft të lartë për receptorët si FcγRI dhe FcγRII. Numri i madh i molekulave me të cilat ndërveprojnë pentraksina përcakton shumëllojshmërinë e gjerë të funksioneve të tyre.
Njohja dhe lidhja e PAMP-ve nga pentraksina jep arsye për t'i konsideruar ato si një variant i receptorëve të tretshëm të njohjes së patogjenit.
Tek më e rëndësishmja funksionet e pentraksinave Ato përfshijnë pjesëmarrjen e tyre në reaksionet imune të lindura si faktorë që nxisin aktivizimin e komplementit përmes C1q dhe marrin pjesë në opsonizimin e mikroorganizmave.
Aftësia aktivizuese dhe opsonizuese e pentraksinave i bën ato një lloj "protoantitrupash" që kryejnë pjesërisht funksionet e antitrupave në fazën fillestare të përgjigjes imune, kur antitrupat e vërtetë adaptues nuk kanë pasur ende kohë për t'u zhvilluar.
Roli i pentraksinave në imunitetin e lindur përfshin gjithashtu aktivizimin e neutrofileve dhe monociteve/makrofagëve, rregullimin e sintezës së citokinës dhe manifestimin e aktivitetit kemotaktik ndaj neutrofileve. Përveç pjesëmarrjes në përgjigjet e lindura imune, pentraksinat rregullojnë funksionet e matricës jashtëqelizore gjatë inflamacionit, kontrollin e apoptozës dhe eliminimin e qelizave apoptotike.
SLIDE 13
Aminat biogjene
Ky grup ndërmjetësuesish përfshin histaminën dhe serotoninën, të përfshira në granula të qelizave mast. Të çliruara gjatë degranulimit, këto amina shkaktojnë një sërë efektesh që luajnë një rol kyç në zhvillimin e manifestimeve të hershme të mbindjeshmërisë së menjëhershme.
Histamine (5-β-imidazolitiletilamine)- ndërmjetësi kryesor i alergjive. Formohet nga histidina nën ndikimin e enzimës histidin dekarboksilazë.
Meqenëse histamina përmbahet në granula të qelizave mast në formë të përfunduar, dhe procesi i degranulimit ndodh shpejt, histamina shfaqet shumë herët në vendin e një lezioni alergjik dhe menjëherë në përqendrim të lartë, gjë që përcakton manifestimet e mbindjeshmërisë së menjëhershme. Histamina metabolizohet me shpejtësi (95% në 1 minutë) me pjesëmarrjen e 2 enzimave - histamine-N-metiltransferaza dhe diamine oksidaza (histaminaza); kjo prodhon (në një raport prej afërsisht 2:1) N-metilhistamine dhe acetat imidazol, përkatësisht.
Ekzistojnë 4 lloje të receptorëve për histaminën H 1 - H 4. Në proceset alergjike, histamina vepron kryesisht në muskujt e lëmuar dhe endotelin vaskular, duke u lidhur me receptorët e tyre H1. Këta receptorë ofrojnë një sinjal aktivizimi të ndërmjetësuar nga transformimi i fosfoinozitideve me formimin e diacilglicerolit dhe mobilizimin e Ca 2+.
Këto efekte janë pjesërisht për shkak të formimit të oksidit nitrik dhe prostaciklinës në qeliza (objektivat e histaminës). Duke vepruar në mbaresat nervore, histamina shkakton një ndjesi kruajtjeje, karakteristikë e manifestimeve alergjike në lëkurë.
Tek njerëzit, histamina luan një rol të rëndësishëm në zhvillimin e hiperemisë së lëkurës dhe rinitit alergjik. Më pak e dukshme është pjesëmarrja e saj në zhvillimin e reaksioneve të përgjithshme alergjike dhe astmës bronkiale. Në të njëjtën kohë, përmes receptorëve H2, histamina dhe substancat e lidhura me to ushtrojnë një efekt rregullues, duke ulur ndonjëherë manifestimet e inflamacionit, duke dobësuar kemotaksën e neutrofileve dhe çlirimin e tyre të enzimave lizozomale, si dhe çlirimin e vetë histaminës.
Nëpërmjet receptorëve H 2, histamina vepron në zemër, qelizat sekretuese të stomakut, shtyp proliferimin dhe aktivitetin citotoksik të limfociteve, si dhe sekretimin e tyre të citokinave. Shumica e këtyre efekteve ndërmjetësohen nga aktivizimi i adenilate ciklazës dhe një rritje në nivelet e cAMP ndërqelizore.
Të dhënat për rolin relativ të receptorëve të ndryshëm të histaminës në zbatimin e veprimit të tij janë shumë të rëndësishme, pasi shumë ilaçe antiallergjike janë bllokues të receptorëve të histaminës H1 (por jo H2 dhe të tjerë).
SLIDE 14
Ndërmjetësuesit e lipideve.
Faktorët humoralë të natyrës lipidike luajnë një rol të rëndësishëm në rregullimin e proceseve imune, si dhe në zhvillimin e reaksioneve alergjike. Më të shumtat dhe më të rëndësishmet prej tyre janë eikosanoidet.
Eikosanoidet janë produkte metabolike të acidit arachidonic, një acid yndyror i pangopur, molekula e të cilit përmban 20 atome karboni dhe 4 lidhje të pangopura. Acidi arakidonik formohet nga fosfolipidet e membranës si produkt i drejtpërdrejtë i fosfolipazës A (PLA) ose një produkt indirekt i transformimeve të ndërmjetësuara nga PLC.
Formimi i acidit arachidonic ose eikosanoideve ndodh me aktivizimin e llojeve të ndryshme të qelizave, veçanërisht atyre të përfshira në zhvillimin e inflamacionit, veçanërisht alergjik: endoteliale dhe qelizat mast, bazofilet, monocitet dhe makrofagët.
Metabolizmi i acidit arachidonic mund të ndodhë në dy mënyra - i katalizuar nga ciklooksigjenaza ose 5'-lipoksigjenaza. Rruga e ciklooksigjenazës çon në formimin e prostaglandinave dhe tromboksaneve nga ndërmjetësuesit e paqëndrueshëm - endoperoksidi i prostaglandinave G2 dhe H2, dhe rruga e lipoksigjenazës çon në formimin e leukotrieneve dhe 5-hidroksieikosatetraenoate përmes produkteve të ndërmjetme operaksi1,1,5-4,1,4,1. -acidi eikosatetraenoik dhe leukotrieni A4 ), si dhe lipoksinat - produkte të lipoksigjenimit të dyfishtë (nën veprimin e dy lipoksigjenazave - shih më poshtë).
Prostaglandinat dhe leukotrienet shfaqin efekte alternative fiziologjike në shumë aspekte, megjithëse ekzistojnë dallime domethënëse në aktivitet brenda këtyre grupeve.
Vetia e përbashkët e këtyre grupeve të faktorëve është efekti i tyre mbizotërues në muret vaskulare dhe muskujt e lëmuar, si dhe një efekt kemotaktik. Këto efekte realizohen nëpërmjet ndërveprimit të eikozanoideve me receptorët specifikë në sipërfaqen e qelizës. Disa anëtarë të familjes eikosanoid rritin efektet e faktorëve të tjerë vazoaktivë dhe kemotaktikë, për shembull, anafilatoksinat (C3a, C5a).
SLIDE 15
Leukotrienet (LT)- Acidet yndyrore C 20, molekula e të cilave përmban një grup OH në pozicionin 5, dhe zinxhirë anësor që përmbajnë squfur në pozicionin 6, për shembull glutation.
Ekzistojnë 2 grupe leukotrienesh:
Njëri prej tyre përfshin leukotrienet C4, D4 dhe E4, të quajtur leukotrienet cisteinil (Cys-LT),
E dyta përfshin një faktor - leukotriene B4.
Leukotrienet formohen dhe sekretohen brenda 5-10 minutave pas aktivizimit të mastociteve ose bazofileve.
Leukotrieni C4 është i pranishëm në fazën e lëngshme për 3-5 minuta, gjatë së cilës kohë shndërrohet në leukotriene D4. Leukotriene D4 ekziston për 15 minutat e ardhshme, duke u kthyer ngadalë në leukotriene E4.
Leukotrienet e ushtrojnë efektin e tyre nëpërmjet receptorëve që i përkasin grupit të receptorëve purine të familjes së receptorëve të ngjashëm me rodopsinë, me membranë 7-fish dhe të lidhur me proteinën G.
Receptorët e leukotrienit shprehen në qelizat e shpretkës, leukocitet e gjakut, përveç kësaj, CysLT-R1 prezantohet në makrofagët, qelizat e zorrëve, epitelin e ajrit dhe CysLT-R2 është i pranishëm në qelizat e veshkave dhe trurit.
Leukotrienet cisteinil (veçanërisht leukotrieni D4) shkaktojnë spazma të muskujve të lëmuar dhe rregullojnë qarkullimin lokal të gjakut, duke ulur presionin e gjakut. Leukotrienet cisteinil janë ndërmjetësues të reaksioneve alergjike, në veçanti, fazës së ngadaltë të bronkospazmës në astmën bronkiale.
Përveç kësaj, ato shtypin përhapjen e limfociteve dhe nxisin diferencimin e tyre.
Më parë, kompleksi i këtyre faktorëve (leukotrienet C4, D4 dhe E4) quhej substanca me reaksion të ngadaltë A. Leukotrieni B4 (acidi dihidroksieikosatetraenoik) shfaq një efekt kemotaktik dhe aktivizues kryesisht në monocitet, makrofagët, neutrofilet, madje edhe qelizat eozinofile.
Një produkt tjetër i rrugës së lipoksigjenazës, 5-hidroksieikosatetraenoati, është më pak aktiv se leukotrienet, por mund të shërbejë si kimiatraktiv dhe aktivizues i neutrofileve dhe qelizave mast.
SLIDE 16
Prostaglandinat (PG) - Acidet yndyrore C 20, molekula e të cilave përmban një unazë ciklopentani.
Variantet e prostaglandinave, të ndryshme në llojin dhe pozicionin e grupeve zëvendësuese (hidroksi-, hidroksi-), përcaktohen me shkronja të ndryshme; Numrat në emër tregojnë numrin e lidhjeve të pangopura në molekulë.
Prostaglandinat grumbullohen në vendin e inflamacionit më vonë se kininat dhe histamina, disi më vonë se leukotrienet, por njëkohësisht me monokinet (6-24 orë pas fillimit të inflamacionit).
Përveç efektit vazoaktiv dhe kemotaktik të arritur në bashkëpunim me faktorë të tjerë, prostaglandinat (veçanërisht prostaglandina E2) kanë një efekt rregullues në proceset inflamatore dhe imune.
Prostaglandina E2 ekzogjene shkakton disa manifestime të përgjigjes inflamatore, por shtyp përgjigjen imune dhe reaksionet alergjike.
Kështu, prostaglandina E2 redukton aktivitetin citotoksik të makrofagëve, neutrofileve dhe limfociteve, proliferimin e limfociteve dhe prodhimin e citokinave nga këto qeliza.
Promovon diferencimin e limfociteve të papjekura dhe qelizave të serive të tjera hematopoietike.
Disa efekte të prostaglandinës E2 shoqërohen me një rritje të niveleve të cAMP brendaqelizore.
Prostaglandinat E2 dhe D2 pengojnë grumbullimin e trombociteve; Prostaglandinat F2 dhe D2 shkaktojnë tkurrje të muskujve të lëmuar bronkial, ndërsa prostaglandina E2 e relakson atë.
SLIDE 17
Tromboksan A2 (TXA2) - acid yndyror C 20; molekula e saj ka një unazë me 6 anëtarë që përmban oksigjen.
Është një molekulë shumë e paqëndrueshme (gjysmë jetë 30 s) dhe shndërrohet në tromboksan B2 joaktiv.
Tromboksani A2 shkakton ngushtim të enëve të gjakut dhe bronkeve, grumbullim të trombociteve me çlirimin e enzimave dhe faktorëve të tjerë aktivë që nxisin mitogjenezën e limfociteve.
Një tjetër produkt i rrugës së cikloksigjenazës është prostaglandina I2(prostaciklinë) - gjithashtu e paqëndrueshme. Ai ushtron efektin e tij nëpërmjet cAMP, zgjeron shumë enët e gjakut, rrit përshkueshmërinë e tyre dhe pengon grumbullimin e trombociteve.
Së bashku me faktorin peptid bradikinin, prostaciklina shkakton një ndjesi dhimbjeje gjatë inflamacionit.
SLIDE 18
Citokinat
Informacione të lidhura.
Komplementi është një nga sistemet më të rëndësishme multifunksionale të trupit. Nga njëra anë, ai mund të konsiderohet si një efekt kryesor i reaksioneve të varura nga antitrupat. Ai është i përfshirë jo vetëm në reaksionet litike dhe baktericid, por edhe në efekte të tjera të varura nga antitrupat, ndër të cilat rritja e fagocitozës është një nga funksionet e tij më të rëndësishme in vivo. Nga ana tjetër, komplementi vepron si sistemi kryesor - një përforcues i reaksioneve inflamatore. Është e mundur që në aspektin evolucionar ky të jetë funksioni i tij kryesor (parësor) dhe nuk është aspak e nevojshme të lidhet me antitrupa dhe mekanizma të tjerë imunologjikë.
Ngjarja qendrore në procesin e aktivizimit të komplementit është ndarja e komponentit C3 përgjatë rrugës klasike (të quajtur kështu vetëm sepse u zbulua së pari dhe jo për shkak të rëndësisë së tij të jashtëzakonshme) dhe rrugës alternative. Pika e dytë themelore është thellësia e mundshme e procesit: ai ndalon
nëse është në fazën e ndarjes së C3, duke siguruar një sërë efektesh biologjike, apo thellohet më tej (nga C5 në C9). Faza e fundit e aktivizimit shpesh quhet terminal, përfundimtar (sulmi membranor), është i zakonshëm, identik për rrugët klasike dhe alternative, dhe funksioni litik i komplementit shoqërohet me të.
Aktualisht, ka të paktën 20 proteina plazmatike të kombinuara në sistemin e komplementit. Në thelb ato ndahen në 3 grupe. Komponentët e përfshirë në rrugën klasike të aktivizimit dhe në fazën përfundimtare (sulmi i membranës) emërtohen Clq, Clr, C1„ C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 dhe C9. Proteinat e përfshira në rrugën alternative të aktivizimit quhen faktorë dhe emërtohen si B, D, P. Së fundi, dallohet një grup proteinash që rregullojnë intensitetin e reaksionit, ose një grup proteinash kontrolli: këto përfshijnë frenuesin C1 ( C1INH), C3b-inaktivator (C3bINa), faktor pH - C4 - BP, frenues anafilotoksine. Fragmentet që rezultojnë nga ndarja enzimatike e përbërësve kryesorë përcaktohen me shkronja të vogla (për shembull, C3, C3, C3d, C5a, etj.). Për të përcaktuar përbërësit ose fragmentet me aktivitet enzimatik, një vijë vendoset mbi simbolet e tyre, për shembull Cl, C42, C3Bb.
Më poshtë është përmbajtja e përbërësve individualë të komplementit në serumin e gjakut:
Përqendrimi i përbërësit, µg/ml
Mënyrë klasike
C1 70
C1 34
C1 31
S4 600
C2 25
SZ 1200
Rruga alternative
Properdin 25
Faktori B 200
Faktori D 1
Kompleksi i sulmit membranor
C5 85
S6 75
S7 55
S8 55
S9 60
Proteinat rregullatore
C1-inhibitor 180
Faktori H 500
Faktori I 34
Sistemi i komplementit është një nga enzimat "shkaktuese".
sistemet ical, si dhe sistemi i koagulimit të gjakut, fibrinoliza dhe formimi i kininave. Karakterizohet nga një reagim i shpejtë dhe në rritje i shpejtë ndaj stimulimit. Ky përforcim shkaktohet nga një fenomen kaskadë, në të cilin produktet e një reaksioni veprojnë si katalizatorë për tjetrin. Një kaskadë e tillë mund të jetë lineare, me një drejtim (p.sh., rruga klasike e aktivizimit të komplementit), ose të përfshijë unazat e reagimit (rruga alternative). Kështu, të dyja opsionet ndodhin në sistemin e komplementit (Skema 1).
Rruga klasike aktivizohet nga komplekset imune
antigjen - një antitrup, i cili përmban IgM, IgG si antigjene (nënklasat 3, 1, 2; ato janë të renditura në rend zbritës të aktivitetit). Përveç kësaj, rruga klasike mund të aktivizohet nga agregatet e IgG, CRP, ADN-së dhe plazminës. Procesi fillon me aktivizimin e C1, i cili përbëhet nga 3 komponentë Clq, Clr, Cls. Clq (pesha molekulare relative 400), ka një strukturë të veçantë: 6 nënnjësi me një shufër kolagjeni dhe një kokë jo kolagjenike, 6 shufra janë të bashkuara në fund të molekulës përballë kokës. Në koka ka vende për lidhjen me molekulat e antitrupave, ndërsa vendet për lidhjen e C1G dhe Cls ndodhen në shufrat e kolagjenit. Pasi Clq bashkohet me AT, C1r bëhet një proteazë aktive përmes transformimeve konformuese. copëton Cls, duke e kthyer të gjithë kompleksin në serine esterazë C1. Ky i fundit ndan C4 në 2 fragmente - C4a dhe C4b dhe C2 në C2a dhe C2b. Kompleksi që rezulton C4b2b(a) është një enzimë aktive që copëton komponentin C3 (C3 konvertaza e rrugës klasike); ndonjëherë është caktuar C42.
Rregullatori i rrugës klasike është frenuesi C1 (C1INH), i cili shtyp aktivitetin e C1r dhe Cls duke u lidhur në mënyrë të pakthyeshme me këto enzima. Është vërtetuar se C1INH gjithashtu redukton aktivitetin e kalikreinës, plazminës dhe faktorit Hageman. Mungesa kongjenitale e këtij frenuesi çon në aktivizimin e pakontrolluar të C4 dhe C2, i manifestuar si anti-edemë kongjenitale.
Rruga alternative (properdina) përbëhet nga një seri reaksionesh sekuenciale që nuk përfshijnë komponentët Cl, C4 dhe C2 dhe megjithatë çojnë në aktivizimin e S3. Përveç kësaj, këto reagime çojnë në aktivizimin e mekanizmit të sulmit përfundimtar të membranës. Aktivizimi i kësaj rruge niset nga endotoksina nga bakteret gram-negative, polisakaride të caktuara si inulina dhe zymosan, komplekset imune (ICs) që përmbajnë IgA ose IgG dhe disa baktere dhe kërpudha (p.sh. Staf. epidermis, Candida albicans). Reaksioni përfshin 4 komponentë: faktorët D dhe B, S3 dhe din e duhur (P). Në këtë rast, faktori D (enzima) është i ngjashëm me Cls të rrugës klasike, përkatësisht C3 dhe faktori B janë të ngjashëm me komponentët C4 dhe C2. Si rezultat, formohet konvertaza e rrugës alternative C3Bb. Kompleksi që rezulton është jashtëzakonisht i paqëndrueshëm, dhe për të kryer funksionin e tij, ai stabilizohet nga properdin, duke formuar një kompleks më kompleks S3bR. Proteinat rregullatore të rrugës alternative janë piH dhe C3JNA. E para lidhet me C3b dhe formon një vend lidhës për inaktivuesin (C3bINA). Fshirja artificiale e këtyre faktorëve ose mungesa e tyre gjenetike, e cila është konstatuar kohët e fundit tek njerëzit, çon në aktivizimin e pakontrolluar të rrugës alternative, e cila potencialisht mund të rezultojë në shterim të plotë të S3 ose faktorit B.
Mekanizmi i sulmit të membranës terminale. Siç është përmendur tashmë, të dyja rrugët konvergojnë në komponentin C3, i cili aktivizohet nga ndonjë prej konvertazave C42 ose C3Bb që rezultojnë. Për
Formimi i C5 konvertazës kërkon ndarjen e një sasie shtesë të C3. C3, i lidhur në sipërfaqen e qelizës, dhe B, P ose p1H e lirë formojnë një vend për lidhjen e C5 dhe i japin këtij të fundit ndjeshmëri ndaj proteolizës së cilësdo prej konvertazave C3. Në këtë rast, një peptid i vogël C5a shkëputet nga C5, dhe C5b i madh i mbetur ngjitet në membranën qelizore dhe ka një vend për ngjitjen e Cb. Tjetra, komponentët C7, C8, C9 lidhen në mënyrë sekuenciale. Si rezultat, formohet një kanal transmembranor i qëndrueshëm, duke siguruar lëvizje të dyanshme të joneve dhe ujit përmes shtresës bilipidike të qelizës. Membrana është dëmtuar dhe qeliza vdes. Kështu kryhet në veçanti vrasja e mikroorganizmave të huaj.
Gjatë aktivizimit të komplementit, formohen një sërë fragmentesh dhe peptidesh që luajnë një rol të rëndësishëm në proceset e inflamacionit, fagocitozës dhe reaksioneve alergjike.
Kështu, ndarja e C4 dhe C2 nga Cls çon në një rritje të përshkueshmërisë vaskulare dhe qëndron në themel të patogjenezës së anti-edemës kongjenitale të shoqëruar me mungesë të frenuesit C1. Peptidet C3a dhe C5a kanë veti anafilotoksine. Duke u bashkuar me mastocitet dhe bazofilet, ato nxisin lirimin e histaminës. Duke u lidhur me trombocitet, SZA shkakton sekretimin e serotoninës. Aktiviteti anafilotoksik i C3 dhe C5a shkatërrohet lehtësisht nga karboksipeptidaza B, e cila shkëput argininën nga këto peptide. Produktet që rezultojnë fitojnë vetitë e kimiatraktantëve në lidhje me qelizat polimorfonukleare, eozinofilet dhe monocitet. Kompleksi C5i67, i cili nuk ka veti hemolitike dhe fragmenti Bb shkaktojnë kemotaksë vetëm në leukocitet polimorfonukleare. Serumi normal i njeriut përmban faktorin CFi, i cili frenon aktivitetin e C5a kundër qelizave polimorfonukleare, duke eliminuar aftësinë e tij për të stimuluar çlirimin e enzimave lizozomale. Pacientët me sarkoidozë dhe sëmundjen Hodgkin kanë një tepricë të CFI. Kjo mund të shpjegojë defektin në funksionimin e këtyre qelizave. Një tjetër peptid C3 është një opsoninë e fortë për qelizat polimorfonukleare (PMN) dhe makrofagët. Receptorët për këtë peptid janë gjetur edhe në qeliza të tjera (monocitet dhe limfocitet B), por rëndësia e tyre për funksionimin e këtyre qelizave është ende e paqartë. Lidhja e komplementit nga limfocitet, e cila është pjesë e kompleksit imunitar, mund të luajë një rol në formimin e përgjigjes imune parësore.
Studimi i sistemit të komplementit në praktikën klinike mund të përdoret për të diagnostikuar sëmundjen, për të përcaktuar aktivitetin e procesit dhe për të vlerësuar efektivitetin e terapisë. Niveli i komplementit të serumit në çdo moment varet nga ekuilibri i sintezës, katabolizmit dhe konsumit të përbërësve të tij.
Vlerat e ulëta të aktivitetit hemolitik të komplementit mund të pasqyrojnë mungesën e përbërësve individualë ose praninë e produkteve të tij të shpërbërjes në qarkullim. Gjithashtu duhet mbajtur parasysh
se konsumi intensiv lokal i komplementit në zona të tilla si kavitetet e pleurës dhe kyçeve nuk mund të kombinohet me ndryshimet në nivelin e komplementit në serumin e gjakut. Për shembull, në disa pacientë me artrit reumatoid, niveli i komplementit në serum mund të jetë normal, ndërsa në lëngun sinovial mund të ulet ndjeshëm për shkak të konsumimit të tij aktiv. Përcaktimi i komplementit në lëngun sinovial është shumë i rëndësishëm për diagnozën.
Mangësitë kongjenitale të komplementit. Trashëgimia e mangësive të komplementit është autosomike recesive ose kodominuese, kështu që heterozigotët kanë rreth 50% të nivelit normal të komponentëve të komplementit. Në shumicën e rasteve, mangësitë kongjenitale të komponentëve fillestarë të hershëm (C1, C4, C2) shoqërohen me lupus eritematoz sistemik. Individët me mungesë të komponentit C janë të ndjeshëm ndaj infeksioneve piogjene të përsëritura. Mungesa e komponentëve terminalë shoqërohet me rritjen e ndjeshmërisë ndaj infeksioneve gonokoke dhe meningokokale. Me këto mangësi të komplementit, shfaqet edhe lupus eritematoz sistemik, por më rrallë. Mungesa kongjenitale më e zakonshme është C2. Mungesa homozigote për këtë tipar gjendet në disa çrregullime autoimune, duke përfshirë sëmundjet e ngjashme me lupusin, sëmundjen Henoch-Schönlein, glomerulonefritin dhe dermatomiozitin. Individët homozigotë për këtë tipar nuk tregojnë ndjeshmëri të shtuar ndaj infeksionit nëse rruga alternative e aktivizimit funksionon normalisht. Homozigotët me mungesë të C2 u gjetën te njerëzit praktikisht të shëndetshëm.
Mungesa heterozigote e C2 mund të shoqërohet me artritin reumatoid juvenil dhe lupus eritematoz sistemik. Studimet familjare kanë zbuluar se mungesa e C2 dhe C4 është e lidhur me disa haplotipe HLA.
Mungesa e proteinave rregullatore të sistemit të komplementit mund të ketë edhe manifestime klinike. Kështu, me mungesë kongjenitale të C3INA, vërehet një pasqyrë klinike e ngjashme me atë me mungesën e S3, sepse konsumimi i këtij të fundit përmes rrugës alternative bëhet i pakontrollueshëm.
Mekanizmat e efektshëm të imunitetit kanë për qëllim lidhjen dhe eliminimin e patogjenëve.
Ekzistojnë 2 lloje të receptorëve që lidhin antigjenin. Në këtë drejtim, ekzistojnë 2 lloje të mekanizmave efektorë.
. I varur nga antitrupat, ose imuniteti humoral. Ajo kryhet për shkak të faktorëve humoralë (të tretshëm) - antitrupave që lidhin antigjenin dhe e largojnë atë duke përdorur një sërë mekanizmash: precipitimi, aglutinimi, neutralizimi, liza, bllokimi dhe opsonizimi.
. E ndërmjetësuar nga qeliza(i pavarur nga antitrupat), ose imuniteti qelizor. Imuniteti qelizor realizohet nga qelizat e sistemit imunitar, kryesisht limfocitet T, si dhe makrofagët e aktivizuar dhe qelizat NK, të cilat drejtpërdrejt shkatërrojnë qelizat gjenetikisht të huaja ose ato të infektuara me viruse dhe patogjenë të tjerë ndërqelizor, dhe qelizat tumorale.
MEKANIZMAT MBROJTJE TË VARUR NGA ANTITRUPIN
Opsonizimi dhe aktivizimi i sistemit të komplementit
Lidhja e antitrupave me një antigjen në vetvete është mbrojtëse në të paktën dy raste:
. nëse antigjeni është një helm i fortë, antitrupi, me lidhjen, neutralizon toksicitetin e tij;
. nëse një antigjen paraqitet në sipërfaqen e një patogjeni (virus, prion, bakter), antitrupi, duke u lidhur me të, parandalon përhapjen e patogjenit në trup.
Megjithatë, në këto raste, reaksioni mbrojtës nuk përfundon me formimin e komplekseve makromolekulare antigjen-antitrup. Këto komplekse duhet të ndahen në metabolitë të vegjël. Ndodh
kur komplekset imune që rezultojnë lidhen me komponentët e komplementit. Aftësia për të rregulluar komplementin ndryshon midis imunoglobulinave të klasave të ndryshme (IgM > IgG3 > IgG1). Komplekset antigjen-antitrup-komplement transportohen nga qelizat e kuqe të gjakut, të cilat kanë receptorë për komponentët e komplementit, në sinusoidet e shpretkës dhe të mëlçisë, ku fagocitohen dhe treten nga makrofagët.
Receptorët Fc
Receptorët Fc (FcR) janë një familje e receptorëve membranorë të qelizave të sistemit imunitar, funksioni kryesor i të cilave është njohja dhe lidhja e fragmentit Fc të imunoglobulinave, të cilat janë në gjendje të lirë dhe si pjesë e kompleksit imunitar. FcR, së bashku me TCR dhe BCR, mund të klasifikohen si imunoreceptorë, pasi qeliza bartëse FcR është në gjendje të lidhë antigjenin (megjithëse përmes antitrupave) dhe t'i përgjigjet atij. FcR-të janë identifikuar jo vetëm në limfocitet, por edhe në të gjitha leukocitet e njohura.
Llojet dhe varietetet e FcR. Në bazë të izotipit të vargjeve të rënda të imunoglobulinave që lidhen, dallohen 4 lloje FcR: γ, ε, α, μ; dhe sipas afinitetit të lidhjes me ligand - 3 lloje të FcR: I, II dhe III. FcR-të e tipit I janë të afta të lidhin molekulat e lira të antitrupave (kjo është veçanërisht tipike për IgE), FcR-të e tipit II dhe III janë të afta të lidhin vetëm komplekset antigjen-antitrup.
Receptorët Fcγ (FcγR) ndryshojnë në strukturë dhe afinitet për pjesën Fc të IgG, si dhe specifikë për nënklasa të ndryshme IgG (Fig. 8-1). FcγRI përmban 2 zinxhirë polipeptidikë, nga të cilët zinxhiri α është përgjegjës për lidhjen e IgG, dhe zinxhiri γ është përgjegjës për transmetimin e sinjalit (ky funksion kryhet nga domeni γ brendaqelizor). Receptorët e tipit FcyRII formohen nga një zinxhir i vetëm. Në varësi të strukturës së pjesës së tyre ndërqelizore, dallohen dy lloje të këtyre receptorëve - FcγRIIA dhe FcγRIIB. Në rastin e parë, pjesa ndërqelizore përmban domenin γ, në të dytën - sekuencën ITIM (Motivi frenues i bazuar në imunoreceptor-tirozinë- sekuencat aminoacide frenuese që përmbajnë tirozinë në imunoreceptorët). Këto karakteristika përcaktojnë funksionin e receptorëve: FcγRIIA transmeton një sinjal stimulues dhe FcγRIIB transmeton një sinjal frenues. FcγRIII ekziston gjithashtu në dy variante. Varianti FcγRIIIA, si FcγRI, përmban një zinxhir α- lidhës IgG dhe sinjalizues γ- (ose ζ-). FcγRIIIB nuk është
Oriz. 8-1. Struktura dhe vetitë e llojeve kryesore të receptorëve Fcγ. Simbolet ovale tregojnë domenet që i përkasin superfamiljes së imunoglobulinave; ITIM është një sekuencë frenuese imunoreceptor që përmban tirozinë. Në fund të figurës, në rreshtin "Ligands", nënklasat IgG janë paraqitur në kllapa, të renditura në rend zbritës të afinitetit të tyre për një lloj të caktuar FcγR. Qelizat në të cilat janë lokalizuar receptorët Fcγ: N - neutrofil, aN - neutrofil i aktivizuar, M - monocit, MF - makrofag, Eo - eozinofil, qelizë NK - NK, limfocitet B - B, FDC - qelizë dendritike folikulare.
ka funksion sinjalizues: i vetmi zinxhir i tij a është i ankoruar në shtresën fosfolipidike të membranës dhe i mungon pjesa citoplazmike. Domenet jashtëqelizore të zinxhirëve të receptorit a dhe zinxhirëve të vetëm të FcγRII i përkasin superfamiljes së imunoglobulinave.
Njihen dy lloje të receptorëve Fcε, të cilët ndryshojnë në strukturë, afinitet për pjesën Fc të IgE dhe rol biologjik (Fig. 8-2). Receptori FcεI është i ndërtuar në mënyrë të ngjashme me FcγRIIIA, por ka një zinxhir β shtesë që përfshin membranën katër herë. Ky receptor luan një rol të madh në nxitjen e degranulimit të qelizave mast (MC), një ngjarje kyçe në zhvillimin e reaksioneve të menjëhershme të mbindjeshmërisë. Receptori FcεII nuk ka afinitet strukturor për receptorin FcεI. Ai luan një rol në rregullimin e sintezës së IgE, si dhe në rregullimin
Oriz. 8-2. Struktura dhe vetitë e receptorëve Fcε. Simbolet ovale tregojnë domenet që i përkasin superfamiljes së imunoglobulinave; ITAM është një sekuencë aktivizimi imunoreceptor që përmban tirozinë. Qelizat mbi të cilat janë lokalizuar receptorët Fcε: MC - qelizë mast; B - bazofili, M - monociti, Eo - eozinofili, limfocitet B dhe T - B dhe T, përkatësisht, FDC - qeliza dendritike folikulare. Shkronja "a" qëndron për qelizat e aktivizuara
Lidhja e rritjes dhe diferencimit të limfociteve B. Receptori FcεII ekziston gjithashtu në një formë të sekretuar, duke luajtur rolin e një citokine me një spektër të gjerë veprimi.
Receptori Fcα është strukturalisht i ngjashëm me receptorët FcγRIIIA dhe FcεIR, zinxhiri i tij α i përket superfamiljes së imunoglobulinave (Fig. 8-3). Funksioni i këtij receptori është praktikisht i panjohur.
Receptori Poly-IgR është krijuar për transportin e imunoglobulinave polimerike (IgA, IgM) përmes murit të mukozës. Fragmenti i tij i lidhur me këto molekula është caktuar si komponent sekretor (SC).
Receptori FcγRn neonatal (n - neonatale)është përgjegjës për transportin e IgG që hyn në zorrët e fëmijës me kolostrum ose qumësht dhe më pas përmes murit të zorrëve në qarkullimin e gjakut të fëmijës. Ai është gjithashtu përgjegjës për transportin transplacentar të IgG. Struktura e tij është e ngjashme me molekulat MHC-I (shih Fig. 5-1) dhe përmban β2-mikroglobulinë,
Oriz. 8-3. Receptori Fcα dhe receptorët Fc përgjegjës për transportin e imunoglobulinave. Qelizat në të cilat janë lokalizuar receptorët Fcγ: N - neutrofil, M - monocit, MF - makrofag, Eo - eozinofile. Shkronja "a" qëndron për qelizat e aktivizuara
të lidhur në mënyrë jokovalente me zinxhirin α. Përveç kësaj, FcγRn rrit jetëgjatësinë e IgG në trup duke e mbrojtur atë nga degradimi në endosome.
Në Fig. Figura 8-4 tregon në mënyrë skematike rrugët kryesore të sinjalizimit me FcR. Kur FcR lidhet me një ligand (për shembull, një mikroorganizëm i opsonizuar), motivi ITAM i zinxhirit γ ose zinxhiri α i FcγRIIA fosforilohet nga kinazat Src. Kjo çon në ndërveprimin e domeneve SH2 të Syk kinazës me motivin ITAM të FcR, aktivizimin dhe fosforilimin e tij nga kinazat Scr. Syk kinaza e aktivizuar fosforilon proteinën përshtatëse SLP-76, duke përfshirë proteinën Vav nga familja GEF në procesin e sinjalizimit (Faktor i shkëmbimit të nukleotideve të guaninës). Ai aktivizon GTPase Rac dhe proteinën përshtatëse ADAP, e cila shkakton riorganizimin e aktinës së nevojshme për formimin e kupës fagocitare dhe gëlltitjen e mikroorganizmit. Duke përdorur SLP-76 fosfo-
Oriz. 8-4. Rrugët e sinjalizimit nga receptori Fc. Shihni tekstin për shpjegime
Fosfolipaza C (PLCγ) ylohet, duke e ndarë fosfatidilinozitolin në trifosfat inositol (IP 3; aktivizues Ca 2+) dhe diacilglicerol (DAG) - një aktivizues i proteinës kinazës C (PKC). Këto ngjarje përcaktojnë zhvillimin e proceseve të marrjes së antigjenit, degranulimit dhe shpërthimit të oksigjenit. Src kinazat, përmes proteinës përshtatëse Gab1, fosforilojnë fosfoinozitid 3-kinazën (PI3K), aktivizojnë proteinën Akt, MAP kinazën dhe mbështesin mbijetesën e qelizave - frenimin e apoptozës. Src kinazat gjithashtu mund të inicojnë rrugën frenuese. Në një qelizë pushimi, fosfatazat SHP-1 ose SHIP-1 shoqërohen me motivin ITIM. Fosforilimi i motivit ITIM çon në aktivizimin e fosfatazave. Këto të fundit defosforilojnë enzimat e aktivizuara dhe proteinat përshtatëse dhe ndërpresin zhvillimin e rrugës së sinjalizimit.
Citotoksiciteti qelizor i varur nga antitrupat
Fenomeni i citotoksicitetit qelizor të varur nga antitrupat (ADCCT) manifestohet kur një antitrup lidh një antigjen në sipërfaqen e një qelize të synuar dhe, nëpërmjet fragmentit Fc, tërheq qelizat efektore (qelizat NK, makrofagët, eozinofilet, etj.) për ta shkatërruar atë. .
.Vrasës natyralë. Qelizat NK kanë një receptor (FcγRIII) për
Fragmentet Fc të IgG. Mekanizmi i efektit vrasës aktual të limfociteve NK në qelizën e synuar është i njëjtë me mekanizmin vrasës të CTL-ve - perforin-granzima (shih Fig. 1-4 dhe Fig. 6-4).
.Eozinofilet. Mekanizmi i higjienës nga helminthët është një variant i citotoksicitetit qelizor të varur nga antitrupat, ku eozinofilet me receptorë me afinitet të ulët për IgE - FcεRII dhe për IgA - FcαRII veprojnë si qeliza efektore. Lidhja e këtyre receptorëve me ligandët në kombinim me një sinjal nga citokina IL-5 stimulon sintezën dhe sekretimin e proteinave shumë toksike nga eozinofilet që synojnë shkatërrimin e helmintheve. Me fjalë të tjera, eozinofili i aktivizuar sekreton një sërë substancash biologjikisht aktive, veprimi i të cilave shpjegon simptomat e të ashtuquajturave procese inflamatore eozinofile (Tabela 8-1).
Hipersensitiviteti i menjëhershëm
Reaksionet vaskulare dhe miokonstriktore të ndërmjetësuara nga ndërmjetësuesit e mastociteve dhe bazofileve çojnë në zhvillimin e mbindjeshmërisë së menjëhershme (IHT). Citokinat nga mastocitet dhe bazofilet mbështesin një zhvendosje imune në diferencimin e nëngrupeve të limfociteve CD4 + T drejt Th2 (IL-4, IL-13), dhe gjithashtu mbështesin diferencimin dhe aktivizimin e eozinofileve (IL-5, IL-3, GM-CSF). Në rastin e patologjisë, janë këto qeliza (Th2, mastocitet, bazofilet, eozinofilet) dhe IgE që formojnë një ansambël vetëqëndrues përgjegjës për reaksionet e HNT. Objektivat për citokinat janë muskujt e lëmuar dhe qelizat endoteliale (pra, enët e gjakut, bronket, organet e tretjes). Reagimi sistemik i GNT është shoku anafilaktik.
Leukocitet bazofile dhe mastocitet. Në këto reaksione antitrupash, bazofilet dhe mastocitet janë të përfshirë në përgjigje. Karakteristikat thelbësore funksionale të këtyre qelizave janë të ngjashme: prania e një receptori me afinitet të lartë për IgE (FcεRI) në membranë dhe i njëjti grup ndërmjetësuesish biologjikisht aktiv.
. Mastocitet lokalizuar ne indin lidhor te shtreses se vet te mukozes (laminapropria mucosae), në indin lidhor nënlëkuror dhe indin lidhor të vendosur përgjatë të gjitha enëve të gjakut. Ekzistojnë të paktën 2 lloje të indeve të mastociteve.
- Mastocitet e mukozës nga serine proteazat, ato shprehin triptazën dhe kimazën dhe sekretojnë një minimum histamine; nga proteoglikanet, në to mbizotëron sulfati i kondroitinës; nga metabolitët e acidit arachidonic - leukotriene C4 (LTC4). Me sa duket, diferencimi i këtyre qelizave varet nga limfocitet T, përkatësisht nga stimulimi lokal i qelizave paraardhëse me citokinën IL-3.
- Direkt qelizat e indit lidhor te lokalizuara ne membranat seroze te kaviteteve te trupit dhe te mushkerive. Nga proteazat e serinës, ato kryesisht shprehin triptazën, nga proteoglikanët - heparin, sekretojnë shumë histaminë, nga metabolitët e acidit arachidonic, në to mbizotëron prostaglandina D2. Diferencimi i këtyre mastociteve stimulohet nga fibroblastet.
.Bazofilet qarkullojnë në gjak dhe migrojnë në inde vetëm në vendin e inflamacionit (si neutrofilet). Bazofilet shprehin molekula ngjitëse të rëndësishme për kthimin në lezion: LFA-1 (CD11a/CD18), Mac-1 (CD11b/CD18), CD44.
Aktivizimi. Sinjale që aktivizojnë si qelizat mast dhe bazofilet.
.Grumbullimi homotipik Fc e R.I. Qelizat aktivizohen nga një kompleks IgE me antigjen ose antitrupa ndaj receptorit. FceRI është në gjendje të lidhë antitrupat e lirë IgE përpara se të lidhin antigjenin e tyre. Qelizat me kompleksin IgE-FceRI në membranën e mastociteve janë në gjendje gatishmërie për t'u degranuluar brenda disa sekondave dhe minutave në përgjigje të njohjes së një antigjeni në hyrje (Fig. 8-5). Rrjedha e ngjarjeve: antigjeni ndërvepron me fragmentet Fab të IgE dhe mastociti i aktivizuar nga ky sinjal i nënshtrohet degranulimit.
.Anafilatoksinat- fragmente të komponentëve të sistemit të komplementit të formuar gjatë zhvillimit të kaskadës.
.Ndërmjetësuesit nga neutrofilet e aktivizuar.
.Neurotransmetuesit(norepinefrina, substanca P).
Ndërmjetësuesit e mastociteve dhe bazofileve ndryshojnë në vetitë biokimike, qëllimin dhe kohën e çlirimit nga qeliza e aktivizuar. Ndërmjetësuesit e ruajtur në granula janë të parët që lirohen nga qeliza në përgjigje të një sinjali aktivizues. Ndërmjetësuesit e tjerë sintetizohen de novo dhe futeni në proces më vonë.
Oriz. 8-5. Degranulimi i mastociteve
. Histamine. Qeliza të ndryshme kanë receptorë të ndryshëm për histaminën - H 1, H 2 dhe H 3. Histamina shfaq efekte vazoaktive: shkakton shtrëngim të qelizave endoteliale, kontaktet ndërmjet qelizave endoteliale bëhen më pak të dendura dhe serumi e lë enën në inde; stimulon sintezën e prostaciklinës dhe radikalit të oksidit nitrik (NO") në qelizat endoteliale, duke shkaktuar relaksim të muskujve të lëmuar të murit vaskular dhe rrjedhimisht vazodilim.
- Nëse procesi ndodh në lëkurë, klinikisht manifestohet si flluska dhe skuqje (urtikarie). Në rastin e patologjisë alergjike, medikamentet - bllokuesit e receptorit të histaminës H1 - ndihmojnë në lehtësimin e simptomave.
- Kur lëshohet një sasi mjaft e madhe e histaminës, ajo shkakton kontraktime klinikisht të rëndësishme të muskujve të lëmuar të zorrëve (peristaltikë) dhe bronkeve (bronkospazma), por ky efekt është jetëshkurtër, sepse histamina shpërbëhet shpejt në mjedisin jashtëqelizor.
. Ndërmjetësuesit e lipideve. Kur stimulohen mastocitet, në to aktivizohen enzimat metabolike të lipideve, përkatësisht fosfolipaza A2. Kjo enzimë është e përfshirë në formimin e ndërmjetësve biologjikisht aktivë, duke përdorur fosfolipide dhe lipide të membranës qelizore (kryesisht acidin arachidonic) si substrate.
- Prostaglandina D 2- vepron si vazodilatator dhe bronkokonstriktor. Ciklooksigjenaza është e përfshirë në biosintezën e prostaglandinës D2 nga acidi arachidonic. Një frenues farmakologjik i kësaj enzime është acidi acetilsalicilik.
- Leukotrienet(LTC 4, LTD 4, LTE 4) - produkte alternative të metabolizmit të acidit arachidonic, të formuara nën ndikimin e
veprim 5-lipoksigjenazat. Kompleksi leukotrien është një komponent me reagim të ngadaltë të anafilaksisë. Është ai që është më përgjegjës për bronkokonstriksionin në astmën bronkiale. Kjo shpjegon përkeqësimin e sulmeve astmatike nga acidi acetilsalicilik: duke bllokuar sintezën e prostaglandinës D2, acidi acetilsalicilik çliron shuntin metabolik të acidit arachidonic në favor të leukotrieneve.
- Faktori aktivizues i trombociteve(PAF) shkakton bronkokonstriksion, si dhe relaksim të muskujve të lëmuar të enëve të gjakut dhe tërheqje endoteliale. PAF prodhohet jo vetëm (dhe ndoshta jo aq shumë) nga mastocitet, por edhe nga qelizat endoteliale të stimuluara nga histamina dhe leukotrienet.
- Enzimat mastocitet dhe bazofilet [proteazat serine (triptaza dhe kimaza), katepsina G, karboksipeptidaza] nxisin ristrukturimin e matrices se indit lidhor.
- Citokinat mastocitet dhe bazofilet. Këto përfshijnë interleukinat, GM-CSF, etj.
MEKANIZMAT EFEKTIVE TË NDËRMJETËSUARA NGA QELIZA
Mekanizmat efektorë të imunitetit të pavarur nga antitrupat zbatohen kryesisht nga CTL. Këto përfshijnë limfocitet CD8 + Tαβ dhe qeliza NKT - limfocitet që shprehin njëkohësisht receptorët e qelizave NK dhe T. Në mesin e Tγδ-limfociteve ka T-vrasës.
Qëllimi kryesor i CTL është pastrimi i trupit nga patogjenët ndërqelizor, tumoret dhe qelizat e tjera të ndryshuara, të realizuara nga funksioni vrasës i CTL dhe citokinave.
. Funksioni vrasës. CTL-të kryejnë funksionin vrasës (shih Fig. 1-5 dhe Fig. 6-7) me ndihmën e proteinave speciale - citotoksinave, të cilat përfshijnë perforinën, granzimat dhe citolizinën e studiuar në mënyrë të pamjaftueshme.
- Sinteza e citotoksinave po ndodh de novo pas përfshirjes së CTL-ve në përgjigjen imune dhe njohjes së tyre të një antigjeni specifik.
- Akumulimi i citotoksinave. Si molekula pararendëse funksionalisht joaktive, citotoksinat grumbullohen në granula të përqendruara në qelizë pranë TCR.
- Degranulimi i CTL ndodh në zonën e kontaktit ndërqelizor të formuar kur TCR lidhet me antigjenin në
sipërfaqja e qelizës së synuar. Ky proces varet detyrimisht nga
Ca2+.
- Perforin grumbullohet në granula në formën e një prekursori të tretshëm. Kur lirohet nga granula dhe në prani të Ca 2+, perforina polimerizohet me shpejtësi në membranën qelizore të synuar, duke formuar një strukturë cilindrike. Në këtë rast, rajonet lipofile të molekulave të perforinës janë të orientuara drejt membranës qelizore, dhe ato hidrofile - drejt kanalit në qelizë. Si rezultat, formohet një pore me një diametër prej rreth 16 nm.
- Granzimat dhe apoptoza. Nëpërmjet poreve të formuara nga perforina, granzimat e çliruara CTL hyjnë në qelizën e synuar. Janë karakterizuar tre granzima CTL - A, B dhe C. Këto janë serinë proteaza të specializuara, substratet e të cilave janë enzima që inicojnë programin e apoptozës në qelizën e synuar. Në këtë rast, ADN-ja dhe proteinat e qelizës shkatërrohen, dhe nëse ajo është e infektuar me një virus, atëherë patogjeni që e ka infektuar atë.
- Liza e objektivit. Nëse mekanizmat apoptotikë të qelizës së synuar prishen për ndonjë arsye, CTL ende e shkatërron qelizën me lizë osmotike përmes poreve të formuara nga perforina. Megjithatë, në këtë rast, grimcat virale të paprekura dhe acidet nukleike mund të infektojnë qeliza të tjera, siç ndodh në rastin e disa sëmundjeve infektive.
. Citokinat. CD8 + CTL prodhojnë citokina - IFNγ, TNFα dhe TNFβ (limfotoksina). Efektet IFN γ janë renditur më poshtë:
- frenon drejtpërdrejt riprodhimin viral;
- nxit rritjen e shprehjes së molekulave MHC-I dhe MHC-II në qelizat e synuara, duke nxitur paraqitjen më efektive të antigjeneve virale në limfocitet T: si për njohje ashtu edhe për vrasje;
- aktivizon makrofagët dhe qelizat NK;
- shërben si kofaktor në nxitjen e diferencimit të limfociteve T naive CD4+ në qeliza Th1. Kjo do të thotë që CD8 + CTL kontribuojnë në zhvillimin e mekanizmave të tjerë efektorë të përgjigjes imune - me pjesëmarrjen e limfociteve Th1.
HIPERSENSITIVITETI I LLOJIT TË VONES
Hipersensitiviteti i tipit të vonuar (DTH) është inflamacion i indeve "i organizuar" nga limfocitet T CD4 + të nënpopullatës Th1 - prodhuesit e IFN. Makrofagët e aktivizuar shërbejnë si qeliza ekzekutuese. Nëse një makrofag aktivizohet nga një limfocit CD4 + Th1 në vendin e infeksionit, aftësitë mikrobicidale të makrofagut rriten ndjeshëm dhe ai shkatërron në mënyrë më efektive patogjenët e përfshirë. Fatkeqësisht, jo të gjithë patogjenët vdesin në një makrofag, viruset, si HIV, si dhe mykobakteret, janë veçanërisht të zbatueshëm.
Aktivizimi i makrofagëve. Për të aktivizuar një makrofag, nevojiten 2 lloje të ndikimit nga limfocitet:
.kontakt- molekula CD40L në limfocitin Thl lidhet me molekulën CD40 në makrofag;
.citokina - IFNγ, prodhuar nga një qelizë Th1, CD8+ CTL, ose qelizë NK, lidhet me një receptor në një makrofag;
.makrofagët e infektuar ka një shans më të madh për të bashkëvepruar me një qelizë Th1, e cila është për shkak të qelizës T që njeh antigjenin në sipërfaqen e makrofagut. Si rezultat, është ky makrofag që do të marrë sinjale aktivizuese nga qeliza T përmes interferonit dhe CD40L.
Frenues aktivizimi makrofagët - IL-10.
Karakteristikat e makrofagëve të aktivizuar. Një makrofag i aktivizuar nga ndërveprimi me një qelizë Th1 fiton karakteristikat dhe aftësitë funksionale të mëposhtme.
.Rritet numri i receptorëve FcγR, me ndihmën e të cilëve makrofagu lidh komplekset antigjen-antitrup dhe i fagociton ato.
.IFN në makrofagë indukton biosintezën e enzimave që formojnë radikale të specieve reaktive të oksigjenit që oksidojnë antigjenin e fagocituar.
.Në makrofagët nën ndikimin e IFNγ, TNFα dhe, ndoshta, IL-1 indukton shprehjen e NO sintazës, e cila prodhon radikalin NO*, i cili gjithashtu oksidon materialin e fagocituar.
.Në makrofagët, induktohet sinteza e ndërmjetësve inflamatore lipidike - PAF, prostaglandinave dhe leukotrieneve (LTE4).
.Makrofagu sintetizon faktorin e koagulimit të indeve. Me fillimin e procesit të koagulimit, aktivizohet trombina e serumit, një proteazë që stimulon qelizat endoteliale vaskulare, si dhe
neutrofilet në sintezën e PAF, gjë që kontribuon më tej në përparimin e procesit inflamator.
.IFNγ shërben si induktori më i fuqishëm i njohur i sintezës dhe shprehjes së molekulave MHC-II. Përveç kësaj, në makrofagët e aktivizuar, në ndryshim nga ata të paaktivizuar, induktohet shprehja e molekulës kostimuluese B7, gjë që i bën makrofagët e aktivizuar APC më efektive. Shprehja e molekulave ngjitëse ICAM-1 dhe LFA-3 gjithashtu rritet në makrofagët e aktivizuar.
.Makrofagët e aktivizuar prodhojnë IL-12, i cili promovon diferencimin e limfociteve Th1.
Vendi i inflamacionit. Citokinat e makrofagëve të aktivizuar - TNFa, IL-1 dhe kemokinat - krijojnë një fokus inflamacioni në formën e nyjeve të dendura të madhësive të ndryshme (simptomë e indurimit). Dendësia e lezionit është për shkak të derdhjes së fibrinogjenit nga enët dhe polimerizimit të tij në fibrinë. Ndër qelizat e pranishme në lezion mbizotërojnë neutrofilet në 6-8 orët e para, më pas makrofagët dhe limfocitet Th1. Dendësia e qelizave në një fokus të ri të HCT është i ulët.
Afati kohor për zhvillimin e reagimit. HRT e mori këtë emër sepse kalojnë të paktën 24-48 orë midis momentit të depërtimit të antigjenit në inde dhe zhvillimit të një fokusi karakteristik të inflamacionit të dendur Pas lidhjes së antigjenit, qelizës Th1 i duhet afërsisht 1 orë për të nxitur biosintezën e citokinave, si dhe për sintezën dhe shprehjen e molekulës në membranën CD40L.
Efektet e faktorëve të rritjes. Ndër citokinat e prodhuara nga makrofagët e aktivizuar, ka faktorë të rritjes, të cilët mund të ndryshojnë ndjeshëm gjendjen e indeve ngjitur me lezionin. Reagimi standard mbrojtës është zhvillimi i një fokusi inflamacioni të ngjashëm me HRT, megjithatë, në rastet patologjike, citokinat e sekretuara nga makrofagët e aktivizuar shkaktojnë degjenerimi i indeve fibroze: faktori i rritjes me prejardhje nga trombocitet PDGF (Faktor i rritjes që rrjedh nga trombocitet) stimulon proliferimin e fibroblasteve dhe TGF-β i prodhuar nga limfocitet CD4 + T dhe makrofagët stimulon sintezën e kolagjenit. Përveç kësaj, faktorët e rritjes të prodhuar nga makrofagët shkaktojnë formimin e enëve të gjakut shtesë - angiogjeneza.
, Roli estetik, biologjik dhe kulturor i sistemeve koloidale, 1. Vendi dhe roli i sigurise ne veprimtarine profesionale..be, Hulumtim Paraja dhe roli i saj ne ekonomi.docx, Cfare roli luan familja ne zhvillimin e personalitetit.docx. , Galperin P.Ya. Formimi i mentalitetit hap pas hapi. veprime.docx, PR 01 Përcaktimi i idesë së projektit. Formimi i qëllimeve të projektit në një kornizë, Vendi dhe roli i filozofisë në kulturën e shekullit të njëzetë..docx.
Roli efektor i komplementit. Formimi i kompleksit të sulmit membranor dhe roli i tij në lizën e qelizave.
a) merr pjesë në lizën e qelizave mikrobike dhe të tjera (efekti citotoksik);
b) ka aktivitet kemotaktik;
c) merr pjesë në anafilaksinë;
d) merr pjesë në fagocitozë.
Efektet kryesore të dobishme të komplementit:
ndihmë në shkatërrimin e mikroorganizmave;
heqja intensive e komplekseve imune;
induksioni dhe rritja e përgjigjes imune humorale.
Sistemi i komplementit mund të shkaktojë dëmtim të qelizave dhe indeve të trupit në rastet e mëposhtme:
nëse aktivizimi masiv i përgjithësuar i tij ndodh, për shembull, me septicemi të shkaktuar nga bakteret gram-negative;
nëse aktivizimi i tij ndodh në fokusin e nekrozës së indeve, veçanërisht gjatë infarktit të miokardit;
nëse aktivizimi ndodh gjatë një reaksioni autoimun në inde.
Faza e parë: ngjitja e C6 në C5b në sipërfaqen e qelizës. C7 më pas lidhet me C5b dhe C6 dhe depërton në membranën e jashtme të qelizës. Lidhja pasuese e C8 me C5b67 çon në formimin e një kompleksi që depërton më thellë në membranën qelizore. Në membranën qelizore, C5b-C8 vepron si një receptor për C9, një molekulë e tipit perforin që lidhet me C8. Molekula shtesë C9 ndërveprojnë në kompleks me molekulën C9 për të formuar C9 të polimerizuar (poli-C9). Ata formojnë një kanal transmembranor që prish ekuilibrin osmotik në qelizë: jonet depërtojnë nëpër të dhe uji hyn. Qeliza bymehet dhe membrana bëhet e përshkueshme nga makromolekulat, të cilat më pas largohen nga qeliza. Si rezultat, ndodh liza e qelizave.
Sistemi i komplimenteve - një kompleks proteinash komplekse që janë vazhdimisht të pranishme në gjak. Ky është një sistem kaskadë enzimat proteolitike , me qellim qe humorale duke mbrojtur trupin nga veprimi i agjentëve të huaj, ai është i përfshirë në zbatim përgjigje imune trupi. Është një komponent i rëndësishëm i imunitetit të lindur dhe të fituar.
Përgjatë rrugës klasike komplementi aktivizohet nga kompleksi antigjen-antitrup. Për ta bërë këtë, mjafton që një molekulë IgM ose dy molekula IgG të marrin pjesë në lidhjen e antigjenit. Procesi fillon me shtimin e komponentit C1 në kompleksin AG+AT, e cila ndahet në nënnjësiC1q, C1r dhe C1s. Më pas, reagimi përfshin komponentë të komplementit "të hershëm" të aktivizuar në mënyrë sekuenciale në sekuencën: C4, C2, VP. Komponenti "i hershëm" i komplementit C3 aktivizon komponentin C5, i cili ka vetinë e lidhjes me membranën qelizore. Në përbërësin C5, përmes shtimit vijues të përbërësve "të vonë" C6, C7, C8, C9, formohet një kompleks litik ose sulmi membranor që cenon integritetin e membranës (formon një vrimë në të) dhe qelizës vdes si rezultat i lizës osmotike.
Rruga alternative aktivizimi i komplementit ndodh pa pjesëmarrjen e antitrupave. Kjo rrugë është karakteristikë e mbrojtjes kundër mikrobeve gram-negative. Reaksioni zinxhir kaskadë në rrugën alternative fillon me ndërveprimin e antigjenit me proteinat B, D dhe properdin (P) me aktivizimin e mëvonshëm të komponentit S3. Më tej, reagimi vazhdon në të njëjtën mënyrë si në mënyrën klasike - formohet një kompleks sulmi membranor.
Lektinë vënë B aktivizimi i komplementit ndodh edhe pa pjesëmarrjen e antitrupave. Fillohet nga një proteinë e veçantë që lidh manozënserum gjaku, i cili, pasi ndërvepron me mbetjet e manozës në sipërfaqen e qelizave mikrobike, katalizon C4. Kaskada e mëtejshme e reagimeve është e ngjashme me rrugën klasike.
Gjatë aktivizimit të komplementit, formohen produktet e proteolizës së përbërësve të tij - nënnjësitë C3 dhe C3b, C5a dhe C5b dhe të tjera, të cilat kanë aktivitet të lartë biologjik. Për shembull, C3 dhe C5a marrin pjesë në reaksionet anafilaktike, janë kemotërheqës, C3b luan një rol në opsonizimin e objekteve të fagocitozës, etj. Një reaksion kompleks kaskadë i komplementit ndodh me pjesëmarrjen e joneve të Ca. 2+ dhe Mg 2+.
