Epigjenetika: çfarë kontrollon kodin tonë gjenetik? Gjenetika dhe epigjenetika: konceptet themelore Sëmundjet e sistemit imunitar.

Epigjenetika është një degë relativisht e re e shkencës biologjike dhe ende nuk është aq e njohur sa gjenetika. Kuptohet si një degë e gjenetikës që studion ndryshimet e trashëgueshme në aktivitetin e gjeneve gjatë zhvillimit të një organizmi ose ndarjes qelizore.

Ndryshimet epigjenetike nuk shoqërohen me rirregullim të sekuencës nukleotide në acidin deoksiribonukleik (ADN).

Në trup, ekzistojnë elementë të ndryshëm rregullatorë në vetë gjenomin që kontrollojnë funksionimin e gjeneve, duke përfshirë në varësi të faktorëve të brendshëm dhe të jashtëm. Për një kohë të gjatë, epigjenetika nuk u njoh sepse kishte pak informacion në lidhje me natyrën e sinjaleve epigjenetike dhe mekanizmat e zbatimit të tyre.

Struktura e gjenomit njerëzor

Në vitin 2002, si rezultat i përpjekjeve shumëvjeçare të një numri të madh shkencëtarësh nga vende të ndryshme, përfundoi deshifrimi i strukturës së aparatit trashëgues të njeriut, i cili gjendet në molekulën kryesore të ADN-së. Kjo është një nga arritjet e jashtëzakonshme të biologjisë në fillim të shekullit të 21-të.

ADN-ja, e cila përmban të gjithë informacionin trashëgues për një organizëm të caktuar, quhet gjenom. Gjenet janë rajone individuale që zënë një pjesë shumë të vogël të gjenomit, por në të njëjtën kohë formojnë bazën e tij. Çdo gjen është përgjegjës për transmetimin e të dhënave në lidhje me strukturën e acidit ribonukleik (ARN) dhe proteinave në trupin e njeriut. Strukturat që përcjellin informacionin trashëgues quhen sekuenca koduese. Projekti i Gjenomit prodhoi të dhëna që vlerësuan se gjenomi njerëzor përmban më shumë se 30,000 gjene. Aktualisht, për shkak të shfaqjes së rezultateve të reja të spektrometrisë së masës, gjenomi vlerësohet të përmbajë rreth 19,000 gjene.

Informacioni gjenetik i çdo personi gjendet në bërthamën e qelizës dhe ndodhet në struktura të veçanta të quajtura kromozome. Çdo qelizë somatike përmban dy grupe të plota kromozomesh (diploide). Çdo grup i vetëm (haploid) përmban 23 kromozome - 22 të zakonshëm (autozome) dhe një kromozom seksual secili - X ose Y.

Molekulat e ADN-së, të përfshira në të gjitha kromozomet e çdo qelize njerëzore, janë dy zinxhirë polimerësh të përdredhur në një spirale të rregullt të dyfishtë.

Të dy zinxhirët mbahen së bashku nga katër baza: adenina (A), citozina (C), guanina (G) dhe tiamina (T). Për më tepër, baza A në një zinxhir mund të lidhet vetëm me bazën T në një zinxhir tjetër, dhe në mënyrë të ngjashme, baza G mund të lidhet me bazën C. Ky quhet parimi i çiftëzimit të bazës. Në variante të tjera, çiftimi prish të gjithë integritetin e ADN-së.

ADN-ja ekziston në një kompleks intim me proteina të specializuara, dhe së bashku ato përbëjnë kromatinën.

Histonet janë nukleoproteina që janë përbërësit kryesorë të kromatinës. Ato karakterizohen nga formimi i substancave të reja duke bashkuar dy elementë strukturorë në një kompleks (dimer), i cili është një veçori për modifikimin dhe rregullimin e mëvonshëm epigjenetik.

ADN-ja, e cila ruan informacionin gjenetik, vetë-riprodhohet (dyfishohet) me çdo ndarje qelizore, domethënë bën kopje të sakta të vetvetes (përsëritje). Gjatë ndarjes qelizore, lidhjet midis dy vargjeve të spirales së dyfishtë të ADN-së prishen dhe fillesat e spirales ndahen. Pastaj mbi secilën prej tyre ndërtohet një fije bijë e ADN-së. Si rezultat, molekula e ADN-së dyfishohet dhe formohen qelizat bija.

ADN-ja shërben si një shabllon mbi të cilin ndodh sinteza e ARN-ve të ndryshme (transkriptimi). Ky proces (përsëritja dhe transkriptimi) ndodh në bërthamën e qelizës dhe fillon me një rajon të gjenit të quajtur promotor, ku komplekset e proteinave lidhen për të kopjuar ADN-në për të formuar ARN-në e dërguar (mRNA).

Nga ana tjetër, ky i fundit shërben jo vetëm si bartës i informacionit të ADN-së, por edhe si bartës i këtij informacioni për sintezën e molekulave të proteinave në ribozome (procesi i përkthimit).

Aktualisht dihet se rajonet koduese të proteinave të gjenit njerëzor (eksonet) zënë vetëm 1.5% të gjenomit. Pjesa më e madhe e gjenomit nuk është e lidhur me gjenet dhe është inerte për sa i përket transferimit të informacionit. Regjionet e identifikuara të gjenit që nuk kodojnë për proteinat quhen introne.

Kopja e parë e mARN-së e prodhuar nga ADN-ja përmban të gjithë grupin e ekzoneve dhe introneve. Pas kësaj, komplekset e specializuara të proteinave heqin të gjitha sekuencat e intronit dhe bashkojnë ekzonet së bashku. Ky proces redaktimi quhet bashkim.

Epigjenetika shpjegon një mekanizëm me anë të të cilit një qelizë është në gjendje të kontrollojë sintezën e proteinës që prodhon duke përcaktuar fillimisht se sa kopje të mRNA mund të bëhen nga ADN-ja.

Pra, gjenomi nuk është një pjesë e ngrirë e ADN-së, por një strukturë dinamike, një depo informacioni që nuk mund të reduktohet vetëm në gjene.

Zhvillimi dhe funksionimi i qelizave individuale dhe i organizmit në tërësi nuk programohen automatikisht në një gjenom, por varen nga shumë faktorë të ndryshëm të brendshëm dhe të jashtëm. Me akumulimin e njohurive, bëhet e qartë se në vetë gjenomin ka elementë të shumtë rregullues që kontrollojnë funksionimin e gjeneve. Kjo tani konfirmohet nga shumë studime eksperimentale mbi kafshët.

Kur ndahen gjatë mitozës, qelizat bijë mund të trashëgojnë nga prindërit e tyre jo vetëm informacion të drejtpërdrejtë gjenetik në formën e një kopje të re të të gjitha gjeneve, por edhe një nivel të caktuar të aktivitetit të tyre. Ky lloj i trashëgimisë së informacionit gjenetik quhet trashëgimi epigjenetike.

Mekanizmat epigjenetikë të rregullimit të gjeneve

Lënda e epigjenetikës është studimi i trashëgimisë së aktivitetit të gjeneve që nuk shoqërohet me ndryshime në strukturën parësore të ADN-së së tyre. Ndryshimet epigjenetike kanë për qëllim përshtatjen e trupit me kushtet në ndryshim të ekzistencës së tij.

Termi "epigjenetikë" u propozua për herë të parë nga gjenetisti anglez Waddington në vitin 1942. Dallimi midis mekanizmave gjenetik dhe epigjenetik të trashëgimisë qëndron në stabilitetin dhe riprodhueshmërinë e efekteve.

Tiparet gjenetike janë të fiksuara për një kohë të pacaktuar derisa të ndodhë një mutacion në një gjen. Modifikimet epigjenetike zakonisht reflektohen në qeliza brenda jetës së një gjenerate të një organizmi. Kur këto ndryshime kalohen në gjeneratat e ardhshme, ato mund të riprodhohen në 3-4 breza dhe më pas, nëse faktori stimulues zhduket, këto transformime zhduken.

Baza molekulare e epigjenetikës karakterizohet nga modifikimi i aparatit gjenetik, d.m.th aktivizimi dhe shtypja e gjeneve që nuk ndikojnë në sekuencën parësore të nukleotideve të ADN-së.

Rregullimi epigjenetik i gjeneve kryhet në nivelin e transkriptimit (koha dhe natyra e transkriptimit të gjeneve), gjatë përzgjedhjes së ARN-ve të pjekura për transport në citoplazmë, gjatë përzgjedhjes së mARN-së në citoplazmë për përkthim në ribozome, destabilizimit të llojeve të caktuara. i ARNi në citoplazmë, aktivizimi selektiv, inaktivizimi i molekulave të proteinave pas sintezës së tyre.

Koleksioni i shënuesve epigjenetikë përfaqëson epigjenomën. Transformimet epigjenetike mund të ndikojnë në fenotipin.

Epigjenetika luan një rol të rëndësishëm në funksionimin e qelizave të shëndetshme, duke siguruar aktivizimin dhe shtypjen e gjeneve, në kontrollin e transpozonëve, pra pjesëve të ADN-së që mund të lëvizin brenda gjenomit, si dhe në shkëmbimin e materialit gjenetik në kromozome.

Mekanizmat epigjenetikë janë të përfshirë në ngulitjen gjenomike, një proces në të cilin shprehja e gjeneve të caktuara ndodh në varësi të cilit prind kanë ardhur alelet. Imprintimi realizohet nëpërmjet procesit të metilimit të ADN-së në promotore, si rezultat i të cilit bllokohet transkriptimi i gjeneve.

Mekanizmat epigjenetikë sigurojnë fillimin e proceseve në kromatinë përmes modifikimeve të histonit dhe metilimit të ADN-së. Gjatë dy dekadave të fundit, idetë rreth mekanizmave të rregullimit të transkriptimit në eukariotët kanë ndryshuar ndjeshëm. Modeli klasik supozoi se niveli i shprehjes përcaktohet nga faktorët e transkriptimit që lidhen me rajonet rregullatore të gjenit, të cilat nisin sintezën e ARN-së mesazhere. Histonët dhe proteinat johistone luajtën rolin e një strukture paketimi pasive për të siguruar paketimin kompakt të ADN-së në bërthamë.

Studimet e mëvonshme treguan rolin e histoneve në rregullimin e përkthimit. U zbulua i ashtuquajturi kodi i histonit, d.m.th., një modifikim i histoneve që është i ndryshëm në rajone të ndryshme të gjenomit. Kodet e modifikuara të histonit mund të çojnë në aktivizimin dhe shtypjen e gjeneve.

Pjesë të ndryshme të strukturës së gjenomit janë subjekt i modifikimeve. Grupet metil, acetil, fosfat dhe molekula më të mëdha të proteinave mund të ngjiten në mbetjet përfundimtare.

Të gjitha modifikimet janë të kthyeshme dhe për secilën ka enzima që i instalojnë ose heqin ato.

Metilimi i ADN-së

Tek gjitarët, metilimi i ADN-së (një mekanizëm epigjenetik) u studiua më herët se të tjerët. Është treguar se lidhet me shtypjen e gjeneve. Të dhënat eksperimentale tregojnë se metilimi i ADN-së është një mekanizëm mbrojtës që shtyp një pjesë të konsiderueshme të gjenomit të një natyre të huaj (viruset, etj.).

Metilimi i ADN-së në qelizë kontrollon të gjitha proceset gjenetike: replikimin, riparimin, rikombinimin, transkriptimin dhe inaktivizimin e kromozomit X. Grupet metil prishin ndërveprimet ADN-proteinë, duke parandaluar lidhjen e faktorëve të transkriptimit. Metilimi i ADN-së ndikon në strukturën e kromatinës dhe bllokon represorët transkriptues.

Në të vërtetë, një rritje në nivelin e metilimit të ADN-së lidhet me një rritje relative të përmbajtjes së ADN-së jo-koduese dhe përsëritëse në gjenomet e eukarioteve më të larta. Provat eksperimentale sugjerojnë se kjo ndodh sepse metilimi i ADN-së shërben kryesisht si një mekanizëm mbrojtës për të shtypur një pjesë të konsiderueshme të gjenomit me origjinë të huaj (elementë të përsëritur translokues, sekuenca virale, sekuenca të tjera përsëritëse).

Profili i metilimit - aktivizimi ose frenimi - ndryshon në varësi të faktorëve mjedisorë. Efekti i metilimit të ADN-së në strukturën e kromatinës është i një rëndësie të madhe për zhvillimin dhe funksionimin e një organizmi të shëndetshëm në mënyrë që të shtypet një pjesë e rëndësishme e gjenomit me origjinë të huaj, d.m.th., elementët kalimtarë të përsëritur, sekuencat virale dhe të tjera të përsëritura.

Metilimi i ADN-së ndodh përmes një reaksioni kimik të kthyeshëm të bazës azotike, citozinës, duke rezultuar në shtimin e një grupi metil CH3 në karbon për të formuar metilcitozinë. Ky proces katalizohet nga enzimat e ADN-së metiltransferazës. Metilimi i citozinës kërkon guaninë, duke rezultuar në formimin e dy nukleotideve të ndara nga një fosfat (CpG).

Grupet e sekuencave CpG joaktive quhen ishuj CpG. Këto të fundit janë të përfaqësuara në mënyrë të pabarabartë në gjenom. Shumica e tyre zbulohen në nxitësit e gjeneve. Metilimi i ADN-së ndodh në promotorët e gjeneve, në rajonet e transkriptuara dhe gjithashtu në hapësirat ndërgjenike.

Ishujt hipermetiluar shkaktojnë inaktivizimin e gjeneve, gjë që prish ndërveprimin e proteinave rregullatore me promotorët.

Metilimi i ADN-së ka një ndikim të thellë në shprehjen e gjeneve dhe në fund të fundit në funksionin e qelizave, indeve dhe trupit në tërësi. Është krijuar një lidhje e drejtpërdrejtë midis nivelit të lartë të metilimit të ADN-së dhe numrit të gjeneve të shtypura.

Largimi i grupeve metil nga ADN-ja si rezultat i mungesës së aktivitetit të metilazës (demetilimi pasiv) ndodh pas replikimit të ADN-së. Demetilimi aktiv përfshin një sistem enzimatik që konverton 5-metilcitozinë në citozinë, pavarësisht nga replikimi. Profili i metilimit ndryshon në varësi të faktorëve mjedisorë në të cilët ndodhet qeliza.

Humbja e aftësisë për të mbajtur metilimin e ADN-së mund të çojë në mungesë imuniteti, malinje dhe sëmundje të tjera.

Për një kohë të gjatë, mekanizmi dhe enzimat e përfshira në procesin e demetilimit aktiv të ADN-së mbetën të panjohura.

Acetilimi i histonit

Ekziston një numër i madh modifikimesh post-përkthimore të histoneve që formojnë kromatinë. Në vitet 1960, Vincent Allfrey identifikoi acetilimin dhe fosforilimin e histonit nga shumë eukariote.

Enzimat e acetilimit dhe deacetilimit të histonit (acetiltransferazat) luajnë një rol gjatë transkriptimit. Këto enzima katalizojnë acetilimin e histoneve lokale. Deacetilazat e histonit shtypin transkriptimin.

Efekti i acetilimit është dobësimi i lidhjes midis ADN-së dhe histoneve për shkak të një ndryshimi të ngarkesës, duke rezultuar që kromatina të bëhet e aksesueshme për faktorët e transkriptimit.

Acetilimi është shtimi i një grupi kimik acetil (aminoacidi lizin) në një vend të lirë në histon. Ashtu si metilimi i ADN-së, acetilimi i lizinës është një mekanizëm epigjenetik për ndryshimin e shprehjes së gjeneve pa ndikuar në sekuencën origjinale të gjenit. Modeli sipas të cilit ndodhin modifikimet e proteinave bërthamore u quajt kodi i histonit.

Modifikimet e histonit janë thelbësisht të ndryshme nga metilimi i ADN-së. Metilimi i ADN-së është një ndërhyrje shumë e qëndrueshme epigjenetike që ka më shumë gjasa të rregullohet në shumicën e rasteve.

Shumica dërrmuese e modifikimeve të histonit janë më të ndryshueshme. Ato ndikojnë në rregullimin e shprehjes së gjeneve, mirëmbajtjen e strukturës së kromatinës, diferencimin e qelizave, kancerogjenezën, zhvillimin e sëmundjeve gjenetike, plakjen, riparimin, replikimin dhe përkthimin e ADN-së. Nëse modifikimet e histonit përfitojnë qelizën, ato mund të zgjasin për një kohë mjaft të gjatë.

Një nga mekanizmat e ndërveprimit midis citoplazmës dhe bërthamës është fosforilimi dhe/ose defosforilimi i faktorëve të transkriptimit. Histonet ishin ndër proteinat e para që u zbuluan të fosforiluara. Kjo bëhet me ndihmën e protein-kinazave.

Gjenet janë nën kontrollin e faktorëve të transkriptimit të fosforilueshëm, duke përfshirë gjenet që rregullojnë proliferimin e qelizave. Me modifikime të tilla, ndodhin ndryshime strukturore në molekulat e proteinave kromozomale, të cilat çojnë në ndryshime funksionale në kromatin.

Përveç modifikimeve post-translative të histoneve të përshkruara më sipër, ka proteina më të mëdha, si ubiquitin, SUMO, etj., të cilat mund të bashkohen nëpërmjet lidhjeve kovalente me grupet amino anësore të proteinës së synuar, duke ndikuar në aktivitetin e tyre.

Ndryshimet epigjenetike mund të trashëgohen (trashëgimia epigjenetike transgjenerative). Megjithatë, ndryshe nga informacioni gjenetik, ndryshimet epigjenetike mund të riprodhohen në 3-4 breza dhe në mungesë të një faktori që stimulon këto ndryshime, ato zhduken. Transferimi i informacionit epigjenetik ndodh gjatë procesit të mejozës (ndarja e bërthamës qelizore me një përgjysmim të numrit të kromozomeve) ose mitozës (ndarja e qelizave).

Modifikimet e histonit luajnë një rol themelor në proceset dhe sëmundjet normale.

ARN rregullatore

Molekulat e ARN-së kryejnë shumë funksione në qelizë. Një prej tyre është rregullimi i shprehjes së gjeneve. ARN-të rregullatore, të cilat përfshijnë ARN antisens (aRNA), mikroRNA (miRNA) dhe ARN të vogla ndërhyrëse (siRNA), janë përgjegjëse për këtë funksion.

Mekanizmi i veprimit të ARN-ve të ndryshme rregullatore është i ngjashëm dhe konsiston në shtypjen e shprehjes së gjeneve, e cila realizohet nëpërmjet shtimit plotësues të ARN-së rregullatore në mARN, duke formuar një molekulë me dy vargje (dsARN). Vetë formimi i dsARN-së çon në ndërprerjen e lidhjes së mARN-së me ribozomin ose me faktorë të tjerë rregullatorë, duke shtypur përkthimin. Gjithashtu, pas formimit të një dupleksi, fenomeni i ndërhyrjes së ARN-së mund të shfaqet - enzima Dicer, pasi ka zbuluar ARN me dy fije në qelizë, "e pret" atë në fragmente. Një nga zinxhirët e një fragmenti të tillë (siRNA) është i lidhur nga kompleksi proteinik RISC (kompleksi i heshtjes së induktuar nga ARN).

Si rezultat i aktivitetit të RISC, një fragment ARN me një zinxhir lidhet me sekuencën plotësuese të një molekule mRNA dhe bën që mRNA të pritet nga një proteinë e familjes Argonaute. Këto ngjarje çojnë në shtypjen e shprehjes së gjenit përkatës.

Funksionet fiziologjike të ARN-ve rregullatore janë të ndryshme - ato veprojnë si rregullatorët kryesorë joproteinikë të ontogjenezës dhe plotësojnë skemën "klasike" të rregullimit të gjeneve.

Shtypja gjenomike

Një person ka dy kopje të secilit gjen, njëra e trashëguar nga nëna dhe tjetra nga babai. Të dy kopjet e secilit gjeni kanë potencialin për të qenë aktiv në çdo qelizë. Imprintimi gjenomik është shprehja selektive epigjenetike e vetëm një prej gjeneve alelike të trashëguara nga prindërit. Imprestimi gjenomik prek si pasardhësit meshkuj ashtu edhe femra. Kështu, një gjen i ngulitur që është aktiv në kromozomin e nënës do të jetë aktiv në kromozomin e nënës dhe "i heshtur" në kromozomin atëror në të gjithë fëmijët meshkuj dhe femra. Gjenet që i nënshtrohen ngulitjes gjenomike kryesisht kodojnë faktorët që rregullojnë rritjen embrionale dhe neonatale.

Imprintimi është një sistem kompleks që mund të prishet. Ngulitja vërehet në shumë pacientë me delecione kromozomale (humbje e një pjese të kromozomeve). Ka sëmundje të njohura që ndodhin te njerëzit për shkak të mosfunksionimit të mekanizmit të ngulitjes.

Prionet

Në dekadën e fundit, vëmendja është tërhequr nga prionët, proteinat që mund të shkaktojnë ndryshime të trashëgueshme fenotipike pa ndryshuar sekuencën nukleotide të ADN-së. Tek gjitarët, proteina prion ndodhet në sipërfaqen e qelizave. Në kushte të caktuara, forma normale e prioneve mund të ndryshojë, gjë që rregullon aktivitetin e kësaj proteine.

Wikner shprehu besimin se kjo klasë proteinash është një nga shumë që përbëjnë një grup të ri mekanizmash epigjenetikë që kërkojnë studime të mëtejshme. Mund të jetë në gjendje normale, por në një gjendje të ndryshuar, proteinat prion mund të përhapen, pra të bëhen infektive.

Fillimisht, prionët u zbuluan si agjentë infektues të një lloji të ri, por tani besohet se ato përfaqësojnë një fenomen të përgjithshëm biologjik dhe janë bartës të një lloji të ri informacioni të ruajtur në konformimin e një proteine. Fenomeni i prionit qëndron në themel të trashëgimisë epigjenetike dhe rregullimit të shprehjes së gjeneve në nivelin pas përkthimit.

Epigjenetika në mjekësinë praktike

Modifikimet epigjenetike kontrollojnë të gjitha fazat e zhvillimit dhe aktivitetit funksional të qelizave. Çrregullimi i mekanizmave të rregullimit epigjenetik lidhet drejtpërdrejt ose tërthorazi me shumë sëmundje.

Sëmundjet me etiologji epigjenetike përfshijnë sëmundjet ngulitëse, të cilat nga ana e tyre ndahen në gjenetike dhe kromozomale, aktualisht gjithsej 24 nozologji.

Në sëmundjet e ngulitjes së gjeneve, vërehet shprehje monoalelike në lokacionet kromozomike të njërit prej prindërve. Shkaku janë mutacionet pikësore në gjenet që shprehen në mënyrë të ndryshme në varësi të origjinës së nënës dhe babait dhe çojnë në metilim specifik të bazave të citozinës në molekulën e ADN-së. Këtu përfshihen: sindroma Prader-Willi (delecioni në kromozomin 15 atëror) - manifestohet me dismorfizëm kraniofacial, shtat të shkurtër, obezitet, hipotoni muskulore, hipogonadizëm, hipopigmentim dhe prapambetje mendore; Sindroma Angelman (fshirja e një rajoni kritik të vendosur në kromozomin e 15-të të nënës), simptomat kryesore të të cilit janë mikrobrakicefalia, nofullës së poshtme të zmadhuar, gjuha e dalë, makrostomia, dhëmbët e rrallë, hipopigmentimi; Sindroma Beckwitt-Wiedemann (çrregullim i metilimit në krahun e shkurtër të kromozomit 11), i manifestuar nga triada klasike, duke përfshirë makrosominë, omfalocelën, makroglosinë, etj.

Faktorët më të rëndësishëm që ndikojnë në epigjenom përfshijnë ushqimin, aktivitetin fizik, toksinat, viruset, rrezatimi jonizues, etj. Një periudhë veçanërisht e ndjeshme ndaj ndryshimeve në epigjenom është periudha prenatale (veçanërisht që përfshin dy muaj pas konceptimit) dhe tre muajt e parë pas lindjes. . Gjatë embriogjenezës së hershme, gjenomi heq shumicën e modifikimeve epigjenetike të marra nga gjeneratat e mëparshme. Por procesi i riprogramimit vazhdon gjatë gjithë jetës.

Sëmundjet ku prishja e rregullimit të gjeneve është pjesë e patogjenezës përfshijnë disa lloje tumoresh, diabeti mellitus, obeziteti, astma bronkiale, sëmundje të ndryshme degjenerative dhe të tjera.

Epigoni në kancer karakterizohet nga ndryshime globale në metilimin e ADN-së, modifikimin e histonit, si dhe ndryshime në profilin e shprehjes së enzimave modifikuese të kromatinës.

Proceset tumorale karakterizohen nga inaktivizimi nëpërmjet hipermetilimit të gjeneve kyçe të shtypjes dhe nëpërmjet hipometilimit nga aktivizimi i një numri onkogjenësh, faktorëve të rritjes (IGF2, TGF) dhe elementëve të lëvizshëm përsëritës të vendosur në rajonet e heterokromatinës.

Kështu, në 19% të rasteve të tumoreve të veshkave hipernefroide, ADN-ja e ishujve CpG u hipermetilua, dhe në kancerin e gjirit dhe karcinomën e mushkërive me qeliza jo të vogla, u gjet një marrëdhënie midis niveleve të acetilimit të histonit dhe shprehjes së një supresori të tumorit - sa më të ulëta të jenë nivelet e acetilimit, aq më e dobët është shprehja e gjenit.

Aktualisht, ilaçet antitumorale të bazuara në shtypjen e aktivitetit të metiltransferazave të ADN-së janë zhvilluar dhe vënë në praktikë, gjë që çon në një ulje të metilimit të ADN-së, aktivizimin e gjeneve shtypës të tumorit dhe një ngadalësim të përhapjes së qelizave tumorale. Kështu, për trajtimin e sindromës mielodisplazike, në terapi komplekse përdoren barnat decitabine (Decitabine) dhe azacitidine (Azacitidine). Që nga viti 2015, Panibinostat, një frenues i histone deacitilazës, është përdorur në kombinim me kimioterapinë klasike për trajtimin e mielomës së shumëfishtë. Këto barna, sipas studimeve klinike, kanë një efekt të theksuar pozitiv në shkallën e mbijetesës dhe cilësinë e jetës së pacientëve.

Ndryshimet në shprehjen e gjeneve të caktuara mund të ndodhin edhe si rezultat i veprimit të faktorëve mjedisorë në qelizë. E ashtuquajtura "hipoteza e fenotipit të kursyer" luan një rol në zhvillimin e diabetit mellitus tip 2 dhe obezitetit, sipas të cilit mungesa e lëndëve ushqyese gjatë zhvillimit embrional çon në zhvillimin e një fenotipi patologjik. Në modelet e kafshëve, u identifikua një rajon i ADN-së (lokus Pdx1) në të cilin, nën ndikimin e kequshqyerjes, niveli i acetilimit të histonit u ul, ndërsa një ngadalësim i ndarjes dhe diferencimi i dëmtuar i qelizave B të ishujve të Langerhans dhe zhvillimi. janë vërejtur një gjendje të ngjashme me diabetin mellitus të tipit 2.

Aftësitë diagnostikuese të epigjenetikës po zhvillohen gjithashtu në mënyrë aktive. Po shfaqen teknologji të reja që mund të analizojnë ndryshimet epigjenetike (niveli i metilimit të ADN-së, shprehja e mikroRNA, modifikimet pas përkthimit të histoneve, etj.), të tilla si imunoprecipitimi i kromatinës (CHIP), citometria e rrjedhës dhe skanimi me lazer, gjë që jep arsye për të besuar se biomarkerët do të identifikohen në të ardhmen e afërt për studimin e sëmundjeve neurodegjenerative, sëmundjeve të rralla, multifaktoriale dhe neoplazive malinje dhe të prezantohen si metoda diagnostikuese laboratorike.

Pra, epigjenetika aktualisht po zhvillohet me shpejtësi. Përparimi në biologji dhe mjekësi është i lidhur me të.

Letërsia

1. Ezkurdia I., Juan D., Rodriguez J. M. et al. Vargjet e shumta të provave sugjerojnë se mund të ketë deri në 19,000 gjene që kodojnë proteinat njerëzore // Gjenetika molekulare e njeriut. 2014, 23 (22): 5866-5878.
2. Konsorciumi Ndërkombëtar i Sekuencës së Gjenomit Njerëzor. Sekuenca fillestare dhe analiza e gjenomit njerëzor // Natyra. 2001, shkurt. 409 (6822): 860-921.
3. Xuan D., Han Q., Tu Q. et al. Modulimi epigjenetik në periodontitis: Ndërveprimi i adiponektinës dhe boshtit JMJD3-IRF4 në makrofagët // Journal of Cellular Physiology. 2016, maj; 231 (5): 1090-1096.
4. Waddington C. H. Epigenotpye // Përpjekja. 1942; 18-20.
5. Bochkov N. P. Gjenetika klinike. M.: Geotar.Med, 2001.
6. Jenuwein T., Allis C. D. Përkthimi i kodit Histon // Shkencë. 2001, 10 gusht; 293 (5532): 1074-1080.
7. Kovalenko T.F. Metilimi i gjenomit të gjitarëve // ​​Mjekësia Molekulare. 2010. Nr 6. F. 21-29.
8. Alice D., Genuwein T., Reinberg D. Epigjenetika. M.: Tekhnosferë, 2010.
9. Taylor P. D., Poston L. Programimi i zhvillimit të obezitetit te gjitarët // Fiziologji Eksperimentale. 2006. Nr 92. F. 287-298.
10. Lewin B. Gjenet. M.: BINOM, 2012.
11. Plasschaert R. N., Bartolomei M. S. Mbyllja gjenomike në zhvillim, rritje, sjellje dhe qeliza burimore // Zhvillimi. 2014, maj; 141 (9): 1805-1813.
12. Wickner R. B., Edskes H. K., Ross E. D. et al. Gjenetika Prion: rregulla të reja për një lloj të ri gjeni // Annu Rev Genet. 2004; 38: 681-707.
13. Mutovin G. R. Gjenetika klinike. Gjenomika dhe proteomika e patologjisë trashëgimore: libër shkollor. kompensim. Botimi i 3-të, i rishikuar. dhe shtesë 2010.
14. Romantsova T. I. Epidemia e obezitetit: shkaqe të dukshme dhe të mundshme // Obeziteti dhe Metabolizmi. 2011, nr 1, f. 1-15.
15. Bégin P., Nadeau K. C. Rregullimi epigjenetik i astmës dhe sëmundjeve alergjike // Alergjia e astmës Clin Immunol. 2014, 28 maj; 10 (1): 27.
16. Martínez J. A., Milagro F. I., Claycombe K. J., Schalinske K. L. Epigjenetika në indet dhjamore, obeziteti, humbja e peshës dhe diabeti // Përparimet në të ushqyerit. 2014, 1 janar; 5 (1): 71-81.
17. Dawson M. A., Kouzarides T. Epigjenetika e kancerit: nga mekanizmi në terapi // Qeliza. 2012, 6 korrik; 150 (1): 12-27.
18. Kaminskas E., Farrell A., Abraham S., Baird A. Përmbledhja e miratimit: azacitidina për trajtimin e nëntipave të sindromës mielodisplastike // Clin Cancer Res. 2005, 15 maj; 11 (10): 3604-3608.
19. Laubach J.P., Moreau P., San-Miguel J..F, Richardson P.G. Panobinostat për trajtimin e mielomës së shumëfishtë // Clin Cancer Res. 2015, 1 nëntor; 21 (21): 4767-4773.
20. Bramswig N. C., Kaestner K. H. Epigjenetika dhe trajtimi i diabetit: një premtim i parealizuar? // Trendet Endocrinol Metab. 2012, qershor; 23 (6): 286-291.
21. Sandovici I., Hammerle C. M., Ozanne S. E., Constância M. Programimi epigjenetik zhvillimor dhe mjedisor i pankreasit endokrin: pasojat për diabetin e tipit 2 // Cell Mol Life Sci. 2013, maj; 70 (9): 1575-1595.
22. Szekvolgyi L., Imre L., Minh D. X. et al. Qasjet mikroskopike të citometrisë së rrjedhës dhe skanimit me lazer në kërkimin epigjenetik // Metodat Mol Biol. 2009; 567:99-111.

V.V. Smirnov 1, Doktor i Shkencave Mjekësore, Profesor
G. E. Leonov

Institucioni Arsimor Buxhetor Federal i Shtetit i Universitetit Kombëtar të Kërkimeve Ruse me emrin. N. I. Pirogova, Ministria e Shëndetësisë e Federatës Ruse, Moska

4910 0

Vitet e fundit, shkenca mjekësore e ka zhvendosur gjithnjë e më shumë vëmendjen e saj nga studimi i kodit gjenetik në mekanizmat misterioz me të cilët ADN-ja realizon potencialin e saj: ajo paketohet dhe ndërvepron me proteinat në qelizat tona.

Të ashtuquajturit faktorë epigjenetikë janë të trashëgueshëm, të kthyeshëm dhe luajnë një rol të madh në ruajtjen e shëndetit të brezave të tërë.

Ndryshimet epigjenetike në një qelizë mund të shkaktojnë kancer, sëmundje neurologjike dhe mendore, çrregullime autoimune - nuk është për t'u habitur që epigjenetika tërheq vëmendjen e mjekëve dhe studiuesve nga fusha të ndryshme.

Nuk mjafton që gjenet tuaja të kodojnë sekuencën e saktë të nukleotideve. Shprehja e çdo gjeni është një proces tepër kompleks që kërkon koordinim të përsosur të veprimeve të disa molekulave pjesëmarrëse.

Epigjenetika paraqet sfida shtesë për mjekësinë dhe shkencën që ne sapo kemi filluar t'i kuptojmë.

Çdo qelizë në trupin tonë (me disa përjashtime) përmban të njëjtën ADN, të dhuruar nga prindërit tanë. Megjithatë, jo të gjitha pjesët e ADN-së mund të jenë aktive në të njëjtën kohë. Disa gjene punojnë në qelizat e mëlçisë, të tjerët në qelizat e lëkurës dhe të tjerët në qelizat nervore - kjo është arsyeja pse qelizat tona janë jashtëzakonisht të ndryshme nga njëra-tjetra dhe kanë specializimin e tyre.

Mekanizmat epigjenetikë sigurojnë që një qelizë e një lloji të caktuar do të funksionojë me kod unik për atë lloj.

Gjatë gjithë jetës njerëzore, gjene të caktuara mund të "flenë" ose papritmas të aktivizohen. Këto ndryshime të paqarta ndikohen nga miliarda ngjarje të jetës - zhvendosja në një zonë të re, divorci nga gruaja, shkuarja në palestër, një hangover ose një sanduiç i prishur. Pothuajse të gjitha ngjarjet në jetë, të mëdha dhe të vogla, mund të ndikojnë në aktivitetin e gjeneve të caktuara brenda nesh.

Përkufizimi i epigjenetikës

Ndryshimet epigjenetike janë ndryshime të trashëgueshme në shprehjen e gjeneve dhe fenotipin qelizor që nuk ndikojnë në vetë sekuencën e ADN-së. Fenotipi kuptohet si tërësia e karakteristikave të një qelize (organizmi) - në rastin tonë, kjo është struktura e indit kockor, proceset biokimike, inteligjenca dhe sjellja, toni i lëkurës dhe ngjyra e syve, etj.

Natyrisht, fenotipi i një organizmi varet nga kodi i tij gjenetik. Por sa më tej shkencëtarët hulumtuan në çështjet e epigjenetikës, aq më e dukshme u bë se disa karakteristika të trupit trashëgohen brez pas brezi pa ndryshime në kodin gjenetik (mutacione).

Për shumë, kjo ishte një zbulim: trupi mund të ndryshojë pa ndryshuar gjenet dhe t'ua kalojë këto tipare të reja pasardhësve.

Hulumtimet epigjenetike në vitet e fundit kanë vërtetuar se faktorët mjedisorë – të jetuarit mes duhanpirësve, stresi i vazhdueshëm, dieta e varfër – mund të çojnë në ndërprerje serioze në funksionimin e gjeneve (por jo në strukturën e tyre) dhe se këto ndërprerje transmetohen lehtësisht te brezat e ardhshëm. Lajmi i mirë është se ato janë të kthyeshme dhe në disa breza të nëntë ato mund të shpërndahen pa lënë gjurmë.

Për të kuptuar më mirë fuqinë e epigjenetikës, le ta imagjinojmë jetën tonë si një film të gjatë.

Qelizat tona janë aktorë dhe aktore, dhe ADN-ja jonë është një skenar i përgatitur paraprakisht në të cilin çdo fjalë (gjen) i jep komandat e nevojshme kastit. Në këtë film regjisor është epigjenetika. Skenari mund të jetë i njëjtë, por regjisori ka fuqinë për të hequr disa skena dhe pjesë të dialogut. Pra, në jetë, epigjenetika vendos se çfarë dhe si do të thotë çdo qelizë e trupit tonë të madh.

Epigjenetika dhe shëndeti

Aspekti më i studiuar i epigjenetikës është metilimi. Ky është procesi i shtimit të grupeve metil (CH3-) në ADN.

Në mënyrë tipike, metilimi ndikon në transkriptimin e gjeneve - kopjimin e ADN-së në ARN, ose hapin e parë në replikimin e ADN-së.

Një studim i vitit 1969 ishte i pari që tregoi se metilimi i ADN-së mund të ndryshojë kujtesën afatgjatë të një individi. Që atëherë, roli i metilimit në zhvillimin e sëmundjeve të shumta është kuptuar më mirë.

Sëmundjet e sistemit imunitar

Shkencëtarë të tjerë janë të sigurt se metilimi i ADN-së është shkaku i vërtetë i zhvillimit të artritit reumatoid.

Sëmundjet neuropsikiatrike

Roli i metilimit të ADN-së në zhvillimin e sëmundjes së Alzheimerit tashmë është vërtetuar praktikisht. Një studim i madh ka zbuluar se edhe në mungesë të simptomave klinike, gjenet në qelizat nervore te pacientët e prirur ndaj sëmundjes së Alzheimerit metilohen ndryshe nga truri normal.

Teoria për rolin e metilimit në zhvillimin e autizmit është propozuar për një kohë të gjatë. Autopsitë e shumta që ekzaminojnë trurin e njerëzve të sëmurë konfirmojnë se qelizat e tyre nuk kanë mjaftueshëm proteinë MECP2 (proteina lidhëse metil-CpG 2). Kjo është një substancë jashtëzakonisht e rëndësishme që lidh dhe aktivizon gjenet e metiluara. Në mungesë të MECP2, funksioni i trurit është i dëmtuar.

Sëmundjet onkologjike

Në vitin 1983, kanceri u bë sëmundja e parë njerëzore që u lidh me epigjenetikën. Pastaj shkencëtarët zbuluan se qelizat e kancerit kolorektal janë shumë më pak të metiluara sesa qelizat normale të zorrëve. Mungesa e grupeve metil çon në paqëndrueshmëri në kromozome dhe fillon onkogjeneza. Nga ana tjetër, një tepricë e grupeve metil në ADN "vë në gjumë" disa gjene përgjegjëse për shtypjen e kancerit.

Meqenëse ndryshimet epigjenetike janë të kthyeshme, kërkimet e mëtejshme kanë hapur rrugën për terapi inovative të kancerit.

Në revistën e Oksfordit "Carcinogenesis" në vitin 2009, shkencëtarët shkruan: "Fakti që ndryshimet epigjenetike, ndryshe nga mutacionet gjenetike, janë potencialisht të kthyeshme dhe mund të rikthehen në normalitet, e bën terapinë epigjenetike një opsion premtues."

Epigjenetika është ende një shkencë e re, por falë ndikimit të shumëanshëm të ndryshimeve epigjenetike në qeliza, sukseset e saj tashmë janë mahnitëse. Është për të ardhur keq që jo më herët se në 30-40 vjet pasardhësit tanë do të jenë në gjendje të kuptojnë plotësisht se sa shumë do të thotë për shëndetin e njerëzimit.

: Master i Farmacisë dhe përkthyes profesionist mjekësor

Një organizëm me mjedisin e tij gjatë formimit të një fenotipi. Ajo studion mekanizmat me të cilët, në bazë të informacionit gjenetik që përmban një qelizë (zigota), për shkak të shprehjes së ndryshme të gjeneve në lloje të ndryshme qelizash, mund të kryhet zhvillimi i një organizmi shumëqelizor të përbërë nga qeliza të diferencuara. Duhet të theksohet se shumë studiues janë ende skeptikë për epigjenetikën, pasi në kuadrin e saj lejohet mundësia e trashëgimisë jogjenomike si një përgjigje adaptive ndaj ndryshimeve mjedisore, e cila bie ndesh me paradigmën gjenocentrike aktualisht dominuese.

Shembuj

Një shembull i ndryshimeve epigjenetike në eukariotët është procesi i diferencimit të qelizave. Gjatë morfogjenezës, qelizat burimore totipotente formojnë linjat e ndryshme qelizore pluripotente të embrionit, të cilat nga ana e tyre krijojnë qeliza plotësisht të diferencuara. Me fjalë të tjera, një vezë e fekonduar - zigota - diferencohet në lloje të ndryshme qelizash, duke përfshirë: neuronet, qelizat muskulore, epitelin, endotelin vaskular, etj., përmes ndarjeve të shumta. Kjo arrihet duke aktivizuar disa gjene dhe, në të njëjtën kohë, duke frenuar të tjerët, duke përdorur mekanizma epigjenetikë.

Një shembull i dytë mund të demonstrohet në vole. Në vjeshtë, para motit të ftohtë, ata lindin me flokë më të gjatë dhe më të trashë se në pranverë, megjithëse zhvillimi intrauterin i minjve "pranverë" dhe "vjeshtë" ndodh në kushte pothuajse të njëjta (temperatura, gjatësia e ditës, lagështia, etj.) . Studimet kanë treguar se sinjali që shkakton ndryshime epigjenetike që çojnë në një rritje të gjatësisë së flokëve është një ndryshim në gradientin e përqendrimit të melatoninës në gjak (ulet në pranverë dhe rritet në vjeshtë). Kështu, ndryshimet adaptive epigjenetike (rritja e gjatësisë së flokëve) shkaktohen edhe para fillimit të motit të ftohtë, përshtatja me të cilën është e dobishme për organizmin.

Etimologjia dhe përkufizimet

Termi "epigjenetikë" (si dhe "peizazh epigjenetik") u propozua nga Conrad Waddington në 1942, si një derivat i fjalëve gjenetikë dhe epigjenezë. Kur Waddington shpiku termin, natyra fizike e gjeneve nuk njihej plotësisht, kështu që ai e përdori atë si një model konceptual për mënyrën se si gjenet mund të ndërveprojnë me mjedisin e tyre për të prodhuar një fenotip.

Robin Halliday e përkufizoi epigjenetikën si "studimin e mekanizmave të kontrollit kohor dhe hapësinor të aktivitetit të gjeneve gjatë zhvillimit të organizmave". Kështu, termi "epigjenetikë" mund të përdoret për të përshkruar çdo faktor të brendshëm që ndikon në zhvillimin e një organizmi, përveç vetë sekuencës së ADN-së.

Përdorimi modern i fjalës në ligjërimin shkencor është më i ngushtë. Parashtesa greke epi- në fjalë nënkupton faktorë që veprojnë "mbi" ose "përveç" faktorëve gjenetikë, që do të thotë se faktorët epigjenetikë veprojnë si shtesë ose shtesë ndaj faktorëve tradicionalë molekularë të trashëgimisë.

Ngjashmëria me fjalën "gjenetikë" ka shkaktuar shumë analogji në përdorimin e termit. "Epigjenomi" është analog me termin "gjenom" dhe përcakton gjendjen e përgjithshme epigjenetike të qelizës. Është përshtatur edhe metafora e "kodit gjenetik" dhe termi "kodi epigjenetik" përdoret për të përshkruar grupin e veçorive epigjenetike që krijojnë fenotipe të ndryshme në qeliza të ndryshme. Përdoret gjerësisht termi "epimutim", i cili i referohet një ndryshimi në epigjenomën normale të shkaktuar nga faktorë sporadikë, të transmetuar në një numër brezash qelizash.

Baza molekulare e epigjenetikës

Baza molekulare e epigjenetikës është mjaft komplekse, megjithëse nuk ndikon në strukturën e ADN-së, por ndryshon aktivitetin e gjeneve të caktuara. Kjo shpjegon pse qelizat e diferencuara të një organizmi shumëqelizor shprehin vetëm gjenet e nevojshme për aktivitetet e tyre specifike. Një tipar i veçantë i ndryshimeve epigjenetike është se ato vazhdojnë përmes ndarjes së qelizave. Dihet se shumica e ndryshimeve epigjenetike ndodhin vetëm brenda jetës së një organizmi të vetëm. Në të njëjtën kohë, nëse një ndryshim në ADN ndodh në një spermë ose vezë, atëherë disa manifestime epigjenetike mund të transmetohen nga një brez në tjetrin. Kjo ngre pyetjen, a mund të ndryshojnë realisht ndryshimet epigjenetike në një organizëm strukturën bazë të ADN-së së tij? (Shih Evolucioni).

Në kuadër të epigjenetikës, janë studiuar gjerësisht procese të tilla si paramutacioni, shënimi gjenetik, ngulitja gjenomike, inaktivizimi i kromozomit X, efekti i pozicionit, efektet e nënës, si dhe mekanizma të tjerë të rregullimit të shprehjes së gjeneve.

Studimet epigjenetike përdorin një gamë të gjerë teknikash të biologjisë molekulare, duke përfshirë imunoprecipitimin e kromatinës (modifikime të ndryshme të Chip-on-chip dhe ChiP-Seq), hibridizimin in situ, enzimat kufizuese të ndjeshme ndaj metilimit, identifikimin e adeninës metiltransferazës së ADN-së (DamID) dhe bisulfite. Përveç kësaj, përdorimi i metodave të bioinformatikës (epigjenetika kompjuterike) po luan një rol gjithnjë e më të rëndësishëm.

Mekanizmat

Metilimi i ADN-së dhe rimodelimi i kromatinës

Faktorët epigjenetikë ndikojnë në aktivitetin shprehës të gjeneve të caktuara në disa nivele, duke rezultuar në ndryshime në fenotipin e një qelize ose organizmi. Një nga mekanizmat e këtij ndikimi është rimodelimi i kromatinës. Kromatina është një kompleks i ADN-së me proteina histonike: ADN-ja është plagosur mbi proteinat e histonit, të cilat përfaqësohen nga struktura sferike (nukleozome), duke rezultuar në ngjeshjen e saj në bërthamë. Intensiteti i shprehjes së gjeneve varet nga dendësia e histoneve në rajonet e shprehura në mënyrë aktive të gjenomit. Rimodelimi i kromatinës është një proces i ndryshimit aktiv të "dendësisë" së nukleozomeve dhe afinitetit të histoneve për ADN-në. Kjo arrihet në dy mënyra të përshkruara më poshtë.

Metilimi i ADN-së

Mekanizmi epigjenetik më i studiuar deri më sot është metilimi i bazave të ADN-së të citozinës. Hulumtimet intensive mbi rolin e metilimit në rregullimin e shprehjes gjenetike, përfshirë edhe gjatë plakjes, filluan në vitet 70 të shekullit të kaluar me punën pioniere të B. F. Vanyushin dhe G. D. Berdyshev et al. Procesi i metilimit të ADN-së përfshin shtimin e një grupi metil në citozinë si pjesë e një dinukleotidi CpG në pozicionin C5 të unazës së citozinës. Metilimi i ADN-së është kryesisht karakteristik për eukariotët. Tek njerëzit, rreth 1% e ADN-së gjenomike është metiluar. Tre enzima të quajtura ADN metiltransferaza 1, 3a dhe 3b (DNMT1, DNMT3a dhe DNMT3b) janë përgjegjëse për procesin e metilimit të ADN-së. Supozohet se DNMT3a dhe DNMT3b janë metiltransferaza de novo që formojnë modelin e metilimit të ADN-së në fazat e hershme të zhvillimit, dhe DNMT1 kryen metilimin e ADN-së në fazat e mëvonshme të jetës së organizmit. Funksioni i metilimit është të aktivizojë/çaktivizojë një gjen. Në shumicën e rasteve, metilimi çon në shtypjen e aktivitetit të gjenit, veçanërisht kur rajonet e tij promotore janë të metiluara, dhe demetilimi çon në aktivizimin e tij. Është treguar se edhe ndryshimet e vogla në shkallën e metilimit të ADN-së mund të ndryshojnë ndjeshëm nivelin e shprehjes gjenetike.

Modifikimet e histonit

Megjithëse modifikimet e aminoacideve në histone ndodhin në të gjithë molekulën e proteinës, modifikimet e bishteve N ndodhin shumë më shpesh. Këto modifikime përfshijnë: fosforilimin, ubiquitilimin, acetilimin, metilimin, sumoilimin. Acetilimi është modifikimi më i studiuar i histonit. Kështu, acetilimi i lizinave të bishtit të histonit H3 nga acetiltransferaza K14 dhe K9 lidhet me aktivitetin transkriptues në këtë rajon të kromozomit. Kjo ndodh sepse acetilimi i lizinës ndryshon ngarkesën e saj pozitive në neutrale, duke e bërë të pamundur lidhjen e saj me grupet e fosfatit të ngarkuar negativisht në ADN. Si rezultat, histonet shkëputen nga ADN-ja, gjë që çon në uljen në ADN-në "lakuriq" të kompleksit SWI/SNF dhe faktorëve të tjerë të transkriptimit që nxisin transkriptimin. Ky është një model "cis" i rregullimit epigjenetik.

Histonet janë në gjendje të ruajnë gjendjen e tyre të modifikuar dhe të veprojnë si shabllon për modifikimin e histoneve të reja, të cilat lidhen me ADN-në pas replikimit.

Mekanizmi i riprodhimit të shenjave epigjenetike është studiuar më mirë për metilimin e ADN-së sesa për modifikimet e histonit. Kështu, enzima DNMT1 ka një afinitet të lartë për 5-metilcitozinë. Kur DNMT1 gjen një "vend hemimetiluar" (një vend ku citozina në vetëm një varg të ADN-së metilohet), ai metilon citozinën në vargun e dytë në të njëjtin vend.

Prionet

MikroARNi

Kohët e fundit, shumë vëmendje i është tërhequr studimit të rolit të ARN-së së vogël ndërhyrëse (si-ARN) në proceset e rregullimit të aktivitetit gjenetik. ARN-të ndërhyrëse mund të ndryshojnë stabilitetin dhe përkthimin e mRNA duke modeluar funksionin e polisomeve dhe strukturën e kromatinës.

Kuptimi

Trashëgimia epigjenetike në qelizat somatike luan një rol kritik në zhvillimin e një organizmi shumëqelizor. Gjenomi i të gjitha qelizave është pothuajse i njëjtë, në të njëjtën kohë, një organizëm shumëqelizor përmban qeliza të diferencuara ndryshe që perceptojnë sinjalet mjedisore në mënyra të ndryshme dhe kryejnë funksione të ndryshme. Janë faktorët epigjenetikë që ofrojnë "kujtesë qelizore".

Bar

Si dukuritë gjenetike ashtu edhe ato epigjenetike kanë një ndikim të rëndësishëm në shëndetin e njeriut. Ka disa sëmundje të njohura që lindin për shkak të metilimit të gjeneve të dëmtuara, si dhe për shkak të hemizigozitetit për një gjen që i nënshtrohet ngulitjes gjenomike. Për shumë organizma, është vërtetuar një lidhje midis aktivitetit të acetilimit/deacetilimit të histonit dhe jetëgjatësisë. Ndoshta të njëjtat procese ndikojnë në jetëgjatësinë e njeriut.

Evolucioni

Megjithëse epigjenetika konsiderohet kryesisht në kontekstin e kujtesës qelizore, ka gjithashtu një sërë efektesh epigjenetike transgjenerative në të cilat ndryshimet gjenetike kalohen tek pasardhësit. Ndryshe nga mutacionet, ndryshimet epigjenetike janë të kthyeshme dhe ndoshta mund të synohen (përshtatëse). Meqenëse shumica e tyre zhduken pas disa brezash, ato mund të jenë vetëm përshtatje të përkohshme. Mundësia që epigjenetika të ndikojë në frekuencën e mutacioneve në një gjen të caktuar po diskutohet gjithashtu në mënyrë aktive. Familja APOBEC/AID e proteinave të citozinës deaminazës është treguar të jetë e përfshirë në trashëgiminë gjenetike dhe epigjenetike duke përdorur mekanizma të ngjashëm molekular. Më shumë se 100 raste të fenomeneve epigjenetike transgjenerative janë gjetur në shumë organizma.

Efektet epigjenetike tek njerëzit

Shtypja gjenomike dhe sëmundjet e lidhura me to

Disa sëmundje njerëzore janë të lidhura me ngulitjen gjenomike, një fenomen në të cilin të njëjtat gjene kanë modele të ndryshme metilimi në varësi të prindit të seksit nga ata kanë ardhur. Rastet më të famshme të sëmundjeve që lidhen me ngulitjen janë sindroma Angelman dhe sindroma Prader-Willi. Të dyja janë shkaktuar nga një fshirje e pjesshme në rajonin 15q. Kjo është për shkak të pranisë së ngulitjes gjenomike në këtë vend.

Efektet epigjenetike transgjenerative

Marcus Pembrey dhe bashkautorët zbuluan se nipërit (por jo mbesat) e burrave që ishin ekspozuar ndaj urisë në Suedi në shekullin e 19-të kishin më pak gjasa të kishin sëmundje kardiovaskulare, por më shumë të ngjarë të kishin diabet, gjë që autori sugjeron se është një shembull epigjenetik. trashëgimisë.

Kanceri dhe çrregullimet e zhvillimit

Shumë substanca kanë vetitë e kancerogjenëve epigjenetikë: ato çojnë në një rritje të incidencës së tumoreve pa shfaqur një efekt mutagjenik (për shembull: dietilstilbestrol arseniti, heksaklorobenzeni dhe komponimet e nikelit). Shumë teratogjenë, në veçanti diethylstilbestrol, kanë efekte specifike në fetus në nivelin epigjenetik.

Ndryshimet në acetilimin e histonit dhe metilimin e ADN-së çojnë në zhvillimin e kancerit të prostatës duke ndryshuar aktivitetin e gjeneve të ndryshme. Aktiviteti i gjeneve në kancerin e prostatës mund të ndikohet nga dieta dhe mënyra e jetesës.

Në vitin 2008, Instituti Kombëtar i Shëndetit i SHBA-së njoftoi se 190 milionë dollarë do të shpenzoheshin për kërkimin epigjenetik gjatë 5 viteve të ardhshme. Sipas disa prej studiuesve që iniciuan financimin, epigjenetika mund të luajë një rol më të madh në trajtimin e sëmundjeve njerëzore sesa gjenetika.

Epigjenoma dhe plakja

Vitet e fundit, një numër në rritje i provave janë grumbulluar se proceset epigjenetike luajnë një rol të rëndësishëm në jetën e mëvonshme. Në veçanti, ndryshimet e përhapura në modelet e metilimit ndodhin me plakjen. Supozohet se këto procese janë nën kontrollin gjenetik. Në mënyrë tipike, numri më i madh i bazave të metiluara të citozinës vërehet në ADN-në e izoluar nga embrionet ose kafshët e porsalindura, dhe kjo sasi zvogëlohet gradualisht me kalimin e moshës. Një rënie e ngjashme në nivelet e metilimit të ADN-së u gjet në limfocitet e kultivuara nga minjtë, hamsterët dhe njerëzit. Është sistematike, por mund të jetë specifike për indet dhe gjenet. Për shembull, Tra et al. (Tra et al., 2002) kur krahasuan më shumë se 2000 lokuse në limfocitet T të izoluara nga gjaku periferik i të porsalindurve, si dhe njerëzve të moshës së mesme dhe të moshuar, zbuluan se 23 prej këtyre lokacioneve i nënshtrohen hipermetilimit dhe 6 hipometilimit me kalimin e moshës, dhe Ndryshime të ngjashme në modelet e metilimit u zbuluan edhe në inde të tjera: pankreas, mushkëri dhe ezofag. Në pacientët me progyria Hutchinson-Gilford janë identifikuar shtrembërime të rënda epigjenetike.

Supozohet se demetilimi me kalimin e moshës çon në rirregullime kromozomale nëpërmjet aktivizimit të elementeve gjenetike të lëvizshme (MGE), të cilat zakonisht shtypen nga metilimi i ADN-së (Barbot et al., 2002; Bennett-Baker, 2003). Rënia sistematike e niveleve të metilimit në lidhje me moshën mund, të paktën pjesërisht, të jetë përgjegjëse për shumë sëmundje komplekse që nuk mund të shpjegohen duke përdorur konceptet gjenetike klasike. Një proces tjetër që ndodh në ontogjenezë paralelisht me demetilimin dhe ndikon në proceset e rregullimit epigjenetik është kondensimi i kromatinës (heterokromatinizimi), duke çuar në një ulje të aktivitetit gjenetik me kalimin e moshës. Në një numër studimesh, ndryshimet epigjenetike të varura nga mosha janë demonstruar gjithashtu në qelizat germinale; drejtimi i këtyre ndryshimeve duket të jetë specifik i gjeneve.

Letërsia

• Nessa Carey. Epigjenetika: Si po rishkruan biologjia moderne të kuptuarit tonë për gjenetikën, sëmundjet dhe trashëgiminë. - Rostov-on-Don: Phoenix, 2012. - ISBN 978-5-222-18837-8.

Shënime

1. Hulumtimi i ri lidh modifikimin e zakonshëm të ARN-së me obezitetin
2. http://woman.health-ua.com/article/475.html Epidemiologjia epigjenetike e sëmundjeve të lidhura me moshën
4. Holliday, R., 1990. Mekanizmat për kontrollin e aktivitetit të gjeneve gjatë zhvillimit. Biol. Rev. Cambr. Philos. Soc. 65, 431-471
5. Epigjenetika. Bio-Medicine.org. Marrë 2011-05-21.
6. V.L. Chandler (2007). "Paramutacioni: Nga misri te minjtë". Qeliza 128 (4): 641-645. doi:10.1016/j.cell.2007.02.007. PMID 17320501.
7. Jan Sapp, Përtej Genit. 1987 Oxford University Press. Jan Sapp, "Konceptet e organizimit: leva e protozoarëve ciliate". Në S. Gilbert ed., Developmental Biology: A Comprehensive Synthesis, (New York: Plenum Press, 1991), 229-258. Jan Sapp, Zanafilla: Evolucioni i Biologjisë Oxford University Press, 2003.
8. Oyama, Susan; Paul E. Griffiths, Russell D. Grey (2001). MIT Press. ISBN 0-26-265063-0.
9. Verdel et al, 2004
10. Matzke, Birchler, 2005
11. O.J. Rando dhe K.J. Verstrepen (2007). "Shkallët kohore të trashëgimisë gjenetike dhe epigjenetike". Qeliza 128 (4): 655-668. doi:10.1016/j.cell.2007.01.023. PMID 17320504.
12. Jablonka, Eva; Gal Raz (qershor 2009). "Trashëgimia epigjenetike transgjenerative: Prevalenca, mekanizmat dhe implikimet për studimin e trashëgimisë dhe evolucionit." The Quarterly Review of Biology 84 (2): 131-176. doi: 10.1086/598822. PMID 19606595.
13. J.H.M. Knoll, R.D. Nicholls, R.E. Magenis, J.M. Graham Jr, M. Lalande, S.A. Latt (1989). "Sindromat Angelman dhe Prader-Willi ndajnë një fshirje të përbashkët të kromozomeve, por ndryshojnë në origjinën prindërore të fshirjes." Gazeta Amerikane e Gjenetikës Mjekësore 32 (2): 285-290. doi:10.1002/ajmg.1320320235. PMID 2564739.
14. Pembrey ME, Bygren LO, Kaati G, et al.. Përgjigjet transgjenerative të linjës mashkullore të gjinisë specifike tek njerëzit. Eur J Hum Genet 2006; 14: 159-66. PMID 16391557. Robert Winston i referohet këtij studimi në një leksion; shih gjithashtu diskutimin në Universitetin e Leeds, këtu

Sekuenca e ADN-së e gjenomit njerëzor dhe gjenomave të shumë organizmave model ka gjeneruar emocione të konsiderueshme në komunitetin biomjekësor dhe në publikun e gjerë gjatë viteve të fundit. Këto plane gjenetike, që demonstrojnë rregullat përgjithësisht të pranuara të trashëgimisë Mendeliane, janë tashmë të disponueshme për analiza të kujdesshme, duke hapur derën për një kuptim më të madh të biologjisë dhe sëmundjeve njerëzore. Kjo njohuri gjithashtu ngre shpresa të reja për strategji të reja trajtimi. Megjithatë, shumë pyetje themelore mbeten pa përgjigje. Për shembull, si ndodh zhvillimi normal, duke pasur parasysh se çdo qelizë ka të njëjtin informacion gjenetik dhe megjithatë ndjek rrugën e saj specifike të zhvillimit me saktësi të lartë kohore dhe hapësinore? Si vendos një qelizë kur të ndahet dhe diferencohet dhe kur të ruajë identitetin e saj qelizor, duke reaguar dhe shprehur sipas programit të saj normal të zhvillimit? Gabimet që ndodhin në proceset e mësipërme mund të çojnë në sëmundje të tilla si kanceri. A janë këto gabime të koduara në plane të gabuara që i kemi trashëguar nga njëri ose të dy prindërit, apo ka shtresa të tjera informacioni rregullator që nuk janë lexuar dhe deshifruar saktë?

Tek njerëzit, informacioni gjenetik (ADN) është i organizuar në 23 çifte kromozomesh, të përbërë nga afërsisht 25,000 gjene. Këto kromozome mund të krahasohen me bibliotekat që përmbajnë grupe të ndryshme librash që së bashku ofrojnë udhëzime për zhvillimin e një organizmi të tërë njerëzor. Sekuenca nukleotide e ADN-së e gjenomit tonë përbëhet nga afërsisht (3 x 10 në fuqinë e 9) bazave, të shkurtuara në këtë sekuencë me katër shkronjat A, C, G dhe T, të cilat formojnë disa fjalë (gjene), fjali, kapituj dhe librat. Megjithatë, ajo që dikton saktësisht se kur dhe në çfarë rendi duhet të lexohen këta libra të ndryshëm, mbetet ende shumë e qartë. Përgjigja për këtë sfidë të jashtëzakonshme ka të ngjarë të qëndrojë në të kuptuarit se si ngjarjet qelizore janë të koordinuara gjatë zhvillimit normal dhe jonormal.

Nëse mblidhni të gjitha kromozomet, molekula e ADN-së në eukariotët më të lartë është rreth 2 metra e gjatë dhe, për rrjedhojë, duhet të kondensohet maksimalisht - rreth 10,000 herë - në mënyrë që të përshtatet në bërthamën e qelizës - ndarjen e qelizës në të cilën gjenetike jonë materiali ruhet. Mbështjellja e ADN-së në bobina proteinash, të quajtura proteina histonike, ofron një zgjidhje elegante për këtë problem të paketimit dhe krijon një polimer të komplekseve të përsëritura të proteinave: ADN-së të njohur si kromatinë. Megjithatë, në procesin e paketimit të ADN-së për t'iu përshtatur më mirë një hapësire të kufizuar, detyra bëhet më e ndërlikuar - në të njëjtën mënyrë si kur grumbullohen shumë libra në raftet e bibliotekës: bëhet gjithnjë e më e vështirë për të gjetur dhe lexuar librin e zgjedhur. dhe kështu një sistem indeksimi bëhet i nevojshëm.

Ky indeksim ofrohet nga kromatina si një platformë për organizimin e gjenomit. Kromatina nuk është homogjene në strukturën e saj; shfaqet në forma të ndryshme paketimi, nga një fibril i kromatinës shumë të kondensuar (e njohur si heterokromatin) në një formë më pak të ngjeshur ku shprehen në mënyrë tipike gjenet (e njohur si eukromatinë). Ndryshimet mund të futen në polimerin themelor të kromatinës duke përfshirë proteinat e pazakonta të histonit (të njohura si variante të histonit), strukturat e ndryshuara të kromatinës (të njohura si rimodelimi i kromatinës) dhe shtimi i etiketave kimike në vetë proteinat e histonit (të njohura si modifikime kovalente). . Për më tepër, shtimi i një grupi metil direkt në një bazë citozine (C) në shabllonin e ADN-së (i njohur si metilimi i ADN-së) mund të krijojë vende të lidhjes së proteinave për të ndryshuar gjendjen e kromatinës ose për të ndikuar në modifikimin kovalent të histoneve rezidente.

Të dhënat e fundit sugjerojnë se ARN-të jo-koduese mund të "drejtojnë" kalimin e rajoneve të specializuara të gjenomit në gjendje më kompakte të kromatinës. Kështu, kromatina duhet të shihet si një polimer dinamik që mund të indeksojë gjenomën dhe të përforcojë sinjalet nga mjedisi, duke përcaktuar përfundimisht se cilat gjene duhet të shprehen dhe cilat jo.

Të marra së bashku, këto aftësi rregullatore i japin kromatinës një parim organizues të gjenomit të njohur si "epigjenetikë". Në disa raste, modelet e indeksimit epigjenetik duket se trashëgohen gjatë ndarjes qelizore, duke siguruar kështu një "kujtesë" qelizore që mund të zgjerojë potencialin për informacionin e trashëgueshëm që gjendet në kodin gjenetik (ADN). Kështu, në kuptimin e ngushtë të fjalës, epigjenetika mund të përkufizohet si ndryshime në transkriptimin e gjeneve të shkaktuara nga modulimet e kromatinës që nuk janë rezultat i ndryshimeve në sekuencën nukleotide të ADN-së.

Ky përmbledhje prezanton konceptet bazë që lidhen me kromatinën dhe epigjenetikën, dhe diskuton se si kontrolli epigjenetik mund të japë të dhëna për disa mistere të vjetra - të tilla si identiteti i qelizave, rritja e tumorit, plasticiteti i qelizave burimore, rigjenerimi dhe plakja. Ndërsa lexuesit punojnë në kapitujt pasues, ne i inkurajojmë ata të marrin në konsideratë gamën e gjerë të modeleve eksperimentale që duket se kanë një bazë epigjenetike (jo-ADN). E shprehur në terma mekanikë, të kuptuarit se si funksionon epigjenetika ka të ngjarë të ketë implikime të rëndësishme dhe të gjera për biologjinë dhe sëmundjet njerëzore në këtë epokë "post-gjenomike".

Ndoshta përkufizimi më gjithëpërfshirës dhe në të njëjtën kohë më i saktë i epigjenetikës i përket biologut të shquar anglez, laureatit të Nobelit Peter Medawar: "Genetika sugjeron, por epigjenetika disponon".

A e dini se qelizat tona kanë kujtesë? Ata kujtojnë jo vetëm atë që ju hani zakonisht për mëngjes, por edhe atë që nëna dhe gjyshja juaj kanë ngrënë gjatë shtatzënisë. Qelizat tuaja mbajnë mend mirë nëse ushtroni dhe sa shpesh pini alkool. Kujtesa celulare ruan takimet tuaja me viruset dhe sa shumë ju kanë dashur si fëmijë. Kujtesa qelizore vendos nëse jeni të prirur ndaj obezitetit dhe depresionit. Falë kryesisht kujtesës qelizore, ne nuk jemi si shimpanzetë, megjithëse kemi përafërsisht të njëjtën përbërje gjenomi. Dhe shkenca e epigjenetikës na ndihmoi të kuptojmë këtë veçori mahnitëse të qelizave tona.

Epigjenetika është një fushë mjaft e re e shkencës moderne, dhe ende nuk është aq e njohur sa gjenetika e saj "motra". Përkthyer nga greqishtja, parafjala "epi-" do të thotë "lart", "sipër", "sipër". Nëse gjenetika studion proceset që çojnë në ndryshime në gjenet tona, në ADN, atëherë epigjenetika studion ndryshimet në aktivitetin e gjeneve në të cilat struktura e ADN-së mbetet e njëjtë. Mund të imagjinohet se një "komandant", në përgjigje të stimujve të jashtëm si ushqimi, stresi emocional dhe aktiviteti fizik, u jep urdhër gjeneve tona që të rrisin ose, anasjelltas, të ulin aktivitetin e tyre.

Kontrolli i mutacioneve

Zhvillimi i epigjenetikës si një degë e veçantë e biologjisë molekulare filloi në vitet 1940. Pastaj gjenetisti anglez Conrad Waddington formuloi konceptin e një "peizazhi epigjenetik", i cili shpjegon procesin e formimit të organizmave. Për një kohë të gjatë besohej se transformimet epigjenetike janë karakteristike vetëm për fazën fillestare të zhvillimit të organizmit dhe nuk vërehen në moshën madhore. Megjithatë, vitet e fundit, janë marrë një seri e tërë provash eksperimentale që kanë prodhuar efektin e një bombe që shpërtheu në biologji dhe gjenetikë.

Një revolucion në botëkuptimin gjenetik ndodhi në fund të shekullit të kaluar. Një sërë të dhënash eksperimentale u morën në disa laboratorë njëherësh, gjë që i bëri gjenetistët të mendonin shumë. Kështu, në vitin 1998, studiuesit zviceranë të udhëhequr nga Renato Paro nga Universiteti i Bazelit kryen eksperimente me mizat Drosophila, të cilat, për shkak të mutacioneve, kishin sy të verdhë. U zbulua se, nën ndikimin e temperaturës së rritur, pasardhësit mutant të Drosophila lindën jo me sy të verdhë, por me sy të kuq (si normalisht). Në to u aktivizua një element kromozomik, i cili ua ndryshoi ngjyrën e syve.

Për habinë e studiuesve, ngjyra e kuqe e syve mbeti tek pasardhësit e këtyre mizave edhe për katër breza të tjerë, megjithëse ato nuk ishin më të ekspozuara ndaj nxehtësisë. Kjo është, trashëgimia e karakteristikave të fituara ka ndodhur. Shkencëtarët u detyruan të bënin një përfundim të bujshëm: ndryshimet epigjenetike të shkaktuara nga stresi që nuk ndikojnë në vetë gjenomin mund të rregullohen dhe transmetohen te brezat e ardhshëm.

Por ndoshta kjo ndodh vetëm te mizat e frutave? Jo vetem. Më vonë doli se tek njerëzit një rol shumë të rëndësishëm luan edhe ndikimi i mekanizmave epigjenetikë. Për shembull, është identifikuar një model që ndjeshmëria e të rriturve ndaj diabetit të tipit 2 mund të varet kryesisht nga muaji i lindjes së tyre. Dhe kjo pavarësisht se 50-60 vjet kalojnë ndërmjet ndikimit të disa faktorëve që lidhen me kohën e vitit dhe fillimit të vetë sëmundjes. Ky është një shembull i qartë i të ashtuquajturit programim epigjenetik.

Çfarë mund ta lidh predispozicionin me diabetin dhe datën e lindjes? Shkencëtarët e Zelandës së Re Peter Gluckman dhe Mark Hanson arritën të formulojnë një shpjegim logjik për këtë paradoks. Ata propozuan "hipotezën e mospërputhjes", sipas së cilës përshtatja "parashikuese" ndaj kushteve mjedisore të pritura pas lindjes mund të ndodhë në një organizëm në zhvillim. Nëse parashikimi konfirmohet, kjo rrit shanset e organizmit për të mbijetuar në botën ku do të jetojë. Nëse jo, përshtatja bëhet keqpërshtatje, pra sëmundje.

Për shembull, nëse gjatë zhvillimit intrauterin fetusi merr një sasi të pamjaftueshme ushqimi, në të ndodhin ndryshime metabolike, që synojnë ruajtjen e burimeve ushqimore për përdorim në të ardhmen, "për një ditë me shi". Nëse ka vërtet pak ushqim pas lindjes, kjo ndihmon trupin të mbijetojë. Nëse bota në të cilën një person gjendet pas lindjes rezulton të jetë më e begatë se sa parashikohej, kjo natyrë "e kursyer" e metabolizmit mund të çojë në obezitet dhe diabetin e tipit 2 më vonë në jetë.

Eksperimentet e kryera në vitin 2003 nga shkencëtarët amerikanë nga Universiteti Duke Randy Jirtle dhe Robert Waterland tashmë janë bërë tekst shkollor. Disa vite më parë, Jirtl arriti të fuste një gjen artificial te minjtë e zakonshëm, për këtë arsye ata lindën të verdhë, të trashë dhe të sëmurë. Pasi krijuan minj të tillë, Jirtle dhe kolegët e tij vendosën të kontrollojnë: a është e mundur t'i bëjmë ata normalë pa hequr gjenin e dëmtuar? Doli se ishte e mundur: ata shtuan acid folik, vitaminë B 12, kolinë dhe metioninë në ushqimin e minjve shtatzënë agouti (siç filluan ta quajnë miun e verdhë "përbindësh"), dhe si rezultat, u shfaqën pasardhës normalë. Faktorët ushqyes ishin në gjendje të neutralizonin mutacionet në gjene. Për më tepër, efekti i dietës vazhdoi në disa gjenerata të mëvonshme: minjtë e vegjël agouti, të lindur normalë falë suplementeve ushqimore, vetë lindën minj normalë, megjithëse tashmë kishin një dietë normale.

Mund të themi me besim se periudha e shtatzënisë dhe muajt e parë të jetës është më e rëndësishmja në jetën e të gjithë gjitarëve, përfshirë edhe njerëzit. Siç e tha me vend neuroshkencëtari gjerman Peter Sporck, "Në pleqëri, shëndeti ynë ndonjëherë ndikohet shumë më tepër nga dieta e nënës sonë gjatë shtatzënisë sesa nga ushqimi në momentin aktual të jetës".

Fati me trashëgimi

Mekanizmi më i studiuar i rregullimit epigjenetik të aktivitetit të gjeneve është procesi i metilimit, i cili përfshin shtimin e një grupi metil (një atom karboni dhe tre atome hidrogjeni) në bazat e citozinës së ADN-së. Metilimi mund të ndikojë në aktivitetin e gjenit në disa mënyra. Në veçanti, grupet metil mund të parandalojnë fizikisht kontaktin e një faktori transkriptimi (një proteinë që kontrollon procesin e sintezës së ARN-së në një shabllon të ADN-së) me rajone specifike të ADN-së. Nga ana tjetër, ato punojnë së bashku me proteinat që lidhin metilcitozinë, duke marrë pjesë në procesin e rimodelimit të kromatinës - substanca që përbën kromozomet, depo e informacionit trashëgues.

Metilimi i ADN-së
Grupet metil ngjiten në bazat e citozinës pa e shkatërruar apo ndryshuar ADN-në, por duke ndikuar në aktivitetin e gjeneve përkatëse. Ekziston edhe një proces i kundërt - demetilimi, në të cilin grupet metil hiqen dhe aktiviteti origjinal i gjeneve rikthehet" border="0">

Metilimi është i përfshirë në shumë procese që lidhen me zhvillimin dhe formimin e të gjitha organeve dhe sistemeve tek njerëzit. Një prej tyre është inaktivizimi i kromozomeve X në embrion. Siç dihet, gjitarët femra kanë dy kopje të kromozomeve seksuale, të përcaktuara si kromozomi X, dhe meshkujt janë të kënaqur me një kromozom X dhe një Y, i cili është shumë më i vogël në madhësi dhe në sasinë e informacionit gjenetik. Për të barazuar meshkujt dhe femrat në sasinë e produkteve të gjeneve (ARN dhe proteina) të prodhuara, shumica e gjeneve në një nga kromozomet X tek femrat janë fikur.

Kulmi i këtij procesi ndodh në fazën e blastocistit, kur embrioni përbëhet nga 50-100 qeliza. Në çdo qelizë, kromozomi që do të çaktivizohet (atëror ose amtar) zgjidhet rastësisht dhe mbetet joaktiv në të gjitha gjeneratat pasuese të asaj qelize. I lidhur me këtë proces të "përzierjes" së kromozomeve të babait dhe të nënës është fakti se gratë kanë shumë më pak gjasa të vuajnë nga sëmundjet që lidhen me kromozomin X.

Metilimi luan një rol të rëndësishëm në diferencimin e qelizave, procesi me të cilin qelizat embrionale "gjeneraliste" zhvillohen në qeliza të specializuara të indeve dhe organeve. Fijet e muskujve, indet e eshtrave, qelizat nervore - të gjitha ato shfaqen për shkak të aktivitetit të një pjese të përcaktuar rreptësisht të gjenomit. Dihet gjithashtu se metilimi luan një rol kryesor në shtypjen e shumicës së llojeve të onkogjeneve, si dhe disa viruseve.

Metilimi i ADN-së ka rëndësinë më të madhe praktike nga të gjithë mekanizmat epigjenetikë, pasi lidhet drejtpërdrejt me dietën, statusin emocional, aktivitetin e trurit dhe faktorë të tjerë të jashtëm.

Të dhënat që mbështesin mirë këtë përfundim janë marrë në fillim të këtij shekulli nga studiues amerikanë dhe evropianë. Shkencëtarët ekzaminuan holandezët e moshuar të lindur menjëherë pas luftës. Periudha e shtatzënisë së nënave të tyre përkoi me një kohë shumë të vështirë, kur në dimrin e viteve 1944-1945 në Hollandë pati një zi të vërtetë buke. Shkencëtarët ishin në gjendje të përcaktonin: stresi i rëndë emocional dhe një dietë gjysmë e uritur e nënave kishin ndikimin më negativ në shëndetin e fëmijëve të ardhshëm. Të lindur me peshë të ulët lindjeje, ata kishin disa herë më shumë gjasa të kishin sëmundje të zemrës, obezitet dhe diabet në moshë madhore sesa bashkatdhetarët e tyre të lindur një ose dy vjet më vonë (ose më herët).

Një analizë e gjenomit të tyre tregoi mungesën e metilimit të ADN-së pikërisht në ato zona ku siguron ruajtjen e shëndetit të mirë. Kështu, te burrat e moshuar holandezë, nënat e të cilëve i mbijetuan urisë, metilimi i gjenit të faktorit të rritjes së ngjashme me insulinën (IGF) u zvogëlua ndjeshëm, prandaj sasia e IGF në gjak u rrit. Dhe ky faktor, siç e dinë mirë shkencëtarët, ka një lidhje të kundërt me jetëgjatësinë: sa më i lartë të jetë niveli i IGF në trup, aq më e shkurtër është jeta.

Më vonë, shkencëtari amerikan Lambert Lumet zbuloi se në gjeneratën e ardhshme, fëmijët e lindur në familjet e këtyre holandezëve lindnin gjithashtu me peshë anormalisht të ulët dhe më shpesh se të tjerët vuanin nga të gjitha sëmundjet e lidhura me moshën, megjithëse prindërit e tyre jetonin mjaft të begatë dhe hëngri mirë. Gjenet mbanin mend informacionin për periudhën e uritur të shtatzënisë së gjysheve dhe ua përcillnin atë edhe një brezi, nipërve të tyre.

Fytyrat e shumta të epigjenetikës

Proceset epigjenetike ndodhin në disa nivele. Metilimi vepron në nivelin e nukleotideve individuale. Niveli tjetër është modifikimi i histoneve, proteinave të përfshira në paketimin e vargjeve të ADN-së. Nga ky paketim varen edhe proceset e transkriptimit dhe replikimit të ADN-së. Një degë e veçantë shkencore - epigjenetika e ARN-së - studion proceset epigjenetike të lidhura me ARN-në, duke përfshirë metilimin e ARN-së së dërguar.

Gjenet nuk janë një dënim me vdekje

Përveç stresit dhe kequshqyerjes, shëndeti i fetusit mund të ndikohet nga substanca të shumta që ndërhyjnë në rregullimin normal hormonal. Ata quhen "shqetësues endokrine" (shkatërrues). Këto substanca, si rregull, janë të një natyre artificiale: njerëzimi i merr ato në mënyrë industriale për nevojat e tyre.

Shembulli më i mrekullueshëm dhe negativ është, ndoshta, bisphenol-A, i cili është përdorur për shumë vite si ngurtësues në prodhimin e produkteve plastike. Gjendet në disa lloje enë plastike - shishe uji dhe pije, enë ushqimore.

Efekti negativ i bisfenol-A në trup është aftësia e tij për të "shkatërruar" grupet e lira metil të nevojshme për metilim dhe për të penguar enzimat që i lidhin këto grupe me ADN-në. Biologët nga Shkolla Mjekësore e Harvardit kanë zbuluar aftësinë e bisphenol-A për të penguar maturimin e vezëve dhe në këtë mënyrë të çojë në infertilitet. Kolegët e tyre nga Universiteti Columbia zbuluan aftësinë e bisphenol-A për të fshirë dallimet midis gjinive dhe për të stimuluar lindjen e pasardhësve me prirje homoseksuale. Nën ndikimin e bisfenolit, metilimi normal i gjeneve që kodojnë receptorët për estrogjenin dhe hormonet seksuale femërore u ndërpre. Për shkak të kësaj, minjtë meshkuj lindën me një karakter "femëror", të bindur dhe të qetë.

Për fat të mirë, ka ushqime që kanë një efekt pozitiv në epigjenomën. Për shembull, konsumimi i rregullt i çajit jeshil mund të zvogëlojë rrezikun e kancerit sepse ai përmban një substancë të caktuar (epigallocatechin-3-gallate), e cila mund të aktivizojë gjenet shtypëse të tumorit (supresorët) duke demetiluar ADN-në e tyre. Vitet e fundit, modulatori i proceseve epigjenetike genistein, i përfshirë në produktet e sojës, është bërë i njohur. Shumë studiues e lidhin përmbajtjen e sojës në dietën e banorëve të vendeve aziatike me ndjeshmërinë e tyre më të ulët ndaj disa sëmundjeve të lidhura me moshën.

Studimi i mekanizmave epigjenetikë na ka ndihmuar të kuptojmë një të vërtetë të rëndësishme: kaq shumë në jetë varet nga ne. Ndryshe nga informacioni gjenetik relativisht i qëndrueshëm, "shenjat" epigjenetike mund të jenë të kthyeshme në kushte të caktuara. Ky fakt na lejon të mbështetemi në metoda thelbësisht të reja për të luftuar sëmundjet e zakonshme, bazuar në eliminimin e atyre modifikimeve epigjenetike që u shfaqën tek njerëzit nën ndikimin e faktorëve të pafavorshëm. Përdorimi i qasjeve që synojnë korrigjimin e epigjenomit na hap perspektiva të mëdha.