Nevrotransmiterji - biogeni amini: acetilholin. Slovar izrazov in definicij fiziologije in etologije domačih živali

Acetilholin (ACh) je zelo pomemben nevrotransmiter. Aktivnost centralnih holinergičnih nevronov (CNS), usmerjenih od bazalnih struktur prednjih možganov do hipokampusa, zagotavlja možnost učenja in spomina. Poškodba teh nevronov vodi v Alzheimerjevo bolezen.

V perifernem živčnem sistemu so holinergični vsi motorični nevroni skeletnih mišic, preganglijski nevroni, ki inervirajo simpatične in parasimpatične ganglije, pa tudi postganglijska živčna vlakna, ki izvajajo parasimpatično inervacijo srčne mišice, gladkih mišic črevesja in mehurja ter kot gladke mišice očesa, odgovorne za akomodacijske procese in vid na bližino.

Acetilholin (ACh) se sintetizira s prenosom acetilne skupine iz acetilkoencima A (acetil-CoA) na holin s pomočjo encima holin acetiltransferaze. Holin acetiltransferaza je prisotna izključno v holinergičnih nevronih. Holin vstopi v nevron iz medceličnega prostora z aktivnim transportom. Acetil-CoA se sintetizira v mitohondrijih, ki sintetizirajo holin acetiltransferazo in se v velikih količinah nahajajo v živčnih končičih.

Ko se acetilholin (ACh) sprosti v sinaptično špranjo, ga uniči acetilholinesteraza (AChE), da nastane holin in ocetna kislina, ki se ponovno zavzameta in ponovno uporabita za sintezo novih molekul nevrotransmiterjev.

Stopnje sinteze, razgradnje in ponovnega privzema acetilholina (ACh) so prikazane na spodnji sliki.

Obstajajo od mediatorja odvisni acetilholinski (ACh) receptorji in z G-proteinom sklopljeni receptorji. Ionotropne acetilholinske (ACh) receptorje imenujemo nikotinski receptorji, ker je prva snov, ki je povzročila njihovo aktivacijo, nikotin, izoliran iz rastline tobaka. Metabotropne ACh receptorje imenujemo muskarinski, ker je njihov aktivator muskarin, snov, izolirana iz strupenih mušnic.

1. Nikotinski receptorji. Nikotinski receptorji so skoncentrirani v nevromuskularnih sinapsah skeletnih mišic, v vseh avtonomnih živčnih ganglijih, pa tudi v centralnem živčnem sistemu. Pri izpostavljenosti ACh se ionski kanal odpre in ioni Ca 2+ in Na + hitro vstopijo v celico, kar vodi do depolarizacije tarčnega nevrona.
Nikotinski receptorji so podrobneje obravnavani pri opisu procesa inervacije skeletnih mišic v ločenem članku na spletnem mestu.

2. Muskarinski receptorji. Od G-proteina odvisni muskarinski receptorji so skoncentrirani (a) v temporalnem režnju možganov, kjer so vključeni v proces nastajanja spomina; (b) v avtonomnih ganglijih; (c) v vlaknih srčne mišice, vključno s prevodnimi vlakni; (d) v gladkih mišicah črevesja in mehurja; (e) v sekretornih celicah žlez znojnic.

Obstaja pet podtipov muskarinskih receptorjev - M 1 -M 5 M 1, M 3 - in M ​​5 - ekscitatorni receptorji: preko encimskih kaskad se aktivira fosfolipaza C in poveča znotrajcelični nivo Ca 2+. M 2 - in M ​​4 -receptorji so inhibitorni avtoreceptorji, ki zmanjšajo znotrajcelično raven cAMP in/ali povečajo sproščanje K + iz celice med hiperpolarizacijo.

Holinergični procesi v srcu in drugih notranjih organih so opisani v ločenem članku na spletni strani.

3. Ponovni privzem acetilholina. Produkte hidrolize acetilholina v sinaptični špranji - holin in acetilno skupino - ujamejo molekule specifičnih nosilcev nazaj v celico.

4. Zastrupitev s strihninom. Strihnin blokira receptorje za glicin. Boleče konvulzije med zastrupitvijo s strihninom so posledica dezinhibicije α-motonevronov, ki jo povzroči kršitev zaviralnih učinkov Renshawovih celic. Klinične manifestacije so podobne tistim pri zastrupitvi s tetanusnim toksinom, za katerega je znano, da moti sproščanje glicina iz Renshawovih celic.
V postmortalnih študijah intaktnih možganov z uporabo označenih molekul strihnina je bilo dokazano, da so receptorji za glicin prisotni v velikem številu na asociativnih nevronih trigeminalnega jedra, ki inervira žvečilne mišice, kot tudi jedra obraznega živca, ki inervira obrazne mišice. Prav ti dve mišični skupini sta med zastrupitvijo bolj dovzetni za krče.

Ireverzibilna inhibicija holinesteraze povzroči smrt. Zaviralci holinesteraze so organofosforne spojine (klorofos, diklorvos, tabun, sarin, soman, binarni strupi). Te snovi se kovalentno vežejo na serin na aktivnem mestu encima. Nekateri od njih se sintetizirajo kot insekticidi, nekateri pa kot NVA (strupi za živce). Smrt nastopi kot posledica zastoja dihanja.

Kot terapevtska zdravila se uporabljajo reverzibilni zaviralci holinesteraze. Na primer pri zdravljenju glavkoma in črevesne atonije.

KATEHOLAMINI: norepinefrin in dopamin.

Adrenergične sinapse najdemo v postganglijskih vlaknih, v vlaknih simpatičnega živčnega sistema, v različnih delih možganov. Kateholamini v živčnem tkivu se sintetizirajo po splošnem mehanizmu iz tirozina. Ključni encim pri sintezi je tirozin hidroksilaza, ki jo končni produkti inhibirajo.

NORADRENALIN je prenašalec v postganglijskih vlaknih simpatikusa in v različnih delih centralnega živčevja.

DOPAMIN je posrednik poti, katerih telesa nevronov se nahajajo v delu možganov, ki je odgovoren za nadzor nad hotenimi gibi. Zato, ko je dopaminergični prenos moten, se pojavi bolezen parkinsonizem.

Kateholamini se tako kot acetilholin kopičijo v sinaptičnih veziklih in se po prejemu živčnega impulza sproščajo tudi v sinaptično špranjo. Toda regulacija v adrenergičnem receptorju poteka drugače. V presinaptični membrani je posebna regulatorna beljakovina - alfa-ahromogranin (Mm = 77 kDa), ki kot odgovor na povečanje koncentracije prenašalca v sinaptični špranji veže že sproščeni prenašalec in ustavi njegovo nadaljnjo eksocitozo. V adrenergičnih sinapsah ni encima, ki bi uničil prenašalec. Po prenosu impulza se molekula transmitera črpa s posebnim transportnim sistemom preko aktivnega transporta s sodelovanjem ATP nazaj skozi presinaptično membrano in se ponovno vključi v vezikle. V presinaptičnem živčnem končiču lahko presežek prenašalca inaktivira MAO, pa tudi kateholamin-O-metiltransferazo z metilacijo na hidroksi skupini. Kokain zavira aktivni transport kateholaminov.

Prenos signala v adrenergičnih sinapsah poteka po mehanizmu, ki vam je znan iz predavanj na temo "Biokemija hormonov" s sodelovanjem sistema adenilat ciklaze. Vezava prenašalca na postsinaptični receptor skoraj v trenutku povzroči povečanje koncentracije c-AMP, kar povzroči hitro fosforilacijo proteinov postsinaptične membrane. Posledično se spreminja (zavira) nastajanje živčnih impulzov s postsinaptično membrano. V nekaterih primerih je neposredni vzrok za to povečanje prepustnosti postsinaptične membrane za kalij ali zmanjšanje prevodnosti za natrij (ti dogodki vodijo do hiperpolarizacije).

Po obstoječih predstavah mehanizem delovanja FOS temelji na njihovi selektivni inhibiciji encima acetilholinesteraze ali preprosto holinesteraze, ki katalizira hidrolizo acetilholina, kemičnega prenašalca (mediatorja) živčnega vzbujanja. Obstajata dve vrsti holinesteraze: resnična, vsebovana predvsem v tkivih živčnega sistema, v skeletnih mišicah, pa tudi v rdečih krvnih celicah, in lažna, vsebovana predvsem v krvni plazmi, jetrih in nekaterih drugih organih je prava ali specifična holinesteraza, saj le ta hidrolizira imenovani mediator. In to bomo nadalje označevali z izrazom "holinesteraza." Ker sta encim in mediator nujni kemični komponenti prenosa živčnih impulzov v sinapsah stikov med dvema nevronoma ali končiči nevrona in receptorsko celico, bi morali podrobneje obravnavati njihovo biokemično vlogo.

Acetilholin se sintetizira iz holin alkohola in acetil koencima A * pod vplivom encima holin acetilaze v mitohondrijih živčnih celic in se kopiči na koncih njihovih procesov v obliki veziklov s premerom približno 50 nm. Predpostavlja se, da vsaka taka viala vsebuje več tisoč molekul acetilholina. Hkrati je trenutno običajno razlikovati med acetilholinom, ki je pripravljen za izločanje in se nahaja v neposredni bližini aktivnega območja, in acetilholinom zunaj aktivnega območja, ki je v stanju ravnovesja s prvim in ni pripravljen za sproščanje. v siaptično špranjo. Poleg tega obstaja tudi tako imenovani stabilni sklad acetilholina (do 15%), ki se ne sprosti niti v pogojih blokade njegove sinteze. ** Pod vplivom živčne stimulacije in Ca 2+ ionov se molekule acetilholina premaknejo v sinaptično špranjo - prostor širok 20-50 nm, ki ločuje konec živčnega vlakna (presinaptična membrana) od inervirane celice. Na površini slednjega je postsinaptična membrana s holinergičnimi receptorji - specifičnimi proteinskimi strukturami, ki lahko medsebojno delujejo z acetilholinom. Učinek mediatorja na holinergični receptor povzroči depolarizacijo (zmanjšanje naboja), začasno spremembo prepustnosti postsinaptične membrane za pozitivno nabite ione Na + in njihovo prodiranje v celico, kar posledično izenači napetostni potencial na njenem površina (lupina). *** To povzroči nov impulz v nevronu naslednje stopnje ali povzroči aktivnost celic določenega organa: mišic, žlez itd. (slika 5). Farmakološke študije so pokazale pomembne razlike v lastnostih holinergičnih receptorjev v različnih sinapsah. Receptorji ene skupine, ki kažejo selektivno občutljivost na muskarin (strup gobe mušnice), se imenujejo občutljivi na muskarin ali M-holinergični receptorji; prisotni so predvsem v gladkih mišicah oči, bronhijev, prebavil, v celicah znojnic in prebavnih žlez ter v srčni mišici. Holinergični receptorji druge skupine se vzbujajo z majhnimi odmerki nikotina in se zato imenujejo nikotinsko občutljivi ali N-holinergični receptorji. Sem spadajo receptorji avtonomnih ganglijev, skeletnih mišic, medule nadledvične žleze in centralnega živčnega sistema.

* (Acetil koencim A je spojina ocetne kisline z nukleotidom, ki vsebuje več aminokislin in aktivno SH skupino. Z odcepitvijo acetata, ki se uporablja za izgradnjo molekule akotilholina, se spremeni v koencim A)

** (Glebov R. N., Primakovsky G. N. Funkcionalna biokemija sinaps. M.: Medicina, 1978)

*** (Po uveljavljenem stališču je pojav potencialne razlike med zunanjo in notranjo stranjo celične površine posledica neenakomerne porazdelitve ionov Na + in K + na obeh straneh celične membrane. V tem primeru se kompenzacijski tok ionov K +, usmerjen v nasprotno smer, ko mediator deluje na postsinantično membrano, nekoliko upočasni, kar vodi do kratkotrajnega izčrpavanja zunanje površine celice v pozitivnih ionih.)

Molekule acetilholina, ki so opravile svojo mediatorsko funkcijo, je treba nemudoma inaktivirati, sicer pride do motenj v diskretnosti prevajanja živčnega impulza in do prekomernega delovanja holinergičnega receptorja. To je točno tisto, kar naredi holinesteraza, ki takoj hidrolizira acetilholin. Katalitska aktivnost holinesteraze presega skoraj vse znane encime: po različnih virih je čas cepitve ene molekule acetilholina približno eno milisekundo, kar je primerljivo s hitrostjo prenosa živčnega impulza. Izvedba tako močnega katalitičnega učinka je zagotovljena s prisotnostjo določenih mest (aktivnih centrov) v molekuli holinesteraze, ki imajo izjemno izrazito reaktivnost na acetilholin. * Ker je molekula holinesteraze preprosta beljakovina (protein), sestavljena samo iz aminokislin, je zdaj ugotovljeno, da glede na njeno molekulsko maso vsebuje od 30 do 50 takih aktivnih centrov.

* (Rosengart V. I. holinesteraze. Funkcionalna vloga in klinični pomen. - V knjigi: Problemi medicinske kemije. M.: Medicina, 1973, str. 66-104)

Kot je razvidno iz sl. 6, območje površine holinesteraze v neposrednem stiku z vsako molekulo mediatorja vključuje 2 središča, ki se nahajajo na razdalji 0,4-0,5 mm: anionsko središče, ki nosi negativni naboj, in središče esteraze. Vsako od teh centrov tvorijo določene skupine atomov aminokislin, ki tvorijo strukturo encima (hidroksil, karboksil itd.). Acetilholin je zaradi svojega pozitivno nabitega dušikovega atoma (tako imenovana kationska glava) usmerjen zaradi elektrostatičnih sil na površini holinesteraze. V tem primeru razdalja med atomom dušika in kislo skupino mediatorja ustreza razdalji med aktivnimi centri encima. Anionsko središče pritegne kationsko glavo acetilholina in s tem pomaga približati njegovo estrsko skupino esteraznemu centru encima. Nato se estrska vez prekine, acetilholin se razdeli na 2 dela: holin in ocetno kislino, ostanek ocetne kisline se doda esteraznemu centru encima in nastane tako imenovana acetil holinesteraza. Ta izjemno krhki kompleks je v trenutku podvržen spontani hidrolizi, ki osvobodi encim ostankov mediatorja in povzroči nastanek ocetne kisline. Od te točke naprej lahko holiesteraza ponovno opravlja katalitično funkcijo, holin in ocetna kislina pa postaneta začetni produkt sinteze novih molekul acetilholina.

(Endogeni) acetilholin, ki nastaja v telesu, ima pomembno vlogo v vitalnih procesih: pospešuje prenos živčnega vzbujanja v centralni živčni sistem, avtonomne ganglije in končiče parasimpatičnih (motoričnih) živcev. Acetilholin je kemični prenašalec (mediator) živčnega vzbujanja; končiči živčnih vlaken, za katere služi kot posrednik, se imenujejo holinergični, receptorji, ki sodelujejo z njim, pa se imenujejo holinergični receptorji. Holinergični receptorji so kompleksne proteinske molekule (nukleoproteini) tetramerne strukture, lokalizirane na zunanji strani postsinaptične (plazemske) membrane. Po naravi so heterogeni. Holinergične receptorje, ki se nahajajo v območju postganglionskih holinergičnih živcev (srce, gladke mišice, žleze), označujemo kot m-holinergične receptorje (muskarinergične), tiste, ki se nahajajo v območju ganglijskih sinaps in v somatskih nevromuskularnih sinapsah, pa kot n-holinergični receptorji (občutljivi na nikotin) (S. V. Anichkov). Ta delitev je povezana z značilnostmi reakcij, ki se pojavijo med interakcijo acetilholina s temi biokemičnimi sistemi, podobnimi muskarinu (znižanje krvnega tlaka, bradikardija, povečano izločanje slinavk, solznih, želodčnih in drugih eksogenih žlez, zoženje zenic). , itd.) v prvem primeru in nikotinu (krčenje skeletnih mišic itd.) v drugem. M- in n-holinergični receptorji so lokalizirani v različnih organih in sistemih telesa, vključno s centralnim živčnim sistemom. V zadnjih letih so muskarinske receptorje razdelili na več podskupin (m1, m2, m3, m4, m5). Trenutno sta najbolj raziskani lokalizacija in vloga receptorjev m1 in m2. Acetilholin nima strogo selektivnega učinka na različne holinergične receptorje. V eni ali drugi meri vpliva na m- in n-holinergične receptorje ter podskupine m-holinergičnih receptorjev. Periferni muskarinski učinek acetilholina se kaže v upočasnitvi krčenja srca, širjenju perifernih krvnih žil in znižanju krvnega tlaka, aktiviranju peristaltike želodca in črevesja, krčenju mišic bronhijev, maternice, žolčnika in mehurja, povečano izločanje prebavnih, bronhialnih, znojnih in solznih žlez, zoženje zenic (mioza). Slednji učinek je povezan s povečanim krčenjem krožne mišice šarenice, ki jo inervirajo postganglijska holinergična vlakna okulomotornega živca. Hkrati se zaradi krčenja ciliarne mišice in sprostitve ligamenta cimeta ciliarnega pasu pojavi krč akomodacije. Zoženje zenice, ki ga povzroča delovanje acetilholina, običajno spremlja znižanje intraokularnega tlaka. Ta učinek je delno razložen s širjenjem zožitve zenice in sploščitvijo šarenice Schlemmovega kanala (venski sinus beločnice) in fontanskih prostorov (prostori iridokornealnega kota), s čimer se izboljša odtok tekočine iz notranjih organov. mediji očesa. Možno pa je, da pri znižanju očesnega tlaka sodelujejo tudi drugi mehanizmi. Snovi, ki delujejo kot acetilholin (holinomimetiki, antiholinesterazna zdravila), se zaradi svoje sposobnosti znižanja očesnega tlaka pogosto uporabljajo za zdravljenje glavkoma1. Periferni nikotinu podoben učinek acetilholina je povezan z njegovim sodelovanjem pri prenosu živčnih impulzov iz preganglijskih vlaken v postganglijska vlakna v avtonomnih ganglijih, pa tudi od motoričnih živcev do progastih mišic. V majhnih odmerkih je fiziološki prenašalec živčnega vzbujanja, v velikih odmerkih lahko povzroči trajno depolarizacijo v območju sinaps in blokira prenos vzbujanja. Acetilholin ima pomembno vlogo tudi kot posrednik v centralnem živčnem sistemu. Sodeluje pri prenosu impulzov v različnih delih možganov, pri čemer v majhnih koncentracijah olajša, v velikih koncentracijah pa zavira sinaptični prenos. Spremembe v presnovi acetilholina lahko povzročijo moteno delovanje možganov. Nekateri njegovi centralno delujoči antagonisti so psihotropna zdravila. Preveliko odmerjanje antagonistov acetilholina lahko povzroči motnje višjega živčnega delovanja (halucinogeni učinek itd.). Acetilholin klorid (Acetylcholini chloridum) se proizvaja za uporabo v medicinski praksi in eksperimentalnih raziskavah.

Acetilholin je nevrotransmiter, ki velja za naravni dejavnik, ki uravnava budnost in spanje. Njegov predhodnik je holin, ki prodre iz medceličnega prostora v notranji prostor živčnih celic.

Acetilholin je glavni glasnik holinergičnega sistema, znanega tudi kot parasimpatični sistem, ki je podsistem avtonomnega živčnega sistema, odgovoren za preostali del telesa in izboljšanje prebave. Acetilholin se v medicini ne uporablja.

Acetilholin je tako imenovani nevrohormon. To je prvi odkrit nevrotransmiter. Ta preboj se je zgodil leta 1914. Odkritelj acetilholina je bil angleški fiziolog Henry Dale. K proučevanju tega nevrotransmiterja in njegovi popularizaciji je veliko prispeval avstrijski farmakolog Otto Lowy. Odkritja obeh raziskovalcev so leta 1936 prejela Nobelovo nagrado.

Acetilholin (ACh) je nevrotransmiter (tj. kemična snov, katere molekule so odgovorne za proces prenosa signala med nevroni skozi sinapse in nevronske celice). Nahaja se v nevronu, v majhnem veziklu, obdanem z membrano. Acetilholin je lipofobna spojina in slabo prodre skozi krvno-možgansko pregrado. Stanje vzbujanja, ki ga povzroča acetilholin, je posledica delovanja na periferne receptorje.

Acetilholin deluje istočasno na dve vrsti avtonomnih receptorjev:

• M (muskarinski) - nahaja se v različnih tkivih, kot so gladke mišice, možganske strukture, endokrine žleze, miokard;
• N (nikotin) – nahaja se v ganglijih avtonomnega živčnega sistema in živčno-mišičnih stikih.

Ko vstopi v krvni obtok, stimulira celoten sistem s prevladujočo stimulacijo splošnih sistemskih simptomov. Učinki acetilholina so kratkotrajni, nespecifični in preveč toksični. Zato trenutno ni zdravilo.

Kako nastane acetilholin?

Acetilholin (C7H16NO2) je ester ocetne kisline (CH3COOH) in holina (C5H14NO+), ki ga tvori holin acetiltransferaza. Holin se skupaj s krvjo dostavi v centralni živčni sistem, od koder se z aktivnim transportom prenese v živčne celice.

Acetilholin se lahko shrani v sinaptičnih veziklih. Ta nevrotransmiter se zaradi depolarizacije celične membrane (elektronegativnost zmanjša električni potencial celične membrane) sprosti v sinaptični prostor.

Acetilholin se v centralnem živčnem sistemu razgradi s pomočjo encimov s hidrolitičnimi lastnostmi, tako imenovanih holinesteraz. Katabolizem (splošna reakcija, ki vodi do razgradnje kompleksnih kemičnih spojin v enostavnejše molekule) acetilholina, to je povezano z acetilholinesterazo (AChE, encim, ki razgradi acetilholin na ostanek holina in ocetne kisline) in butirilholinesterazo (BuChE, encim, ki katalizira reakcija acetilholin + H2O → holin + anion karboksilne kisline), ki so odgovorni za reakcijo hidrolize (reakcija dvojne izmenjave, ki poteka med vodo in snovjo, raztopljeno v njej) v živčno-mišičnih stikih. To je posledica delovanja acetilholinesteraze in butirilholinesteraze - reabsorbira se v živčnih celicah kot posledica aktivnega delovanja transporterja holina.

Vpliv acetilholina na človeško telo

Acetilholin med drugim kaže učinke na telo, kot so:

• znižanje ravni krvnega tlaka,
• širjenje krvnih žil,
• zmanjšanje moči kontrakcije miokarda,
• stimulacija izločanja žlez,
• stiskanje dihalnih poti,
• sproščanje srčnega utripa,
• mioza,
• krčenje gladkih mišic črevesja, bronhijev, mehurja,
• povzročajo krčenje progastih mišic,
• vpliva na spominske procese, sposobnost koncentracije, učni proces,
• ohranjanje stanja budnosti,
• zagotavljanje komunikacije med različnimi področji centralnega živčnega sistema,
• stimulacija peristaltike v prebavnem traktu.

Pomanjkanje acetilholina povzroči zaviranje prenosa živčnih impulzov, kar povzroči paralizo mišic. Nizke ravni kažejo na težave s spominom in obdelavo informacij. Na voljo so acetilholinski pripravki, katerih uporaba pozitivno vpliva na kognicijo, razpoloženje in vedenje ter odloži nastanek nevropsihiatričnih sprememb. Poleg tega preprečujejo nastanek senilnih oblog. Povečanje koncentracije acetilholina v prednjih možganih vodi do izboljšane kognitivne funkcije in počasnejših nevrodegenerativnih sprememb. To preprečuje Alzheimerjevo bolezen ali miastenijo gravis. Redko stanje presežka acetilholina v telesu.

Možna je tudi alergija na acetilholin, ki je odgovoren za holinergično urtikarijo. Bolezen prizadene predvsem mlade. Razvoj simptomov se pojavi kot posledica draženja afektivnih holinergičnih vlaken. To se zgodi pri pretiranem naporu ali uživanju tople hrane. Kožne spremembe v obliki majhnih mehurčkov, obdanih z rdečo obrobo, spremlja srbenje. Holinergična kopriva izgine po uporabi antihistaminikov, pomirjeval in zdravil proti čezmernemu potenju.