Papildyti - esminis elementas imuninė sistema stuburiniams gyvūnams ir žmonėms, vaidinantiems pagrindinį vaidmenį humoraliniame organizmo apsaugos nuo patogenų mechanizme. Pirmą kartą šį terminą įvedė Ehrlichas, norėdamas nurodyti kraujo serumo komponentą, be kurio išnyktų jo baktericidinės savybės. Vėliau buvo nustatyta, kad tai funkcinis veiksnys yra baltymų ir glikoproteinų rinkinys, kurie sąveikaudami tarpusavyje ir su svetima ląstele sukelia jos lizę.
Papildymas pažodžiui verčiamas kaip „papildyti“. Iš pradžių jis buvo laikomas tik dar vienu elementu, suteikiančiu gyvo serumo baktericidines savybes. Šiuolaikinės reprezentacijos apie šį veiksnį daug plačiau. Nustatyta, kad komplementas yra sudėtinga, tiksliai reguliuojama sistema, kuri sąveikauja tiek su humoraliniais, tiek su ląsteliniais imuninio atsako faktoriais ir turi galinga įtaka uždegiminio atsako vystymuisi.
Bendrosios charakteristikos
Imunologijoje komplemento sistema yra stuburinių kraujo serumo baltymų grupė, kuri pasižymi baktericidinėmis savybėmis ir yra įgimtas organizmo humoralinės gynybos nuo patogenų mechanizmas, galintis veikti tiek savarankiškai, tiek kartu su imunoglobulinais. IN pastarasis atvejis komplementas tampa vienu iš specifinio (arba įgyto) atsako svertų, nes patys antikūnai negali sunaikinti svetimų ląstelių, bet veikia netiesiogiai.
Lizės efektas pasiekiamas dėl porų susidarymo svetimos ląstelės membranoje. Tokių skylių gali būti daug. Komplemento sistemos membraną perforuojantis kompleksas vadinamas MAC. Dėl jo veikimo svetimos ląstelės paviršius tampa skylėtas, todėl citoplazma išsiskiria į išorę.
Komplementas sudaro apie 10% visų serumo baltymų. Jo komponentai visada yra kraujyje, nedarant jokio poveikio, kol jie nesuaktyvinami. Visas komplemento poveikis yra nuoseklių reakcijų rezultatas – arba suardant jį sudarančius baltymus, arba dėl kurių susidaro jų funkciniai kompleksai.
Kiekvienam tokios kaskados etapui taikomas griežtas grįžtamojo ryšio reguliavimas, kuris prireikus gali sustabdyti procesą. Aktyvinto komplemento komponentai rodomi didelis kompleksas imunologinės savybės. Tuo pačiu metu poveikis organizmui gali būti tiek teigiamas, tiek neigiamas poveikis.
Pagrindinės komplemento funkcijos ir poveikis
Suaktyvintos komplemento sistemos veiksmai apima:
- Bakterinio ir nebakterinio pobūdžio svetimų ląstelių lizė. Tai atliekama dėl to, kad susidaro specialus kompleksas, kuris yra įmontuotas į membraną ir padaro joje skylę (perforuoja).
- Imuninių kompleksų pašalinimo aktyvinimas.
- Opsonizacija. Prisijungdami prie tikslinių paviršių, komplemento komponentai daro juos patrauklius fagocitams ir makrofagams.
- Leukocitų aktyvinimas ir chemotaksinis pritraukimas prie uždegimo vietos.
- Anafilotoksinų susidarymas.
- Antigenus pateikiančių ląstelių ir B ląstelių sąveikos su antigenais palengvinimas.
Taigi, komplementas turi sudėtingą stimuliuojantį poveikį visai imuninei sistemai. Tačiau per didelis šio mechanizmo aktyvumas gali neigiamai paveikti organizmo būklę. Neigiami papildymai apima:
- Autoimuninių ligų paūmėjimas.
- Septiniai procesai (atsižvelgiant į masinį aktyvavimą).
- Neigiama įtaka ant audinių nekrozės srityje.
Komplemento sistemos defektai gali sukelti autoimunines reakcijas, t.y. kad organizmo imuninė sistema pažeistų sveikus kūno audinius. Štai kodėl yra tokia griežta kelių etapų šio mechanizmo aktyvavimo kontrolė.
Papildyti baltymus
Funkciškai komplemento sistemos baltymai skirstomi į komponentus:
- Klasikinis kelias (C1-C4).
- Alternatyvus kelias (faktoriai D, B, C3b ir propedinas).
- Membraninio atakos kompleksas (C5-C9).
- Reguliavimo frakcija.
C baltymų skaičius atitinka jų atradimo seką, bet neatspindi jų aktyvavimo tvarkos.
Komplemento sistemos reguliavimo baltymai apima:
- faktorius H.
- C4 surišantis baltymas.
- Membraninio kofaktoriaus baltymas.
- Papildykite pirmojo ir antrojo tipo receptorius.
C3 yra pagrindinis funkcinis elementas, nes būtent jam suskaidžius susidaro fragmentas (C3b), kuris prisitvirtina prie tikslinės ląstelės membranos, pradeda lizinio komplekso susidarymo procesą ir suaktyvina vadinamąją amplifikacijos kilpą ( teigiamo grįžtamojo ryšio mechanizmas).
Komplemento sistemos aktyvinimas
Komplemento aktyvinimas yra kaskadinė reakcija, kurios metu kiekvienas fermentas katalizuoja kito fermento aktyvavimą. Šis procesas gali vykti tiek dalyvaujant įgyto imuniteto komponentams (imunoglobulinams), tiek be jų.
Yra keletas komplemento aktyvavimo būdų, kurie skiriasi reakcijų seka ir jame dalyvaujančių baltymų rinkiniu. Tačiau visos šios kaskados veda prie vieno rezultato – susidaro konvertazė, kuri skaido C3 baltymą į C3a ir C3b.
Yra trys papildymo sistemos aktyvavimo būdai:
- Klasikinis.
- Alternatyva.
- lektinas.
Tarp jų tik pirmasis yra susijęs su įgyta imuninio atsako sistema, o likusieji turi nespecifinį veikimo pobūdį.
Visuose aktyvinimo keliuose galima išskirti 2 etapus:
- Paleidimas (arba faktinis aktyvavimas) – apima visą reakcijų kaskadą iki C3/C5 konvertazės susidarymo.
- Citolitinis - reiškia membranos atakos komplekso (MAC) susidarymą.
Antroji proceso dalis yra panaši visais etapais ir apima baltymus C5, C6, C7, C8, C9. Šiuo atveju tik C5 vyksta hidrolizė, o likusieji tiesiog susijungia, sudarydami hidrofobinį kompleksą, galintį įterpti ir perforuoti membraną.
Pirmasis etapas pagrįstas nuosekliu baltymų C1, C2, C3 ir C4 fermentinio aktyvumo paleidimu hidroliziniu būdu skaidant į didelius (sunkius) ir mažus (lengvus) fragmentus. Gauti vienetai žymimi mažomis a ir b raidėmis. Kai kurie iš jų pereina į citolitinę stadiją, o kiti veikia kaip humoraliniai imuninio atsako veiksniai.
Klasikinis būdas
Klasikinis komplemento aktyvacijos kelias prasideda nuo C1 fermento komplekso sąveikos su antigeno-antikūno grupe. C1 yra 5 molekulių dalis:
- C1q (1).
- C1r(2).
- C1s (2).
Pirmajame kaskados etape C1q prisijungia prie imunoglobulino. Tai sukelia viso C1 komplekso konformacinį pertvarkymą, dėl kurio jo autokatalizinis savaiminis aktyvavimas ir aktyvaus fermento C1qrs susidarymas, kuris suskaido C4 baltymą į C4a ir C4b. Tokiu atveju viskas lieka prijungta prie imunoglobulino, taigi ir prie patogeno membranos.
Pasiekus proteolitinį poveikį, antigenų grupė - C1qrs pritvirtina prie savęs C4b fragmentą. Toks kompleksas tampa tinkamas prisijungti prie C2, kuris, veikiamas C1s, iš karto suskaidomas į C2a ir C2b. Dėl to sukuriama C3 konvertazė C1qrs4b2a, kuriai veikiant susidaro C5 konvertazė, kuri sukelia MAC susidarymą.
Alternatyvus kelias
Šis aktyvavimas kitaip vadinamas tuščiąja eiga, nes C3 hidrolizė vyksta spontaniškai (nedalyvaujant tarpininkams), todėl periodiškai, be priežasties susidaro C3 konvertazė. Alternatyvus kelias atsiranda tada, kai patogenas dar nesusiformavo. Šiuo atveju kaskadą sudaro šios reakcijos:
- Tuščia C3 hidrolizė, kad susidarytų fragmentas C3i.
- C3i prisijungia prie faktoriaus B, sudarydamas C3iB kompleksą.
- Surištas faktorius B tampa prieinamas D baltymo skaidymui.
- Ba fragmentas pašalinamas ir lieka C3iBb kompleksas, kuris yra C3 konvertazė.
Tuščiosios eigos aktyvinimo esmė yra ta, kad į skystoji fazė C3 konvertazė yra nestabili ir greitai hidrolizuojasi. Tačiau, susidūręs su patogeno membrana, jis stabilizuojasi ir sukelia citolitinę stadiją, kai susidaro MAC.
Lektino kelias
Lektino kelias yra labai panašus į klasikinį. Pagrindinis skirtumas yra pirmame aktyvacijos etape, kuris vyksta ne sąveikaujant su imunoglobulinu, o per C1q prisijungimą prie galinių manano grupių, esančių bakterijų ląstelių paviršiuje. Tolesnis aktyvinimas atliekamas visiškai identiškai klasikiniam keliui.
Komplemento sistemos struktūra:
1. baltymai – aktyvatoriai (pradiniai komponentai) – C1qrs, C2, C3, C4.
2. galutinės sekos baltymai (galiniai komponentai) – C5, C6, C7, C8, C9.
3. alternatyvaus aktyvavimo kelio veiksniai – D i, B i, P.
4. baltymų inhibitoriai ir aktyvatoriai:
· turintis fermentinį aktyvumą – I faktorius, C3b – inaktyvatorius, karboksipeptidazės.
· Surišantys ir konkuruojantys baltymai – C4BP (C4 – rišantis baltymas), vitronektinas arba S – baltymas, C1 – INH (C1 – inhibitorius), faktorius H, DAF (CD55 – puvimą skatinantis faktorius), CD59, MCP (CD46).
C2b inaktyvuoja C4BP ir DAF, C3b inaktyvuoja CR1 b faktorius H.
5. komplemento baltymų receptoriai. Paskirtas CR – komplemento receptorius.
CR3 (CD11b, CD18)
CR4 (CD11c, CD18)
Komplemento sistemą sudaro apie keturiasdešimt funkciškai susijusių plazmos baltymų: komponentų, reguliuojančių baltymų faktorių ir receptorių. Jie gali nuosekliai aktyvuotis kaskados pavidalu su galutiniu nespecifiniu citotoksiniu poveikiu bakterijoms, grybeliams, virusams, navikinėms ląstelėms, transplantacinėms ląstelėms ir kt.
Papildymas yra įtrauktas Hagemann megasistemos, kartu su kraujo krešėjimo sistema, fibrinolizine ir kinino – kallikreino sistema.
Fragmentai– tai komponentų skilimo produktai: C3a, C3b ir kt. Jei fragmentas inaktyvuotas, pridėkite raidę I: C3ai; baltymai, turintys fermentinį aktyvumą, žymimi linija virš raidės D -, C4α, C4β yra atskiros grandinės peptidų molekulėse.
Komplemento baltymų biosintezė vyksta kepenyse ir epitelyje plonoji žarna, kaulų čiulpai, blužnis ir makrofagai.
Sintezė ir vartojimas, aktyvinimas ir slopinimas yra nestabilioje pusiausvyroje ir yra griežtai reguliuojami. Kai kuriais atvejais vieno komponento C1, C8 polipeptidinės grandinės sintetinamos atskirai ir surenkamos prieš pat sekreciją kaip dvejetainis ginklas. Komplemento sintezė embrioniniame periode prasideda nuo 6-osios vystymosi savaitės, o 10-ą savaitę jau registruojamas citotoksinis aktyvumas.
Komplemento aktyvavimo mechanizmai:
1. klasikinis kelias – priklausomas nuo imuninių kompleksų
2. lektinas – artimas klasikai
3. alternatyva – priklauso nuo faktoriaus P
4. proteazė – artima alternatyvai, bet nepriklauso nuo faktoriaus P.
Klasikinis aktyvinimo kelias.
Jį sukelia antigeno + antikūnų kompleksas (imuninis kompleksas - IR), tai yra, tam reikia šiuo metu specifinis imuninis procesas. Jį gali sukelti antigeno + C reaktyvaus baltymo kompleksas arba manozę surišantis lektinas (lektino kelias) – MBL. Prisijungdamas prie tikslinės ląstelės (*: bakterijos) paviršiaus, antikūnas iš pradžių pakeičia tai, ką vėliau turėtų sunaikinti komplementas. Antikūno derinys su antigenu lemia antikūno erdvinės konfigūracijos pasikeitimą, dėl kurio galima toliau fiksuoti C1q.
Tačiau stipriam fiksavimui reikalinga 1 IgM molekulė arba 2 IgG molekulės. Kitos Ig klasės neaktyvina komplemento.
C1 komplemento komponentas susideda iš trijų komponentų: C1q, C1r, C1s.
C1q yra monomeras, C1r yra dimeras (preproteazė C1s), C1s yra dimeras (preproteazė C2 ir C4).
Išoriškai C1qrs molekulė turi tulpės formą.
Aktyvuotų komplemento fragmentų fiziologinis ir patologinis poveikis.
C2a yra į kininą panaši medžiaga, kuri dirgina skausmo receptorius.
C4a – priežastys stiprus išsiplėtimas kapiliarai ir stiprus audinių patinimas
C3b – adhezijos ir opsonizacijos stimuliavimas
C3a, C5a yra atitinkamai 1 ir 2 anafilotoksinai, skatinantys ląstelių chemotaksį į uždegimo vietą, sukeldami lygiųjų raumenų spazmą, padidėjusį kapiliarų pralaidumą ir putliųjų ląstelių degranuliaciją (pavyzdžiui, dėl histamino). C5a yra agresyvesnis fragmentas nei C3a. C5a turi citolizės potencialą (susidaro daug nuo deguonies priklausomų radikalų).
C5b6789...9 yra tuščiavidurio cilindro formos medžiaga su lipidų surišimo centrais, tai yra membranos atakos kompleksas. 10 nm skylės skersmens cilindras, kuris dėl lipidų surišimo centrų gali užsifiksuoti ant tikslinės ląstelės membranos, ją išgręžti, ko pasekoje ląstelės turinys išteka (tiksliau, natrio jonai ir vanduo patenka į ląstelę).
Pagrindinės komplemento funkcijos.
1. mikrobicidinis – nukreiptas prieš bakterijas, virusus, grybelius
2. citolitinis - prieš transplantacijų navikines ląsteles, esant patologijai - prieš savąsias (esant reguliavimo defektams ir vabzdžių ar roplių įkandimams).
3. dalyvavimas uždegime – C2a, C3a, C4a, C5a
4. fagocitinės reakcijos aktyvinimas: chemotaksė, opsonizacija, adhezija ir absorbcija. Pagrindinis fragmentas yra C3b, tačiau chemotaksį taip pat skatina C3a ir C5a.
5. sąveika su kitomis Hageman megasistemos dalimis: 12 krešėjimo faktorius – galintis aktyvuoti komplemento sistemą alternatyviu būdu.
Kallikreinas, plazminas, trombinas – aktyvina C3, C4, C5, B.
6. dalyvavimas reguliuojant imuninį atsaką
7. dalyvavimas alerginėse reakcijose – anafilotoksinai.
Jokio reguliavimo mechanizmai, veikiant daugeliu etapų, komplemento sistema būtų neveiksminga; neribotas jo komponentų vartojimas gali sukelti sunkų, potencialiai mirtiną žalą organizmo ląstelėms ir audiniams. Pirmajame etape C1 inhibitorius blokuoja Clr ir Cls fermentinį aktyvumą ir, atitinkamai, C4 ir C2 skilimą. Išsaugomas tik aktyvuotas C2 trumpas laikas, o jo santykinis nestabilumas riboja C42 ir C423 tarnavimo laiką. C3 alternatyvų kelią aktyvuojantis fermentas C3bBb taip pat turi trumpą pusinės eliminacijos periodą, nors propedino prisijungimas prie fermentų komplekso pailgina komplekso gyvavimo laiką.
IN serumas yra anafilatoksino inaktyvatorius – fermentas, kuris skaido N-galinį argininą iš C4a, C3a ir C5a ir taip smarkiai sumažina jų biologinį aktyvumą. I faktorius inaktyvuoja C4b ir C3b, faktorius H pagreitina C3b inaktyvavimą faktoriumi I, o panašus faktorius, C4 surišantis baltymas (C4-bp), pagreitina C4b skilimą I faktoriumi. Trys konstituciniai ląstelių membranų baltymai – PK1 , membranos kofaktoriaus baltymas ir greitinančio faktoriaus skilimas (FUR) – sunaikina ant šių membranų susidarančius C3- ir C5-konvertazės kompleksus.
Kita ląstelių membranos komponentai - susijusių baltymų(tarp kurių CD59 yra labiausiai ištirtas) – gali surišti C8 arba C8 ir C9, o tai neleidžia integruotis membranos atakos kompleksui (C5b6789). Kai kurie kraujo serumo baltymai (tarp kurių labiausiai ištirti yra baltymas S ir klasterinas) blokuoja prisirišimą prie ląstelės membrana kompleksas C5b67, jų prisijungimas prie C8 arba C9 (t.y. susidaro visavertis membranos atakos kompleksas), arba kitaip neleidžia šiam kompleksui susidaryti ir integruotis.
Apsauginis komplemento vaidmuo
Neutralizavimas virusai antikūnus sustiprina C1 ir C4 ir dar labiau padidėja fiksavus C3b, kuris susidaro klasikiniu arba alternatyviu būdu. Taigi komplementas tampa ypač svarbus ankstyvosiose virusinės infekcijos stadijose, kai antikūnų skaičius dar mažas. Antikūnai ir komplementas riboja bent kai kurių virusų užkrečiamumą ir dėl to, kad susidaro tipiškos komplemento „skylės“, matomos elektroniniu mikroskopu. Clq sąveika su jo receptoriumi opsonizuoja taikinį, ty palengvina jo fagocitozę.
C4a, C3a ir C5a fiksuoja putliosios ląstelės, kurios pradeda išskirti histaminą ir kitus mediatorius, dėl kurių atsiranda vazodilatacija ir uždegimui būdinga edema bei hiperemija. Veikiami C5a, monocitai išskiria TNF ir IL-1, kurie sustiprina uždegiminį atsaką. C5a yra pagrindinis neutrofilų, monocitų ir eozinofilų chemotaksinis faktorius, galintis fagocituoti mikroorganizmus, opsonizuojamus C3b arba jo skilimo produktu iC3b. Tolesnis su ląstelėmis susieto C3b inaktyvavimas, dėl kurio atsiranda C3d, atima iš jo opsonizuojantį aktyvumą, tačiau išlaikomas jo gebėjimas prisijungti prie B limfocitų. C3b fiksavimas ant tikslinės ląstelės palengvina jo lizę NK ląstelėmis arba makrofagais.
C3b įrišimas su netirpiais imuniniais kompleksais juos tirpina, nes C3b akivaizdžiai sunaikina antigeno-antikūno komplekso gardelės struktūrą. Tuo pačiu metu šis kompleksas gali sąveikauti su C3b receptoriumi (PK1) eritrocituose, kurie perneša kompleksą į kepenis arba blužnį, kur jį absorbuoja makrofagai. Šis reiškinys iš dalies paaiškina seruminės ligos (imuninės kompleksinės ligos) išsivystymą asmenims, kuriems yra C1, C4, C2 arba C3 trūkumas.
Organizmas. Is svarbus komponentas tiek įgimtas, tiek įgytas imunitetas.
IN pabaigos XIX amžiuje buvo nustatyta, kad kraujo serume yra tam tikras „faktorius“, turintis baktericidinių savybių. 1896 m. jaunas belgų mokslininkas Julesas Bordet, dirbantis Pasteur institute Paryžiuje, parodė, kad išrūgose yra du skirtingos medžiagos, bendras veiksmas kuris veda prie bakterijų lizės: termostabilaus faktoriaus ir termolabilaus faktoriaus (prarandantis savo savybes, kai šildomas serumas) faktorius. Karščiui stabilus faktorius, kaip paaiškėjo, galėjo veikti tik prieš tam tikrus mikroorganizmus, o karščiui nestabilus faktorius turėjo nespecifinį antibakterinį aktyvumą. Vėliau buvo pavadintas termolabilus faktorius papildyti. Terminą „komplementas“ 1890-ųjų pabaigoje sukūrė Paulas Ehrlichas. Ehrlichas buvo humoralinės imuniteto teorijos autorius ir į imunologiją įtraukė daug terminų, kurie vėliau tapo visuotinai pripažinti. Pagal jo teoriją, ląstelės, atsakingos už imunines reakcijas, savo paviršiuje turi receptorius, kurie padeda atpažinti antigenus. Šiuos receptorius dabar vadiname „antikūnais“ (limfocitų kintamo receptoriaus pagrindas yra prie membranos prisirišęs IgD klasės antikūnas, rečiau IgM. Kitų klasių antikūnai, nesant atitinkamo antigeno, prie ląstelių neprisijungia ). Receptoriai jungiasi su specifiniu antigenu, taip pat su termolabiliu antibakteriniu kraujo serumo komponentu. Ehrlich pavadino karščiui nestabilų faktorių „komplementu“, nes šis kraujo komponentas „tarnauja kaip papildas“ imuninės sistemos ląstelėms.
Ehrlichas manė, kad yra daug komplementų, kurių kiekvienas jungiasi prie savo receptoriaus, kaip ir receptorius jungiasi prie specifinio antigeno. Priešingai, Bordetas teigė, kad yra tik vienas „papildymo“ tipas. XX amžiaus pradžioje ginčas buvo išspręstas Bordės naudai; Paaiškėjo, kad komplementas gali būti aktyvuojamas dalyvaujant specifiniams antikūnams arba savarankiškai, nespecifiniu būdu.
Komplementas yra baltymų sistema, kurią sudaro apie 20 sąveikaujančių komponentų: C1 (trijų baltymų kompleksas), C2, C3, ..., C9, B faktorius, D faktorius ir daugybė reguliuojančių baltymų. Visi šie komponentai yra tirpūs baltymai, turintys mol. sveria nuo 24 000 iki 400 000, cirkuliuoja kraujyje ir audinių skystyje. Komplementiniai baltymai daugiausia sintetinami kepenyse ir sudaro maždaug 5% visos kraujo plazmos globulino frakcijos. Dauguma jų yra neaktyvūs, kol suaktyvina imuninį atsaką (įskaitant antikūnus) arba tiesiogiai įsiveržusio mikroorganizmo (žr. toliau). Vienas iš galimų komplemento aktyvacijos rezultatų yra nuoseklus vadinamųjų vėlyvųjų komponentų (C5, C6, C7, C8 ir C9) susiejimas į didelį baltymų kompleksą, sukeliantį ląstelių lizę (lizinį arba membranos atakos kompleksą). Vėlyvųjų komponentų agregacija atsiranda dėl nuoseklių proteolitinio aktyvavimo reakcijų, dalyvaujant ankstyviesiems komponentams (C1, C2, C3, C4, faktorius B ir faktorius D), rezultatas. Dauguma šių ankstyvųjų komponentų yra profermentai, nuosekliai aktyvuojami proteolizės būdu. Kai kuris nors iš šių profermentų suskaidomas tam tikru būdu, jis tampa aktyviu proteolitiniu fermentu ir suskaido kitą profermentą ir tt Kadangi daugelis aktyvuotų komponentų glaudžiai jungiasi su membranomis, dauguma šių įvykių įvyksta ląstelių paviršiuose. Centrinis šios proteolitinės kaskados komponentas yra C3. Jo aktyvavimas skilimo būdu yra pagrindinė visos komplemento aktyvinimo grandinės reakcija. C3 galima aktyvuoti dviem pagrindiniais būdais – klasikiniu ir alternatyviuoju. Abiem atvejais C3 skaido fermentų kompleksas, vadinamas C3 konvertaze. Du skirtingais būdais gali sukelti skirtingų C3 konvertazių susidarymą, tačiau abi jos susidaro dėl spontaniško dviejų komplemento komponentų, aktyvuotų anksčiau proteolitinės kaskados grandinėje, derinio. C3 konvertazė suskaldo C3 į du fragmentus, iš kurių didesnis (C3b) prisijungia prie tikslinės ląstelės membranos šalia C3 konvertazės; Dėl to susidaro fermentų kompleksas dideli dydžiai su pakitusiu specifiškumu – C5 konvertazė. Tada C5 konvertazė suskaido C5 ir taip inicijuoja spontanišką lizinio komplekso surinkimą iš vėlyvųjų komponentų, C5 į C9. Kadangi kiekvienas aktyvuotas fermentas suskaido daug kito profermento molekulių, ankstyvųjų komponentų aktyvacijos kaskada veikia kaip stiprintuvas: kiekviena molekulė, aktyvuota visos grandinės pradžioje, veda į daugelio lizinių kompleksų susidarymą.
Komplemento sistema veikia kaip biocheminė reakcijų kaskada. Komplementas aktyvuojamas trimis biocheminiais keliais: klasikiniu, alternatyviuoju ir lektino keliu. Visi trys aktyvavimo būdai gamina skirtingus C3 konvertazės (baltymo, skaidančio C3) variantus. Klasikinis būdas(jis buvo atrastas pirmasis, bet yra evoliuciškai naujas) aktyvavimui (specifiniam imuniniam atsakui, įgytam imunitetui) reikalingi antikūnai, o alternatyva Ir lektinas kelius gali suaktyvinti antigenai be antikūnų (nespecifinis imuninis atsakas, įgimtas imunitetas). Komplemento aktyvavimo rezultatas visuose trys atvejai yra tas pats: C3 konvertazė hidrolizuoja C3, sukurdama C3a ir C3b ir sukeldama tolesnės komplemento sistemos elementų hidrolizės ir aktyvacijos įvykių kaskadą. Klasikiniu būdu C3 konvertazės aktyvinimas reikalauja C4bC2a komplekso susidarymo. Šis kompleksas susidaro suskaidžius C2 ir C4 kompleksui C1. C1 kompleksas, savo ruožtu, turi prisijungti prie M arba G klasės imunoglobulinų, kad aktyvuotųsi, C3b jungiasi prie patogeninių mikroorganizmų paviršiaus, o tai lemia didesnį fagocitų „domėjimąsi“ su C3b susijusiomis ląstelėmis (opsonizacija). C5a yra svarbus chemoatraktantas, padedantis pritraukti naujas imunines ląsteles į komplemento aktyvinimo sritį. Tiek C3a, tiek C5a turi anafilotoksinį aktyvumą, tiesiogiai sukeldami putliųjų ląstelių degranuliaciją (taigi ir uždegiminių mediatorių išsiskyrimą). C5b pradeda formuotis membranos atakos kompleksai (MAC), susidedantys iš C5b, C6, C7, C8 ir polimerinio C9. MAC yra citolitinis galutinis komplemento sistemos aktyvavimo produktas. MAC sudaro transmembraninį kanalą, kuris sukelia tikslinės ląstelės osmosinę lizę. Makrofagai sugeria patogenus, pažymėtus komplemento sistema.
C3e faktorius, susidaręs skilus faktoriui C3b, gali sukelti neutrofilų migraciją iš kaulų čiulpų ir tokiu atveju sukelti leukocitozę.
Klasikinį kelią sukelia komplekso aktyvavimas C1(ji apima vieną C1q molekulę ir dvi C1r ir C1s molekules). C1 kompleksas per C1q jungiasi prie M ir G klasių imunoglobulinų, susijusių su antigenais. Heksamerinis C1q yra suformuotas kaip neatidarytų tulpių puokštė, kurios „pumpurai“ gali prisijungti prie antikūnų vietos. Norint pradėti šį kelią, pakanka vienos IgM molekulės, aktyvinimas IgG molekulėmis yra mažiau veiksmingas ir reikalingas daugiau molekulių IgG.
С1q jungiasi tiesiogiai su patogeno paviršiumi, dėl to C1q molekulėje vyksta konformaciniai pokyčiai ir suaktyvėja dvi serino proteazių C1r molekulės. Jie skaldo C1 (taip pat serino proteazę). Tada C1 kompleksas prisijungia prie C4 ir C2, o po to juos suskaido, sudarydamas C2a ir C4b. C4b ir C2a jungiasi vienas su kitu patogeno paviršiuje ir sudaro klasikinį C3 konvertazės kelią C4b2a. C3 konvertazės atsiradimas veda prie C3 skilimo į C3a ir C3b. C3b kartu su C2a ir C4b sudaro klasikinio kelio C5 konvertazę. C5 skyla į C5a ir C5b. C5b lieka ant membranos ir prisijungia prie C4b2a3b komplekso. Tada susijungia C6, C7, C8 ir C9, kurie polimerizuojasi ir membranos viduje atsiranda vamzdelis. Taip sutrinka osmosinė pusiausvyra ir dėl turgoro bakterija sprogsta. Klasikinis būdas veikia tiksliau, nes taip sunaikinama bet kokia svetima ląstelė.
Alternatyvus kelias yra inicijuojamas C3 hidrolize tiesiai ant patogeno paviršiaus. Alternatyvus kelias apima faktorius B ir D. Jų pagalba susidaro fermentas C3bBb. Proteinas P jį stabilizuoja ir užtikrina ilgalaikį veikimą. Be to, PC3bBb aktyvuoja C3, todėl susidaro C5 konvertazė ir skatinamas membranos atakos kompleksas. Tolesnis galinių komplemento komponentų aktyvavimas vyksta taip pat, kaip ir klasikiniu komplemento aktyvavimo keliu. C3bBb komplekso skystyje B pakeičiamas H faktoriumi ir, veikiamas deaktyvuojančio junginio (H), paverčiamas C3bi. Kai mikrobai patenka į organizmą, C3bBb kompleksas pradeda kauptis ant membranos, katalizuojantis C3 skilimo reakciją į C3b ir C3a, žymiai padidindamas C3b koncentraciją. Dar viena C3b molekulė pridedama prie propertydin+C3bBb komplekso. Gautas kompleksas padalija C5 į C5a ir C5b. C5b lieka ant membranos. Tolesnis MAC surinkimas vyksta pakaitomis pridedant faktorius C6, C7, C8 ir C9. Sujungus C9 su C8, vyksta C9 polimerizacija (iki 18 molekulių tarpusavyje susijungia) ir susidaro vamzdelis, kuris prasiskverbia pro bakterijos membraną, pumpuojamas vanduo ir bakterija sprogsta.
Alternatyvus kelias skiriasi nuo klasikinio tokiu būdu: suaktyvėjus komplemento sistemai, imuninių kompleksų susidarymas nėra būtinas nedalyvaujant pirmiesiems komplemento komponentams – C1, C2, C4. Jis išsiskiria ir tuo, kad suveikia iš karto po antigenų atsiradimo – jo aktyvatoriai gali būti bakteriniai polisacharidai ir lipopolisacharidai (jie yra mitogenai), virusinės dalelės, naviko ląstelės.
Lektino kelias yra homologiškas klasikiniam komplemento aktyvacijos keliui. Jis naudoja manozę surišantį lektiną (MBL), į C1q panašų klasikinio aktyvavimo kelio baltymą, kuris jungiasi su manozės likučiais ir kitais cukrumi ant membranos, leidžiantis atpažinti įvairius patogenus. MBL yra išrūgų baltymas, priklausantis kollektino baltymų grupei, kuris sintetinamas pirmiausia kepenyse ir gali aktyvuoti komplemento kaskadą tiesiogiai prisijungdamas prie patogeno paviršiaus.
Kraujo serume MBL sudaro kompleksą su MASP-I ir MASP-II (mananą rišantis lektinas, susijęs su serino proteaze, MBL surišančiomis serino proteazėmis). MASP-I ir MASP-II yra labai panašūs į klasikinio aktyvavimo kelio C1r ir C1s ir gali turėti bendrą evoliucinį protėvį. Kai keli aktyvūs centrai MBL specifiniu būdu jungiasi prie orientuotų manozės liekanų patogeno fosfolipidiniame dvisluoksnyje, MASP-I ir MASP-II aktyvuojami ir suskaido C4 baltymą į C4a ir C4b, o C2 baltymą į C2a ir C2b. Tada C4b ir C2a susijungia patogeno paviršiuje, sudarydami C3 konvertazę, o C4a ir C2b veikia kaip imuninės sistemos ląstelių chemoatraktantai.
Komplemento sistema gali būti labai žalinga šeimininko audiniams, todėl jos aktyvacija turi būti gerai reguliuojama. Dauguma komponentų yra aktyvūs tik kaip komplekso dalis, o jų aktyvios formos galintis egzistuoti labai trumpą laiką. Jei per tą laiką jie neatitinka kito komplekso komponento, tada aktyvios formos praranda ryšį su kompleksu ir tampa neaktyvios. Jei kurio nors komponento koncentracija yra mažesnė už ribą (kritinė), tai komplemento sistemos veikimas nesukels fiziologinių pasekmių. Komplemento sistemą reguliuoja specialūs baltymai, kurių kraujo plazmoje randama net didesnėmis koncentracijomis nei patys komplemento sistemos baltymai. Tie patys baltymai yra ant paties organizmo ląstelių membranų, apsaugančių jas nuo komplemento sistemos baltymų atakos.
Komplemento sistema vaidina svarbų vaidmenį daugelyje su imunitetu susijusių ligų.
Imuninių kompleksinių ligų atveju komplementas sukelia uždegimą daugiausia dviem būdais:
Jau pirmosiomis valandomis po užsikrėtimo Ebolos hemoragine karštine komplemento sistema blokuojama
Komplementas yra sudėtingas kraujo serumo baltymų kompleksas. Papildymo sistema susideda iš 30 baltymų (komponentų arba frakcijos, komplemento sistema). Aktyvuota komplemento sistema dėl kaskadinio proceso: ankstesnės reakcijos produktas veikia kaip tolesnės reakcijos katalizatorius. Be to, kai suaktyvinama dalis komponento, ji suskaidoma pirmuosiuose penkiuose komponentuose. Šio skilimo produktai yra pažymėti kaip aktyviosios komplemento sistemos frakcijos.
1. Didesni fragmentai(žymimas raide b), susidaręs neaktyvios frakcijos skilimo metu, lieka ląstelės paviršiuje – komplemento aktyvacija visada vyksta mikrobinės ląstelės paviršiuje, bet ne eukariotinių ląstelių paviršiuje. Šis fragmentas įgyja fermento savybes ir gebėjimą paveikti vėlesnį komponentą, jį aktyvuojant.
2. Mažesnis fragmentas(žymimas raide a) yra tirpus ir „eina“ į skystąją fazę, t.y. į kraujo serumą.
B. Komplemento sistemos trupmenos yra paskirti kitaip.
1. Devyni – pirmiausia atidarykite– komplemento sistemos baltymai žymimas raide C(nuo Angliškas žodis papildymas) su atitinkamu numeriu.
2. Pažymimos likusios komplemento sistemos trupmenos kitos lotyniškos raidės arba jų deriniai.
Papildykite aktyvavimo būdus
Yra trys komplemento aktyvavimo būdai: klasikinis, lektinas ir alternatyvus.
A. Klasikinis būdas komplemento aktyvinimas yra pagrindinis. Dalyvavimas šiame komplemento aktyvinimo kelyje - pagrindinė antikūnų funkcija.
1. Komplemento aktyvinimas klasikiniu būdu paleidžia imuninis kompleksas : antigeno kompleksas su imunoglobulinu (G arba M klasė). Antikūnai gali „užimti“ savo vietą C reaktyvusis baltymas– toks kompleksas taip pat aktyvuoja komplementą per klasikinį kelią.
2. Klasikinis komplemento aktyvacijos keliasatlikti taip.
A. Iš pradžių suaktyvinama frakcija C1: jis susideda iš trijų subfrakcijų (C1q, C1r, C1s) ir virsta fermentu C1-esterazė(С1qrs).
b. C1-esterazė suskaido C4 frakciją.
V. Aktyvi frakcija C4b kovalentiškai jungiasi su mikrobų ląstelių paviršiumi – čia prisijungia prie C2 frakcijos.
d. Frakcija C2 kartu su frakcija C4b yra skaidoma C1-esterazės su aktyvios frakcijos C2b susidarymas.
e. aktyviosios frakcijos C4b ir C2b į vieną kompleksą – С4bС2b- turintis fermentinį aktyvumą. Tai yra vadinamasis Klasikinio kelio C3 konvertazė.
e. C3 konvertazė skaido C3 frakciją, aš dirbu dideli kiekiai aktyvioji frakcija C3b.
ir. Aktyvi frakcija C3b prisijungia prie C4bC2b komplekso ir paverčia jį C5 konvertazė(С4bС2bС3b).
h. C5 konvertazė suskaido C5 frakciją.
Ir. Gauta aktyvioji frakcija C5b prisijungia prie C6 frakcijos.
j. Kompleksas C5bC6 prisijungia prie C7 frakcijos.
l. Kompleksas C5bC6C7 įterptas į mikrobų ląstelės membranos dvisluoksnį fosfolipidinį sluoksnį.
m į šį kompleksą yra prijungtas baltymas C8 Ir C9 baltymas. Šis polimeras mikrobų ląstelės membranoje sudaro apie 10 nm skersmens poras, kurios sukelia mikrobo lizę (kadangi ant jo paviršiaus susidaro daug tokių porų - vieno C3 konvertazės vieneto „aktyvumas“ lemia jo atsiradimą). apie 1000 porų). Sudėtingas С5bС6С7С8С9, atsirandantis dėl komplemento aktyvacijos yra vadinamas atminimo atakos kompleksas (AGUONOS).
B. Lektino kelias komplemento aktyvavimą sukelia normalaus kraujo serumo baltymo – mananą surišančio lektino (MBL) – kompleksas su mikrobinių ląstelių paviršiaus struktūrų angliavandeniais (su manozės liekanomis).
IN 
.Alternatyvus kelias komplemento aktyvacija prasideda kovalentiniu aktyviosios frakcijos C3b - kurios visada yra kraujo serume dėl čia nuolat vykstančio spontaniško C3 frakcijos skilimo - kovalentinio susiejimo su ne visų, o kai kurių mikroorganizmų paviršiaus molekulėmis.
1. Kiti įvykiaivystosi taip.
A. C3b suriša faktorių B, sudaro C3bB kompleksą.
b. Su C3b susijusia forma faktorius B veikia kaip faktoriaus D substratas(serino proteazė serume), kuri ją suskaido ir sudaro aktyvų kompleksą С3bВb. Šis kompleksas pasižymi fermentiniu aktyvumu, yra struktūriškai ir funkciškai homologiškas klasikinio kelio C3 konvertazei (C4bC2b) ir vadinamas Alternatyvus kelias C3 konvertazė.
V. Alternatyvus kelias C3 konvertazė yra nestabili. Kad alternatyvus komplemento aktyvacijos kelias sėkmingai tęstųsi, šis fermentas stabilizuotas faktoriumi P(properdinas).
2. Pagrindaifunkcinis skirtumas Alternatyvus komplemento aktyvinimo būdas, lyginant su klasikiniu, yra atsako į patogeną greitis: jam nereikia laiko specifiniams antikūnams susikaupti ir imuniniams kompleksams susidaryti.
D. Svarbu suprasti, kad tiek klasikiniai, tiek alternatyvūs komplemento aktyvavimo būdai veikti lygiagrečiai, taip pat sustiprina (t. y. stiprina) vienas kitą. Kitaip tariant, komplementas aktyvuojamas ne „klasikiniais arba alternatyviais“, o „klasikiniais ir alternatyviais“ aktyvavimo būdais. Tai, pridėjus lektino aktyvacijos kelią, yra vienas procesas, kurio skirtingi komponentai gali tiesiog pasireikšti skirtingais laipsniais.
Komplemento sistemos funkcijos
Komplemento sistema atlieka labai svarbų vaidmenį saugant makroorganizmą nuo patogenų.
A. Komplemento sistema dalyvauja mikroorganizmų inaktyvavimas, įskaitant tarpininkauja antikūnų poveikiui mikrobams.
B. Aktyviosios komplemento sistemos frakcijos suaktyvina fagocitozę (opsoninai – C3b irC5 b) .
B. Dalyvauja komplemento sistemos aktyvios frakcijos uždegiminio atsako susidarymas.
Aktyvaus komplemento frakcijos C3a ir C5a vadinamos anafilotoksinai, nes jie, be kita ko, dalyvauja alerginėje reakcijoje, vadinamoje anafilaksija. Galingiausias anafilotoksinas yra C5a. Anafilotoksinai veikti ant skirtingų makroorganizmo ląstelių ir audinių.
1. Jų poveikis putliosios ląstelės sukelia pastarųjų degranuliaciją.
2. Anafilotoksinai taip pat veikia lygiųjų raumenų, todėl jie susitraukia.
3. Jie taip pat veikia laivo sienelė: sukelti endotelio aktyvavimą ir jo pralaidumo padidėjimą, o tai sudaro sąlygas skysčių ir kraujo kūnelių ekstravazacijai (išėjimui) iš kraujagyslių sluoksnio uždegiminės reakcijos metu.
Be to, anafilotoksinai yra imunomoduliatoriai, t.y. jie veikia kaip imuninio atsako reguliatoriai.
1. C3a veikia kaip imunosupresorius (t.y. slopina imuninį atsaką).
2. C5a yra imunostimuliatorius (t. y. stiprina imuninį atsaką).
10 KLAUSIMAS „Imunitetas yra sąvoka. Imuniteto formų klasifikacija. Imuninės sistemos organai. Imunogenezė"
Imunitetas reiškia gynybos mechanizmai, kurios realizuojamos dalyvaujant limfocitams ir yra skirtos atpažinimui bei pašalinimui iš vidinė aplinka organizmas, molekulių grupė ar net molekulių dalys, laikomos „svetimu ženklu“. Norint pažymėti tokį ženklą, kurį imuninė sistema laiko „savu“ arba „svetimu“, vartojamas terminas antigenas. Atpažindama šias „žymes“ – antigenus, imuninė sistema pašalina iš vidinės kūno aplinkos:
sava, kuri tapo įvairių priežasčių nereikalingos, ląstelės,
mikroorganizmai,
maistas, įkvėpimas ir naudojimas išorinėms medžiagoms,
transplantacijos.
Yra du Pagrindinės imuniteto formos- specifinis (įgimtas) ir įgytas. Yra klasifikacija įgytas imunitetas priklausomai nuo kilmės, pagal kurią skirstoma į natūralų (nepainioti su natūraliu imunitetu, kurį sukelia nespecifinio atsparumo veiksniai) ir dirbtinį.
A. Natūralusįgytas imunitetas susidaro natūraliai (iš čia ir pavadinimas).
1. Aktyvus natūralus įgytas imunitetas susidaro dėl infekcijos ir todėl vadinamas poinfekcinis.
2. Pasyvus natūralus įgytas imunitetas susidaro dėl motinos antikūnų patekimo į vaisiaus organizmą per placentą, o po gimimo – į vaiko organizmą per motinos pieną. Dėl to šis imuniteto tipas vadinamas motiniškas.
B. Dirbtinisįgytą imunitetą pacientui formuoja gydytojas.
1. Aktyvus dirbtinis įgytas imunitetas susidaro dėl vakcinacijos ir todėl vadinamas po vakcinacijos.
2. Pasyvus dirbtinis įgytas imunitetas susidaro dėl gydomųjų ir profilaktinių serumų skyrimo ir todėl vadinamas po serumo.
Įgytas imunitetas gali būtitaip pat sterilus (be patogeno)ir nesterilus (yra, kai organizme yra patogeno),humoralinis Irląstelinis, sisteminis Irvietinis, pagal kryptį -antibakterinis, antivirusinis, antitoksinis, priešnavikinis, antitransplantacija.
Imuninė sistema - organų, audinių ir ląstelių visuma, užtikrinanti ląstelinį-genetinį organizmo pastovumą. Principai antigeninis (genetinis) grynumas yra pagrįsti „draugo ar priešo“ atpažinimu ir daugiausia nulemti genų ir glikoproteinų (jų raiškos produktų) sistemos - pagrindinis histo suderinamumo kompleksas (MHC), žmonėms, dažnai vadinama HLA (žmogaus leukocitų antigenų) sistema.
Imuninės sistemos organai.
Paryškinti centrinis(kaulų čiulpai – kraujodaros organas, užkrūčio liauka arba užkrūčio liauka, žarnyno limfoidinis audinys) ir periferinis(blužnis, limfmazgiai, limfoidinio audinio sankaupos savo žarnyno tipo gleivinės sluoksnyje) imuniniai organai.
Imuninė sistema apima:
LIMFIDĖS SISTEMA (limfoidiniai organai ir limfocitai)
MONOCITO-MAKROFAGALINĖ SISTEMA ( monocitai, audinių makrofagai , dendritinės ląstelės , mikrofagai arbapolimoronukleariniai granulocitai – tai bazofilai, eozinofilai, neutrofilai).
Imuninė sistema apima lygius:
Vargonai lygiu
Korinis lygis (makrofagai ir mikrofagai, T ir B limfocitai, monocitai, trombocitai ir kitos ląstelės)
Humoralinis arba molekulinis lygis (imunoglobulinai arba antikūnai, citokinai, interferonai ir kt.).
CITOKINAI– biologiškai aktyvios molekulės, užtikrinančios imuninės sistemos ląstelių sąveiką tarpusavyje ir su kitomis sistemomis
IMUNINĖS SISTEMOS ORGANAI
A. CENTRINIAI ORGANAI:
Užkrūčio liauka
Kaulų čiulpai
FUNKCIJA: Imunokompetentingų ląstelių susidarymas, nuo antigenų nepriklausoma diferenciacija ir proliferacija.
B. PERIFERINIAI ORGANAI:
Limfmazgiai
Blužnis
Gleivinių limfoidinis audinys (žarnų, apendikso, tonzilių Pejerio dėmės, difuzinės limfocitų sankaupos plaučiuose ir žarnyne ir kt.).
FUNKCIJA: Nuo antigenų priklausoma imunokompetentingų ląstelių diferenciacija ir proliferacija.
Imunokompetentingų ląstelių pirmtakas gamina kaulų čiulpai. Kai kurie kamieninių ląstelių palikuonys tampa limfocitais. Limfocitai skirstomi į dvi klases – T ir B. T limfocitų pirmtakai migruoja į užkrūčio liauką, kur subręsta į ląsteles, galinčias dalyvauti imuniniame atsake. Žmonėms B limfocitai bręsta kaulų čiulpuose. Paukščių nesubrendusios B ląstelės migruoja į Fabricijaus bursą, kur pasiekia brandą. Subrendę B ir T limfocitai užpildo periferinius limfmazgius. Taigi, Centriniai imuninės sistemos organai vykdo imunokompetentingų ląstelių formavimąsi ir brendimą, periferiniai organai suteikia tinkamą imuninį atsaką į antigeninę stimuliaciją – antigeno „apdorojimą“, jo atpažinimą ir limfocitų kloninį proliferaciją.nuo antigeno priklausoma diferenciacija.
