Les mutations peuvent être bénéfiques ou défavorables (pathogènes). Les mutations pathogènes sont divisées selon la raison de leur apparition, selon « l’ampleur » des changements matériel génétique, selon le mécanisme de son changement.
En fonction de leur apparition, les mutations sont divisées en mutations spontanées et induites.
Selon « l'échelle » des changements dans le matériel génétique, les mutations sont divisées en gènes (« points »), chromosomiques et génomiques.
Selon le mécanisme de modification du matériel génétique (gène ou chromosome), les mutations sont divisées en délétions - la perte de toute partie d'un gène ou d'un chromosome ; translocation - déplacement d'un site ; inversion - rotation d'une section de 180 degrés, etc.
Une condition nécessaire Pour que des mutations se produisent, l’activité des systèmes de détection et d’élimination des dommages à l’ADN, appelés systèmes de réparation, est insuffisante.
Les mutations comme source de maladies héréditaires
Une mutation est une modification héréditaire stable de l'acide désoxyribonucléique (ADN). Une mutation est caractérisée par une modification de la séquence nucléotidique primaire de l'ADN.
Les enfants héritent de mutations dans les cellules germinales de leurs parents, c'est-à-dire de mutations gamétiques.
Les mutations peuvent être des changements à grande échelle dans la structure des chromosomes affectant des millions de nucléotides. Ces mutations comprennent la duplication (doublement), la délétion (délétion, perte) et la translocation (mouvement d'une partie d'un chromosome à une autre ou à un autre chromosome) de fragments de chromosomes.
Les mutations dans un ou plusieurs nucléotides sont appelées mutations ponctuelles.
La suppression ou l'insertion d'un ou deux nucléotides dans la partie codante d'un gène provoque une mutation par décalage de cadre. En conséquence, l'acide ribonucléique messager (ARNm) est décomposé en codons de telle manière que chaque codon suivant du gène mutant est mal lu. De telles mutations modifient la séquence d'acides aminés de la protéine, ce qui peut entraîner une perte de propriétés fonctionnelles de la protéine ou une distorsion de son activité physiologique. De plus, un décalage du cadre de lecture peut provoquer un codage pathologique par le gène mutant d'une protéine ayant une structure avortée (incomplète). Cela se produit en raison de la formation prématurée d'un codon de terminaison dans la séquence de codons du gène, qui code pour un signal permettant d'arrêter la transcription.
Dans une mutation qui ne change pas la signification, le changement dans l'ADN ne modifie pas les informations sur la séquence d'acides aminés et la structure protéique codées par le gène.
Un exemple consiste à remplacer le codon UUU par le codon UUC.
Ces deux codons codent pour le même acide aminé, la phénylalanine.
Lors d'une mutation qui en fausse le sens, l'apparition d'un codon au lieu d'un autre dans une séquence d'ADN entraîne le remplacement d'un des acides aminés de la séquence d'acides aminés de la protéine. Un exemple est l'apparition du codon UUA pour la leucine au lieu du codon UUU pour la phénylalanine.
Dans une mutation qui n'affecte pas la signification, un changement de nucléotide convertit l'un des codons en un codon d'arrêt, codant pour un signal permettant d'arrêter la transcription. Une telle mutation peut amener le génome à exprimer une séquence d’acides aminés avortée de la protéine. Un exemple est l'apparition du codon de terminaison UUA au lieu du codon tyrosine UAU.
Épissage est le processus d’élimination des séquences introniques de l’ARN messager. Un intron est une section d'ADN entre deux exons (séquences codantes) qui est transcrite mais ne code pas pour la séquence d'acides aminés d'une protéine.
Parfois, une substitution nucléotidique dans un exon modifie l'épissage du transcrit, soit en créant un site d'épissage cryptique, soit en perturbant le fonctionnement du site normal. Le site d'épissage est une section d'ADN qui code un signal d'épissage. À la suite de la formation d'un site d'épissage caché, une protéine avec une séquence d'acides aminés anormale se forme, dépourvue d'aucun de ses fragments. Lorsque la fonction du site normal est perturbée, l'épissage ne se produit pas et la séquence d'acides aminés commence à contenir le produit de la traduction des introns.
Une division majeure implique une partie d'un gène, le gène entier ou un groupe de gènes voisins. En conséquence, la partie codante du gène est perdue à un point tel que la synthèse des protéines n'a pas lieu. Une délétion importante peut provoquer la maladie de Duchenne (paralysie bulbaire progressive). La maladie survient à un âge avancé sous forme d'atrophie progressive et de paralysie des muscles de la langue, des lèvres, du palais, du pharynx et du larynx. La maladie est associée à une dégénérescence atrophique des neurones innervant ces muscles.
Dégénérescence atrophique dans dans ce cas secondaire à des modifications pathologiques des muscles. La cause de la myopathie de Duchenne est un défaut de la dystrophine, c'est-à-dire une protéine d'un poids moléculaire de 427 000, située sur la surface interne du sarcolemme. Le gène de la dystrophine est l’un des plus grands gènes humains ; sa longueur est de 2 millions de nucléotides. La délétion affecte le gène de manière inégale, plus souvent au début et au milieu. Le déficit en dystrophine affaiblit le sarcolemme, provoque une rupture de membrane et une chaîne causale qui se termine par une nécrose des fibres musculaires.
La délétion peut également entraîner la fusion des séquences codantes de deux gènes pour former une protéine chimérique. De telles mutations sont assez courantes en raison du croisement inégal entre des répétitions appariées de gènes homologues. Rappelons que le croisement est un échange réciproque entre deux chromosomes appariés lors de la méiose, conduisant au transfert d'un ensemble de gènes de chaque chromosome vers son homologue. Un « gène chimère » de l’aldostérone synthétase et de la 11-B hydrolase est connu. Généralement, l'aldostérone synthétase est contenue dans les cellules de la zone glomérulée superficielle du cortex surrénalien. À la suite de la mutation, l’aldostérone synthétase apparaît dans leur zone fasciculée médiale. Les cellules de la zone fasciculée, sous l'influence de la corticotropine, commencent à sécréter intensément non seulement du cortisol, mais également de l'aldostérone. Cela détermine l'aldostéronisme comme cause de l'hypertension artérielle.
Lorsqu'une maladie est héritée par le sexe, elle se manifeste avec un phénotype spécifique uniquement chez les sujets d'un certain sexe. Ce type de transmission de maladies monogéniques doit être distingué de la transmission de maladies codées par les gènes du chromosome X. À bien des égards, ce type de pathologie héréditaire est déterminé par l’action des hormones sexuelles et d’autres différences entre les organismes masculins et féminins. Par exemple, la chute des cheveux avant la puberté est héritée de manière autosomique dominante et constitue rarement un phénotype masculin.
Hérédité récessive associée au chromosome X
Avec ce type d'héritage :
1) presque tous les patients sont des hommes ;
2) si la mère est porteuse de l'allèle pathogène, alors elle est généralement en bonne santé ;
3) le phénotype de la maladie peut être le résultat d’une nouvelle mutation dans un segment du chromosome X de la mère qui n’a pas d’homologue dans le chromosome Y ;
4) un homme malade ne transmet jamais sa maladie à ses fils ;
5) toutes les filles d'un homme malade sont porteuses de l'allèle pathogène (porteuses de la maladie) ;
6) une femme porteuse de la maladie la transmet à 50 % de ses fils ;
7) aucune des filles de la femme porteuse ne souffre de maladie monogénique.
Pour qu'une fille malade naisse avec une transmission récessive liée à l'X d'une maladie monogénique, les conditions suivantes sont nécessaires :
1) père malade ;
2) la mère est hétérozygote ou homozygote pour l'allèle mutant.
Chez les hommes, tous les gènes d’un segment du chromosome X qui n’a pas d’homologue sur le chromosome Y sont exprimés dans un trait héréditaire discret du phénotype. Étant donné que les maladies monogéniques, héritées en relation avec le chromosome X et de manière récessive, sont des maladies rares, une femme atteinte d'une telle maladie monogénique est très rare. Environ la moitié des frères de la mère du proposant sont atteints d'une maladie monogénique, transmise en relation avec le chromosome X et de manière récessive.
Le mosaïcisme est la présence dans l'organisme d'au moins deux lignées cellulaires qui diffèrent par leur génotype et leur caryotype, mais proviennent du même zygote.
La division cellulaire dans un organisme multicellulaire s'accompagne toujours d'un certain nombre de mutations (une division cellulaire - 4 à 5 mutations somatiques). Les mutations somatiques de cette origine sont généralement éliminées par l'action de nombreux mécanismes de correction des erreurs de reproduction du matériel génétique lors de la réplication. On peut supposer que dans le corps, en raison de mutations lors de la réplication dans les premiers stades de la formation d'un organisme multicellulaire, il existe toujours la possibilité de l'émergence de nouvelles lignées cellulaires qui diffèrent par la structure de leur matériel génétique de l'original. lignée cellulaire. Lorsque cette possibilité se réalise, les organes commencent à être en partie composés de cellules d'une nouvelle lignée, qui diffère de la lignée principale par son matériel génétique.
Les cellules de la nouvelle lignée sont dispersées dans divers organes sous forme de grappes et d'îlots. Si toutes les réglementations et bureaux de direction constitué de cellules d'une nouvelle lignée, l'organisme serait voué à la mort. Par exemple, dans le syndrome de McCune-Albricht, des accumulations de cellules d'une nouvelle lignée constituent le tissu osseux selon un motif en mosaïque, de nombreuses glandes endocrines forment des taches pigmentaires sur la peau et provoquent des anomalies du cœur et du foie.
Si la mutation sous-jacente au mosaïcisme caractérise le génotype des gamètes, alors la pathologie héréditaire chez les enfants d'un patient atteint de mosaïcisme est toujours plus sévère que les anomalies héréditaires sans mosaïcisme. Le fait est que toutes les cellules du corps d’un enfant malade contiennent un allèle pathogène. En d’autres termes, l’ensemble de l’organisme multicellulaire du patient est constitué de cellules d’une même lignée présentant un génotype anormal. Parfois, le mosaïcisme provoque une mort fœtale intra-utérine. Parfois, la réplication de cellules de lignées normales compense les conséquences du mosaïcisme, et un enfant naît avec une pathologie provoquée par l'existence de cellules de lignées pathologiques dans le corps.
Impression- c'est la différence d'expression du matériel génétique selon celui qui l'a transmis à la progéniture, le père ou la mère. Il existe des empreintes spécifiques aux tissus et des empreintes qui dépendent du moment du développement (période d'ontogenèse). Dans certains tissus, l’empreinte tissulaire spécifique entraîne l’expression de deux allèles parentaux, tandis que dans d’autres, une seule forme alternative du gène apparaît.
Le syndrome de Prader-Willi repose sur une délétion d'une partie du chromosome 15. Sur ce chromosome, certains gènes sont localisés à proximité les uns des autres, qui ne s'expriment que s'ils sont hérités de la mère ou du père. Selon la personne qui transmet le chromosome qui a subi une délétion, différents phénotypes de syndromes héréditaires se développent en raison de l'empreinte.
Il existe des régions sur plusieurs chromosomes qui contiennent des gènes dont l'expression dépend de la personne qui en a hérité, le père ou la mère. Certains de ces gènes déterminent les processus de croissance corporelle et la formation de compétences comportementales chez premières périodes l'ontogenèse. D'autres gènes de ce type sont impliqués dans la cancérogenèse. L'empreinte doit être suspectée si une maladie héréditaire survient sur plusieurs générations.
Les causes des maladies héréditaires et des anomalies du développement sont des facteurs qui peuvent modifier les caractéristiques qualitatives ou quantitatives du génotype (la structure des gènes individuels, les chromosomes, leur nombre), c'est-à-dire provoquer des mutations. Ces types de facteurs sont appelés mutagènes. Les mutagènes sont classés en exogènes et endogènes. Les mutagènes exogènes peuvent être de nature chimique, physique et biologique. Les mutagènes chimiques exogènes comprennent de nombreuses substances produites industriellement (benzopyrène, aldéhydes, cétones, époxyde, benzène, amiante, phénol, formaldéhyde, xylène, etc.) et des pesticides. L'alcool a une activité mutagène prononcée. Dans les cellules sanguines des alcooliques, le nombre de défauts de l'appareil génétique survient 12 à 16 fois plus souvent que chez les non-buveurs ou moins boire des gens. Beaucoup plus souvent, dans les familles d'alcooliques, les enfants naissent avec le syndrome de Down, le syndrome de Klinefelter, le syndrome de Patau, le syndrome d'Edwards et d'autres maladies chromosomiques. Des propriétés mutagènes sont également inhérentes à certains médicaments (cytostatiques, quinacrine, clonidine, composés du mercure, etc.), aux substances utilisées avec les aliments (l'hydrazine, un puissant mutagène, est contenue dans grandes quantités aux champignons comestibles, estragon et pipérine au poivre noir ; de nombreuses substances aux propriétés génotoxiques se forment lors de la cuisson des graisses, etc.). Un risque génétique important découle de la consommation humaine à long terme de lait et de viande provenant d'animaux dont l'alimentation est dominée par des graminées contenant de nombreux mutagènes (par exemple le lupin). Le groupe des mutagènes physiques exogènes comprend tous les types de rayonnements ionisants (rayons α-, β-, γ-, X), les rayonnements ultraviolets. Les producteurs de mutagènes exogènes biologiques sont les virus de la rougeole , rubéole, hépatite.
Les mutagènes endogènes peuvent également être de nature chimique (H 2 O 2, peroxydes lipidiques, radicaux libres) et physique (K 40, C 14, radon).
Il existe également des mutagènes vrais et indirects. Ces derniers comprennent des composés qui, dans leur état normal, n'ont pas d'effet néfaste sur l'appareil génétique, mais lorsqu'ils pénètrent dans l'organisme, ils acquièrent des propriétés mutagènes au cours du métabolisme. Par exemple, certaines substances azotées largement répandues (nitrates provenant d'engrais azotés) sont transformées dans l'organisme en mutagènes et cancérigènes très actifs (nitrites).
Le rôle de conditions supplémentaires dans l'étiologie des maladies héréditaires est dans certains cas très important (si le développement d'une maladie héréditaire, sa manifestation clinique est associée à l'action de certains facteurs environnementaux « manifestants »), dans d'autres il est moins important, limité uniquement par l'influence sur l'expressivité de la maladie, non associée à l'action de facteurs environnementaux spécifiques.
6. Schémas généraux de pathogenèse des maladies héréditaires
Le lien initial dans la pathogenèse des maladies héréditaires est constitué par les mutations - un changement soudain et brutal de l'hérédité provoqué par une modification de la structure d'un gène, des chromosomes ou de leur nombre, c'est-à-dire la nature ou le volume des informations héréditaires.
Compte tenu de divers critères, plusieurs classifications de mutations ont été proposées. Selon l'un d'eux, on distingue les mutations spontanées et induites. Les premiers apparaissent dans le contexte naturel de l'environnement et environnement interne corps, sans aucune influence particulière. Ils peuvent être provoqués par des radiations naturelles externes et internes, par l’action de mutagènes chimiques endogènes, etc. Les mutations induites sont provoquées par un effet ciblé particulier, par exemple dans des conditions expérimentales.
Selon une autre classification, on distingue les mutations spécifiques et non spécifiques. Faisons une réserve sur le fait que la plupart des génotypes ne reconnaissent pas la présence de mutations spécifiques, estimant que la nature des mutations ne dépend pas de la qualité du mutagène, que les mêmes mutations peuvent être provoquées par des mutagènes différents, et qu'un même mutagène peut induire différentes mutations. Les partisans de l'existence de mutations spécifiques sont I.P. Dubinine, E.F. Davydenkova, N.P. Bochkov.
En fonction du type de cellules endommagées par la mutation, une distinction est faite entre les mutations somatiques, qui se produisent dans les cellules du corps, et les mutations gamétiques, qui se produisent dans les cellules germinales du corps. Les conséquences des deux sont ambiguës. Avec les mutations somatiques, la maladie se développe chez le porteur des mutations ; la progéniture ne souffre pas de ce type de mutation. Par exemple, une mutation ponctuelle ou une amplification (multiplication) d’un proto-oncogène dans une cellule somatique peut déclencher la croissance tumorale dans un organisme donné, mais pas chez ses enfants. Au contraire, avec les mutations gamétiques, l’organisme porteur de la mutation ne tombe pas malade. La progéniture souffre d'une telle mutation.
Sur la base du volume de matériel génétique affecté par la mutation, les mutations sont divisées en mutations génétiques ou ponctuelles (changements au sein d'un gène, la séquence ou la composition des nucléotides est perturbée), aberrations chromosomiques ou réarrangements qui modifient la structure des chromosomes individuels et génomiques. mutations, caractérisées par une modification du nombre de chromosomes.
Les aberrations chromosomiques, à leur tour, sont divisées dans les types suivants :
La délétion (déficit) est un type de réarrangement chromosomique dans lequel des sections individuelles et les gènes correspondants du chromosome tombent. Si la séquence de gènes dans un chromosome est représentée par une série de nombres 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8...... 10 000, alors lorsque la section 3-6 est supprimée, le chromosome est raccourci et la séquence des gènes qu'il contient change (1 , 2, 7, 8...... 10000). Des exemples de pathologies congénitales associées à une délétion sont le syndrome du « cri du chat », qui repose sur la délétion du segment p1 - p-eg (bras court) du 5ème chromosome. La maladie se manifeste par un certain nombre de défauts de développement : visage en forme de lune, forme des yeux anti-mongoloïde, microcéphalie, épiglotte flasque, localisation particulière. cordes vocales, ce qui fait que le cri du bébé ressemble à celui d'un chat. La délétion d'une à quatre copies des gènes Hb est associée au développement de l'une des formes d'hémoglobinopathies héréditaires - l'α-thalassémie (voir rubrique « Pathophysiologie du système sanguin ») ;
La duplication est un type de réarrangement chromosomique dans lequel une section d'un chromosome et le bloc de gènes correspondant sont doublés. Avec la numérotation acceptée ci-dessus des gènes dans un chromosome et la duplication au niveau de 3 à 6 gènes, la séquence de gènes dans un tel chromosome ressemblera à ceci - 1, 2, 3, 4, 5, 6, 3, 4, 5, 6, 7, 8 - 10 000 Aujourd'hui, diverses variantes de duplications (trisomies partielles) sont connues pour presque tous les autosomes. Ils sont relativement rares.
L'inversion est un type de réarrangement chromosomique dans lequel une section d'un chromosome (par exemple, au niveau des gènes 3-6) subit une rotation de 180° - 1, 2, 6, 5, 4,3. , 7, 8 .... 10000;
La translocation est un type de réarrangement chromosomique caractérisé par le déplacement d'une section de chromosome vers un autre emplacement sur le même chromosome ou sur un autre. DANS ce dernier cas les gènes de la région transloquée se retrouvent dans un groupe de liaison différent, un environnement différent, qui peut favoriser l'activation de gènes « silencieux » ou, à l'inverse, supprimer l'activité de gènes normalement « fonctionnels ». Des exemples de pathologies graves, basées sur des phénomènes de translocation dans les cellules somatiques, peuvent être le lymphome de Burkitt (translocation réciproque entre les 8ème et 14ème chromosomes), la leucémie myélocytaire - translocation réciproque entre les 9ème et 22ème chromosomes (pour plus de détails, voir. dans le rubrique « Tumeurs »).
Le dernier maillon de la pathogenèse des maladies héréditaires est la mise en œuvre de l'action d'un (des) gène(s) anormal(s). Il existe 3 options principales :
1. Si un gène anormal a perdu le code du programme de synthèse d’une protéine structurellement ou fonctionnellement importante, la synthèse de l’ARN messager et de la protéine correspondante est perturbée. En l'absence ou en quantité insuffisante d'une telle protéine, les processus dans lesquels à un certain stade cette protéine joue un rôle clé sont perturbés. Ainsi, une violation de la synthèse des globulines antihémophiliques A (facteur VIII), B (facteur IX), précurseur plasmatique de la thromboplastine (facteur XI), qui sont d'une importance exceptionnelle dans la mise en œuvre des différentes étapes du mécanisme interne de la phase I de la coagulation sanguine, conduit au développement de l'hémophilie (respectivement : A , B et C). Cliniquement, la maladie se manifeste par un saignement de type hématome avec lésions du système musculo-squelettique. Les hémorragies des grosses articulations des extrémités, les saignements abondants même en cas de blessures mineures et l'hématurie prédominent. Les hémophilies A et B sont héréditaires liées au chromosome X, de manière récessive. L'hémophilie C est héritée de manière dominante ou semi-dominante, autosomique.
Le développement de la dystrophie hépato-cérébrale repose sur un déficit en protéine cerruloplasmine, qui est associée à une absorption accrue, à une altération du métabolisme et de l'excrétion du cuivre et à son accumulation excessive dans les tissus. L'effet toxique du cuivre a un effet particulièrement fort sur l'état et le fonctionnement du système nerveux et du foie (un processus qui aboutit à une cirrhose). Les premiers symptômes de la maladie apparaissent entre 10 et 20 ans, progressent et disparaissent rapidement. fatal. La transmission est autosomique récessive.
2. La perte du code de synthèse d'une enzyme particulière par un gène mutant entraîne une diminution ou un arrêt de sa synthèse, une déficience dans le sang et les tissus et une perturbation des processus catalysés par celui-ci. Des exemples de développement de formes héréditaires de pathologies le long de cette voie incluent un certain nombre de maladies du métabolisme des acides aminés et des glucides, etc. L'oligophrénie phénylpyruvique, par exemple, est associée à une violation de la synthèse de la phénylalanine hydroxylase, qui catalyse normalement la conversion de phénylalanine consommée avec de la nourriture en tyrosine. Un déficit enzymatique entraîne un excès de phénylalanine dans le sang , divers changements dans le métabolisme de la tyrosine, production de quantités importantes d'acide phénylpyruvique, lésions cérébrales avec développement d'une microcéphalie et d'un retard mental. La maladie est héritée de manière autosomique récessive. Son diagnostic peut être posé dans les premiers jours après la naissance d'un enfant, avant même la manifestation de symptômes prononcés de la maladie, en détectant l'acide phénylpyruvique et la phénylalaninémie dans les urines. Diagnostic précoce et un traitement rapide (régime pauvre en phénylalanine) vous permet d'éviter le développement de la maladie, sa manifestation la plus grave - le handicap mental.
L'absence d'acide homogentisique oxydase, impliquée dans le métabolisme de la tyrosine, conduit à l'accumulation d'un produit intermédiaire du métabolisme de la tyrosine - l'acide homogentisique, qui n'est pas oxydé en acide maléylacétoacétique, mais se dépose dans les articulations, le cartilage, tissu conjonctif, provoquant avec l'âge (généralement après 40 ans) le développement d'une arthrite sévère. Dans ce cas, le diagnostic peut être posé très tôt : lorsqu'elles sont exposées à l'air, l'urine de ces enfants devient noire en raison de la présence d'acide homogentisique. Hérité de manière autosomique récessive.
3. Souvent, à la suite d'une mutation, un gène avec un code pathologique se forme, à la suite duquel un ARN anormal et une protéine anormale aux propriétés altérées sont synthétisés. La plupart un exemple brillant Une pathologie de ce type est la drépanocytose, dans laquelle en 6ème position de la chaîne β de l'hémoglobine, l'acide aminé glutanique est remplacé par de la valine, du H instable dans S se forme. À l'état réduit, sa solubilité diminue fortement, sa capacité. polymériser augmente. Des cristaux se forment qui perturbent la forme des globules rouges, qui sont facilement hémolysés, notamment dans des conditions d'hypoxie et d'acidose, conduisant au développement d'une anémie. La transmission est autosomique récessive ou semi-dominante (informations plus détaillées dans la rubrique « Pathologie du système sanguin »).
Une condition importante pour l'apparition et la mise en œuvre de l'action des mutations est la défaillance du système de réparation de l'ADN, qui peut être déterminée génétiquement ou se développer au cours de la vie, sous l'influence de facteurs défavorables de l'environnement externe ou interne de l'organisme.
Ainsi, dans le génotype des personnes en bonne santé, il existe un gène avec le code du programme de synthèse de l'enzyme exonucléase, qui assure la « coupure » des dimères de pyrimidine formés sous l'influence rayonnement ultraviolet. Une anomalie de ce gène, exprimée par la perte du code du programme de synthèse des exonucléases, augmente la sensibilité de la peau à soleil. Sous l'influence d'une inhalation, même à court terme, une peau sèche, une inflammation chronique, une pigmentation pathologique se produisent et, plus tard, apparaissent des néoplasmes qui subissent une dégénérescence maligne. Deux tiers des patients décèdent avant l'âge de 15 ans. La maladie, Xeroderma pigmentosum, est héritée de manière autosomique récessive.
Le potentiel fonctionnel du système de réparation de l’ADN s’affaiblit avec l’âge.
Un certain rôle dans la pathogenèse des formes héréditaires de pathologies pourrait apparemment appartenir à une dérégulation persistante de l'activité des gènes, qui, comme nous l'avons déjà noté, peut être l'un des raisons possibles manifestations d'une maladie héréditaire seulement plusieurs années après la naissance.
Ainsi, les principaux mécanismes de développement d'une pathologie héréditaire sont associés à :
1) des mutations qui entraînent
a) perte des informations héréditaires normales,
b) une augmentation du volume d'informations héréditaires normales,
c) remplacement des informations héréditaires normales par des informations pathologiques ;
2) réparation altérée de l'ADN endommagé ;
3) changements persistants dans la régulation de l'activité des gènes.
PATHOGÉNÈSE GÉNÉRALE DES MALADIES HÉRÉDITAIRES
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| Rubrique (catégorie thématique) | Médecine |
En 1909, A. Garod, utilisant l'exemple de l'alcaptonurie, développa le concept classique de blocage métabolique comme base de la pathogenèse des troubles métaboliques héréditaires. En 1941-1944, les scientifiques américains J. W. Beadle et E. L. Tate ont formulé leur célèbre principe, qui établit un pont entre le classique et le génétique biochimique- d'une part, et la clinique des maladies héréditaires, d'autre part.
Dans la version originale Principe Beadle-Tatam ressemble à « un gène – une enzyme – un signe (symptôme) ».
Selon le concept de bloc métabolique, dans une maladie héréditaire, il existe un déficit en protéine enzymatique. Cela conduit à la perturbation d'une certaine réaction biochimique. Un excès de substrat impliqué dans cette réaction est créé. Une partie peut être excrétée par le corps ou déposée dans les tissus. ʼʼMaladies de stockageʼʼ ou thésaurismoses). L'excès de substrat peut être impliqué dans des transformations alternatives, donnant des produits normalement absents ou présents seulement à l'état de traces. En plus de l'excès de substrat et de l'action de produits alternatifs (qui peuvent être toxiques), certains des symptômes des maladies héréditaires sont générés par l'absence de produits finaux de la réaction bloquée et par la suppression des réactions qui suivent l'étape bloquée de la chaîne. de transformations.
Concept classique le bloc d'échange explique bien les symptômes de nombreuses maladies héréditaires. Par exemple, la plupart des cas de phénylcétonurie s'accompagnent d'un déficit de l'enzyme hépatique phénylalanine-4-hydroxylase. Cela entraîne une forte augmentation de la concentration de phénylalanine dans le sang. L'absence de conversion de la phénylalanine en tyrosine et la suppression de l'activité de la tyrosinase par un excès de phénylalanine conduiront à terme à une carence en dérivés de la tyrosine et du tryptophane, y compris le pigment mélanine (qui rend la peau, les yeux et les cheveux des patients clairs), ainsi qu'à les catécholamines (qui se manifestent par une hypotension) et la sérotonine (qui est liée au développement de « convulsions salaam » épileptimorphes. L'excès de phénylalanine est métabolisé par des voies de contournement, la concentration de ses produits métaboliques alternatifs augmente, dont l'excès est excrété dans l'urine (acides phénylpyruvique et phényllactique, phénylacétylglutamine). Dans ce cas, il se forme des métabolites qui sont normalement absents (phényléthylamine, acide phényléthylamine). Ces composés sont considérés comme des neurotoxines et peuvent perturber le métabolisme des lipides dans le cerveau. de certains neurotransmetteurs, ce mécanisme est considéré comme responsable du déclin progressif de l'intelligence chez les patients atteints de phénylcétonurie.
L'interprétation moderne du principe Beadle-Tatam et des dispositions de Garaud sur le blocage métabolique a considérablement changé par rapport à l'originale, puisque de nombreuses nouvelles données sont apparues qui ne rentrent pas dans le schéma classique.
1. Tous les gènes ne codent pas pour des protéines. Certains d’entre eux codent pour des ARN de transfert et ribosomiques. Théoriquement, les mutations de ces gènes devraient provoquer des maladies génétiques sans violation primaire dans la structure des protéines - en raison d'anomalies dans la structure ARN de transport et les ribosomes...
2. Toutes les protéines codées par les gènes ne sont pas des enzymes. De nombreuses maladies héréditaires ne sont associées à un défaut d’aucune enzyme, car elles affectent les gènes codant pour des protéines non enzymatiques. Le blocage métabolique ne se développe pas nécessairement comme un blocage enzymatique (catalytique). Cela devrait également être le résultat du blocage informatif(lorsque la protéine défectueuse ne reconnaît pas ou n'est pas reconnue
3. Une protéine est le plus souvent codée non pas par un gène, mais par plusieurs, et chacun est responsable de la structure d'un polypeptide au sein de la protéine. Cela crée la base d’une hétérogénéité non allélique des maladies héréditaires, lorsque des mutations dans différents locus génétiques conduisent à différents défauts de la même protéine. Par exemple, Syndrome de Lesch-Nyhan, caractérisé chez les garçons retard mental, la paralysie spastique centrale, la choréoathétose, l'hyperuricémie, l'arthrite et la lithiase urinaire, ainsi que le comportement masochiste (les patients se mordent) sont causés par des anomalies récessives de l'hypoxanthine liées à l'X : la guanine phosphoribosyltransférase. Une diminution de l'activité de cette enzyme est également observée dans la goutte familiale. Mais tableau clinique la goutte est très différente du syndrome de Lesch-Nychen, malgré la présence symptômes courants(arthrite, lithiase urinaire). Ainsi, l'activité mentale chez les personnes goutteuses, au contraire, est augmentée.
En termes fonctionnels, la composition des protéines enzymatiques comprend un site catalytique, une région allostérique et une région d'ancrage, qui ont des fonctions différentes et sont codées différents gènes. Les protéines reconnaissables (par exemple les immunoglobulines) ont une partie variable et une partie constante. La pathogenèse des maladies héréditaires diffère à la fois en cas de lésions de gènes codant pour des protéines fonctionnellement différentes et en cas de défauts dans les gènes codant pour leurs régions fonctionnellement différentes.
4. Les gènes des génotypes interagissent et, de ce fait, il existe un phénomène de pléiotropie - actions multiples d'un gène. Il faut dire que pour la pathologie héréditaire, cela signifie qu'une réaction biochimique perturbée ne peut être identifiée avec un seul signe de la maladie. Les connexions métaboliques de cette réaction peuvent conduire au fait que sa perturbation se manifeste dans le métabolisme avec de nombreux effets à la fois.
Considérons la classification des variantes pathogénétiques des troubles métaboliques héréditaires (d'après E. L. Rosenfeld, 1980).
Les maladies héréditaires affectant les protéines enzymatiques peuvent affecter le site catalytique de l'enzyme, d'ancrage ou allostérique.
PATHOGÉNÈSE GÉNÉRALE DES MALADIES HÉRÉDITAIRES - concept et types. Classification et caractéristiques de la catégorie « PATHOGÉNÈSE GÉNÉRALE DES MALADIES HÉRÉDITAIRES » 2017, 2018.
Le lien initial dans la pathogenèse des maladies héréditaires est mutations - un changement soudain et brutal de l'hérédité provoqué par un changement dans la structure d'un gène, des chromosomes ou de leur nombre, c'est-à-dire de leur caractère ou de leur volume informations héréditaires.
Compte tenu de divers critères, plusieurs classifications de mutations ont été proposées. Selon l'un d'eux, ils distinguent spontané Et induit mutations. Les premiers surviennent dans des conditions fond naturel l'environnement environnant et interne du corps, sans influences particulières. Ils peuvent être provoqués par des radiations naturelles externes et internes, par l’action de mutagènes chimiques endogènes, etc. Les mutations induites sont provoquées par un effet ciblé particulier, par exemple dans des conditions expérimentales.
Selon une autre classification, il y a spécifique Et non spécifique mutations. Faisons une réserve que la plupart des généticiens ne reconnaissent pas la présence spécifique mutations, estimant que la nature des mutations ne dépend pas de la qualité du mutagène, que les mêmes mutations peuvent être causées par différents mutagènes et que le même mutagène peut induire différentes mutations.
En fonction du type de cellules endommagées par la mutation, on les distingue somatique, se produisant dans les cellules du corps, et gamétique mutations - dans les cellules germinales du corps. Les conséquences des deux sont ambiguës. Avec les mutations somatiques, la maladie se développe chez le porteur des mutations ; la progéniture ne souffre pas de ce type de mutation. Par exemple, une mutation ponctuelle ou une amplification (multiplication) d’un proto-oncogène dans une cellule somatique peut déclencher la croissance tumorale dans un organisme donné, mais pas chez ses enfants. Au contraire, avec les mutations gamétiques, l’organisme porteur de la mutation ne tombe pas malade. La progéniture souffre d'une telle mutation.
En fonction du volume de matériel génétique affecté par la mutation, les mutations sont divisées en génétique ou indiquer(changements au sein d'un gène, la séquence ou la composition des nucléotides est perturbée), aberrations chromosomiques ou des réarrangements qui modifient la structure des chromosomes individuels, et génomique mutations caractérisées par des changements dans le nombre de chromosomes.
Les aberrations chromosomiques, à leur tour, sont divisées dans les types suivants :
effacement(manque) - un type de réarrangement chromosomique dans lequel des sections individuelles et les gènes correspondants du chromosome tombent. Des exemples de pathologies congénitales associées à une délétion sont le syndrome « pleure le chat », qui repose sur une délétion du bras court du chromosome 5. La maladie se manifeste par un certain nombre de défauts de développement : visage en forme de lune, forme des yeux anti-mongoloïde, microcéphalie, épiglotte flasque, disposition particulière des cordes vocales, de sorte que le cri de l'enfant ressemble au cri d'un chat. La suppression d'une à quatre copies des gènes de l'Hb est associée au développement de l'une des formes d'hémoglobinopathies héréditaires - l'α-thalassémie ;
duplication - un type de réarrangement chromosomique dans lequel une section d'un chromosome et le bloc de gènes correspondant sont doublés. Aujourd'hui, diverses variantes de duplications (trisomies partielles) sont connues pour presque tous les autosomes. Ils sont relativement rares ;
inversion - un type de réarrangement chromosomique dans lequel une section d'un chromosome (par exemple, au niveau des gènes 3 à 6) subit une rotation de 180°.
translocation - un type de réarrangement chromosomique caractérisé par le déplacement d'une section d'un chromosome vers un autre emplacement sur le même chromosome ou sur un autre. Dans ce dernier cas, les gènes de la région transloquée se retrouvent dans un groupe de liaison différent, un environnement différent, ce qui peut favoriser l'activation de gènes « silencieux » ou, à l'inverse, supprimer l'activité de gènes normalement « fonctionnels ». Un exemple de pathologie grave, basée sur des phénomènes de translocation dans les cellules somatiques, peut être le lymphome de Burkitt (translocation réciproque entre le 8ème et le 14ème chromosome).
Le dernier maillon de la pathogenèse des maladies héréditaires est la mise en œuvre de l'action d'un (des) gène(s) anormal(s). Il existe 3 options principales :
1. Si le gène anormal a perdu le code du programme de synthèse d'une protéine structurelle ou fonctionnellement importante ; la synthèse de l'ARN messager et de la protéine correspondants est perturbée. En l'absence ou en quantité insuffisante d'une telle protéine, les processus dans lesquels à un certain stade cette protéine joue un rôle clé sont perturbés. Ainsi, une violation de la synthèse des globulines antihémophiliques A (facteur VIII), B (facteur IX), précurseur plasmatique de la thromboplastine (facteur XI), qui sont d'une importance exceptionnelle dans la mise en œuvre des différentes étapes du mécanisme interne de la phase I de la coagulation sanguine, conduit au développement de l'hémophilie (respectivement : A , B et C). Cliniquement, la maladie se manifeste par un saignement de type hématome avec lésions du système musculo-squelettique. Les hémorragies des grosses articulations des extrémités, les saignements abondants même en cas de blessures mineures et l'hématurie prédominent. Les hémophilies A et B sont héréditaires liées au chromosome X, de manière récessive. L'hémophilie C est héritée de manière dominante ou semi-dominante, autosomique.
Le développement de la dystrophie hépato-cérébrale repose sur un déficit en protéine cerruloplasmine, qui est associée à une absorption accrue, à une altération du métabolisme et de l'excrétion du cuivre et à son accumulation excessive dans les tissus. L'effet toxique du cuivre a un effet particulièrement fort sur l'état et le fonctionnement du système nerveux et du foie (un processus qui aboutit à une cirrhose). Les premiers symptômes de la maladie apparaissent entre 10 et 20 ans, progressent rapidement et aboutissent à la mort. La transmission est autosomique récessive.
2. La perte du code de synthèse d'une enzyme particulière par un gène mutant entraîne une diminution ou un arrêt de sa synthèse, une déficience dans le sang et les tissus et une perturbation des processus catalysés par celui-ci. Des exemples de développement de formes héréditaires de pathologies le long de cette voie incluent un certain nombre de maladies du métabolisme des acides aminés et des glucides, etc. L'oligophrénie phénylpyruvique, par exemple, est associée à une violation de la synthèse de la phénylalanine hydroxylase, qui catalyse normalement la conversion de phénylalanine consommée avec de la nourriture en tyrosine. Une carence enzymatique entraîne un excès de phénylalanine dans le sang, diverses modifications du métabolisme de la tyrosine, la production de quantités importantes d'acide phénylpyruvique, des lésions cérébrales avec développement d'une microcéphalie et d'un retard mental. La maladie est héritée de manière autosomique récessive. Son diagnostic peut être posé dans les premiers jours après la naissance d'un enfant, avant même la manifestation de symptômes prononcés de la maladie, en détectant l'acide phénylpyruvique et la phénylalaninémie dans les urines. Un diagnostic précoce et un traitement rapide (régime pauvre en phénylalanine) aident à éviter le développement de la maladie, sa manifestation la plus grave - le handicap mental.
L'absence d'acide homogentisique oxydase, impliquée dans le métabolisme de la tyrosine, conduit à l'accumulation d'un produit intermédiaire du métabolisme de la tyrosine - l'acide homogentisique, qui n'est pas oxydé en acide maléylacétoacétique, mais se dépose dans les articulations, le cartilage, le tissu conjonctif, provoquant avec l'âge (généralement après 40 ans) le développement d'une arthrite sévère. Dans ce cas, le diagnostic peut être posé très tôt : lorsqu'elles sont exposées à l'air, l'urine de ces enfants devient noire en raison de la présence d'acide homogentisique. Hérité de manière autosomique récessive.
3. Souvent à la suite d'une mutation, un gène avec un code pathologique est formé, à la suite duquel un ARN anormal et une protéine anormale aux propriétés altérées sont synthétisés. L'exemple le plus frappant d'une pathologie de ce type est la drépanocytose, dans laquelle en 6ème position (chaîne B de l'hémoglobine, l'acide aminé glutamique est remplacé par de la valine, de l'HbS instable se forme. À l'état réduit, sa solubilité est fortement diminue, sa capacité à polymériser augmente. Des cristaux se forment, perturbant la forme des globules rouges, qui sont facilement hémolysés, notamment dans des conditions d'hypoxie et d'acidose, conduisant au développement d'une anémie. La transmission est autosomique récessive ou semi-dominante.
Une condition importante car l'apparition et la mise en œuvre de l'action des mutations sont la défaillance du système de réparation de l'ADN, qui peut être déterminée génétiquement ou se développer au cours de la vie, sous l'influence de facteurs défavorables de l'environnement externe ou interne de l'organisme.
Ainsi, dans le génotype des personnes en bonne santé, il existe un gène portant le code du programme de synthèse de l'enzyme exonucléase, qui assure la « coupure » des dimères de pyrimidine formés sous l'influence du rayonnement ultraviolet. Une anomalie de ce gène, exprimée par la perte du code du programme de synthèse des exonucléases, augmente la sensibilité de la peau au soleil. Sous l'influence d'une insolation même à court terme, une peau sèche, une inflammation chronique, une pigmentation pathologique se produisent et, plus tard, apparaissent des néoplasmes qui subissent une dégénérescence maligne. Deux tiers des patients décèdent avant l'âge de 15 ans. La maladie - Xeroderma pigmentosum - est héritée de manière autosomique récessive.
Le potentiel fonctionnel du système de réparation de l’ADN s’affaiblit avec l’âge.
Un certain rôle dans la pathogenèse des formes héréditaires de pathologie peut apparemment appartenir à des perturbations persistantes dans la régulation de l'activité des gènes, qui, comme déjà noté, peuvent être l'une des raisons possibles de la manifestation d'une maladie héréditaire seulement plusieurs années après la naissance.
Ainsi, les principaux mécanismes de développement d'une pathologie héréditaire sont associés à :
1) des mutations qui entraînent :
a) perte des informations héréditaires normales ;
b) une augmentation du volume d'informations héréditaires normales ;
c) remplacement des informations héréditaires normales par des informations pathologiques ;
2. Réparation altérée de l'ADN endommagé
3. changements persistants dans la régulation de l'activité des gènes.
Maladies chromosomiques
Groupe spécial maladies associées à changements structurels dans le matériel génétique constituent maladies chromosomiques, conditionnellement classé comme héréditaire. Le fait est que dans la grande majorité des cas, les maladies chromosomiques ne sont pas transmises à la progéniture, puisque leurs porteurs sont le plus souvent stériles.
Les maladies chromosomiques sont causées par des facteurs génomiques ou mutations chromosomiques, survenant dans le gamète de l'un des parents, ou dans un zygote formé de gamètes possédant un ensemble normal de chromosomes. Dans le premier cas, toutes les cellules de l’enfant à naître contiendront un ensemble de chromosomes anormal (forme complète maladie chromosomique), dans le second, un organisme mosaïque se développe, dont seule une partie des cellules possède un ensemble anormal de chromosomes (forme mosaïque de la maladie). La gravité des signes pathologiques sous la forme mosaïque de la maladie est plus faible que sous la forme complète.
La base phénotypique des maladies chromosomiques réside dans les perturbations de l'embryogenèse précoce, à la suite desquelles la maladie est toujours caractérisée par de multiples défauts de développement.
Fréquence troubles chromosomiques assez élevé : sur 1 000 bébés nés vivants, 3 à 4 souffrent de maladies chromosomiques, chez les enfants mort-nés, ils représentent 6 % ; Le déséquilibre chromosomique est responsable d'environ 40 % des avortements spontanés (N.P. Bochkov, 1984). Un déséquilibre affectant toutes les paires de chromosomes provoque des perturbations si importantes dans le corps qu'elles s'avèrent généralement incompatibles avec la vie dès un âge précoce ou plus. étapes ultérieures l'embryogenèse. Les modifications du nombre ou de la structure des chromosomes individuels sont plus fréquentes. Un manque de matériel génétique entraîne des défauts plus importants qu’un excès. Les monosomies complètes, par exemple, dans les autosomes, sont pratiquement introuvables. Apparemment, un tel déséquilibre provoque la mort dès la gamétogenèse ou au stade zygote et blastula précoce.
La base du développement de maladies chromosomiques associées à des modifications du nombre de chromosomes se forme lors de la gamétogenèse, lors de la première ou de la deuxième division méiotique ou pendant la période de fragmentation d'un œuf fécondé, le plus souvent en raison d'une non-disjonction des chromosomes. Lorsqu'un ovule anormal est fécondé par un spermatozoïde avec un ensemble normal de chromosomes ou un ovule normal par un spermatozoïde anormal, moins souvent lorsque deux gamètes contenant un nombre modifié de chromosomes sont combinés, les conditions préalables sont créées pour le développement d'une maladie chromosomique.
La probabilité de ce type de trouble et, par conséquent, de la naissance d'enfants atteints de maladies chromosomiques augmente avec l'âge des parents, en particulier de la mère.
La maladie chromosomique la plus courante est le syndrome de Down. Le caryotype des patients dans 94 % des cas est constitué de 47 chromosomes en raison d'une trisomie sur le chromosome 21. Dans environ 4 % des cas, il y a une translocation du 21e chromosome supplémentaire vers le 14e ou le 22e, le nombre total de chromosomes est de 46. La maladie se caractérise par un retard important et une perturbation des fonctions physiques et développement mental enfant. Ces enfants sont petits et commencent à marcher et à parler tard. Visible apparence enfant (forme caractéristique de la tête avec dos de tête incliné, arête du nez large et profondément enfoncée, forme des yeux mongoloïde, bouche ouverte, croissance anormale des dents, macroglossie, hypotonie musculaire avec articulations lâches, notamment l'auriculaire, brachydactylie , pli transversal de la paume, etc.) et un retard mental prononcé, allant parfois jusqu'à l'idiotie complète. Des violations sont observées dans tous les systèmes et organes. Les malformations des systèmes nerveux (67 %) et cardiovasculaire (64,7 %) sont particulièrement fréquentes. En règle générale, les réactions de l’immunité humorale et cellulaire sont altérées et le système de réparation de l’ADN endommagé en souffre. Ceci est associé à une susceptibilité accrue aux infections et à un pourcentage plus élevé de développement de néoplasmes malins, en particulier de leucémie. Dans la plupart des cas, les patients sont stériles. Cependant, il existe des cas de femmes malades qui donnent naissance à des enfants, dont certains souffrent de la même maladie.
La deuxième pathologie la plus courante (1 : 5 000 à 7 000 naissances) causée par des modifications du nombre d’autosomes est le syndrome de Patau (trisomie 13). Le syndrome est caractérisé par de graves anomalies du cerveau et de la face (défauts dans la structure des os du cerveau et du crâne facial, du cerveau, des yeux ; microcéphalie, fente lèvre supérieure et palais), polydactylie (généralement hexodactylie), anomalies de la cloison cardiaque, rotation intestinale incomplète, maladie polykystique des reins et malformations d'autres organes. 90 % des enfants nés avec cette pathologie décèdent dans la première année de leur vie.
La troisième place (1 : 7 000 naissances) parmi les polysomies autosomiques est occupée par la trisomie 18 (syndrome d'Edwards). Principales manifestations cliniques de la maladie : nombreux défauts système squelettique(pathologie de la structure de la partie faciale du crâne : micrognathie, épicanthe, ptosis, hypertélorisme), cardiovasculaire (anomalies septales ventriculaires, anomalies valvulaires pulmonaires, aorte), hypoplasie unguéale, rein en fer à cheval, cryptorchidie chez le garçon. 90 % des patients décèdent au cours de la première année de vie.
Les maladies chromosomiques associées à la non-disjonction des chromosomes sexuels sont beaucoup plus courantes. Les variantes connues des polysomies gonosomales sont présentées dans le tableau 6.
Tableau 6
Types de polysomies gonosomales trouvées chez les nouveau-nés
(d'après N.P. Bochkov, A.F. Zakharov, V.I. Ivanov ; 1984)
Comme il ressort du tableau, le plus grand nombre de polysomies sur les chromosomes sexuels sont les trisomies XXX, XXY, XYY.
Avec chromosome de trisomie X ("superfemme") les signes cliniques de la maladie sont souvent absents ou minimes. La maladie est diagnostiquée par la détection de deux corps de Barr au lieu d'un et par un caryotype de 47,XXX. Dans d'autres cas, les patientes souffrent d'hypoplasie des ovaires, de l'utérus, d'infertilité et de divers degrés de handicap mental. Une augmentation du nombre de chromosomes X dans le caryotype augmente la manifestation d'un retard mental. Ces femmes sont plus susceptibles de souffrir de schizophrénie que la population générale.
Les variantes de polysomie impliquant les chromosomes Y sont plus nombreuses et plus diversifiées. Le plus fréquent d'entre eux, le syndrome de Klinefelter, est provoqué par une augmentation nombre total chromosomes jusqu'à 47 en raison du chromosome X. Un homme malade (la présence d'un chromosome Y domine avec un nombre quelconque de chromosomes X) se distingue par une croissance élevée, une structure squelettique de type féminin, une inertie et un retard mental. Le déséquilibre génétique commence généralement à se manifester au cours de la puberté avec un sous-développement des caractéristiques sexuelles masculines. Les testicules sont réduits en taille, on observe une aspermie ou une oligospermie, souvent une gynécomastie. Un signe diagnostique fiable du syndrome est la détection de la chromatine sexuelle dans les cellules du corps masculin. Le syndrome de Superklinefelter (XXXY, deux corps de Barr) se caractérise par une plus grande gravité des symptômes nommés, l'incompétence mentale atteint le niveau de l'idiotie.
Propriétaire du caryotype 47, XYY - "superman" caractérisé par un comportement impulsif avec des éléments d'agressivité prononcés. Grand nombre ces individus sont identifiés parmi les prisonniers.
La monosomie gonosomique est beaucoup moins courante que la polysomie et se limite uniquement à la monosomie X (syndrome de Shereshevsky-Turner). Le caryotype est constitué de 45 chromosomes, la chromatine sexuelle est absente. Les patients (femmes) se caractérisent par une petite taille, un cou court, un col latéral latéral plis cutanés. Caractérisé par un gonflement lymphatique des pieds, mauvais développement caractères sexuels, absence de gonades, hypoplasie de l'utérus et des trompes de Fallope, aménorrhée primaire. Ces femmes sont stériles. Les capacités mentales ne sont généralement pas affectées.
Aucun cas de monosomie V n’a été identifié. Apparemment, l’absence du chromosome X est incompatible avec la vie et les individus de type « OV » meurent. premiers stades l'embryogenèse.
Les maladies chromosomiques causées par des modifications structurelles des chromosomes sont moins fréquentes et entraînent généralement davantage de maladies. conséquences graves: avortements spontanés, prématurité, mortinatalité, mortalité infantile précoce.
L'expression des gènes est médiée par les processus de régulation des processus de synthèse des protéines. La chaîne de traits génétiques contient processus complexes, en fonction de nombreux facteurs. Les gènes structurels, directement responsables de la synthèse des protéines, ne sont pas en mesure d'assurer à eux seuls la détermination du développement. Dans le processus de métabolisme, la synthèse est activée simultanément non pas par une, mais par tout un groupe d'enzymes, assurant la séquence d'une certaine chaîne de réactions, puisque chaque enzyme est associée à son propre gène d'organisation structurelle et fonctionnelle.
Selon le processus de régulation génétique de la synthèse des protéines, l'activité d'un gène structurel est sous le contrôle d'un gène opérateur, dont l'activité, à son tour, est déterminée par un gène régulateur dont le produit de la durée est une protéine répresseur. capable de se lier à l'une ou l'autre substance formée dans la cellule au cours du processus métabolique . Parallèlement, selon la nature de la substance avec laquelle se lie le répresseur, son effet sur l'opéron est possible de deux manières : d'une part, inhibiteur, d'autre part, si l'effet inhibiteur du répresseur est éliminé ( connexion avec la substance), l'activité de l'opéron correspondant commence - activation de la synthèse.
On peut supposer que certains changements dans les gènes de contrôle, ainsi que des mutations structurelles, sont responsables de l'apparition de maladies génétiquement déterminées. De plus, dans certains cas, des facteurs environnementaux perturbent la mise en œuvre de l'action d'un gène normal, c'est-à-dire informations héréditaires. Cela donne lieu à l'affirmation selon laquelle dans un certain nombre de cas, les maladies ne sont pas tant associées à la pathologie de la régulation de l'information héréditaire qu'à la pathologie de sa mise en œuvre.
Dans des conditions expérimentales, il est possible de bloquer le champ récepteur d'une cellule - cible de l'action des hormones stéroïdes, en utilisant, par exemple, des colorants à l'aniline. À cet égard, l'influence régulatrice des hormones est supprimée et la synthèse des protéines est perturbée - la mise en œuvre de l'action d'un gène normal est perturbée.
Ce mécanisme est démonstratif dans la féminisation testiculaire, une maladie dans laquelle se forme un pseudohermaphrodite avec des organes génitaux externes. type féminin(les organes génitaux internes sont absents). Un examen génétique révèle un ensemble masculin de chromosomes sexuels ; il n'y a pas de chromatine sexuelle dans les cellules muqueuses. La pathogenèse de la souffrance est associée à la résistance primaire aux androgènes des organes cibles.
Le même gène mutant peut manifester ses effets de différentes manières selon les organismes. La manifestation phénotypique d'un gène peut varier selon le degré d'expression du trait. Ce phénomène est associé à l'expressivité du gène - le degré de gravité de l'action en termes phénotypiques. Le même trait peut se manifester chez certains individus mais pas chez d'autres individus d'un groupe apparenté - ce phénomène est appelé pénétrance de la manifestation génique - % d'individus dans une population qui ont un phénotype mutant (le rapport entre le nombre de porteurs d'un pathologique trait au nombre de porteurs du gène mutant). L'expressivité et la pénétrance caractérisent les manifestations phénotypiques d'un gène, qui sont dues à l'interaction des gènes du génotype et différentes réactions génotype sur les facteurs environnementaux. La pénétrance reflète l'hétérogénéité d'une population non pas par le gène principal qui détermine un trait spécifique, mais par les modificateurs qui créent l'environnement génotypique pour l'expression du gène. Les modificateurs comprennent les prostaglandines, les métabolites actifs et les substances bioactives d'origines diverses.
Sur la base de la nature des modifications du génome, on distingue les mutations suivantes :
1. Génétique - associé à une paire de nucléotides dans la chaîne polypeptidique de l'ADN (changements cytologiquement invisibles).
2. Chromosomique - au niveau d'un chromosome individuel (délétion - fragmentation des chromosomes, entraînant la perte d'une partie de celui-ci ; duplication - doublement d'une section, réarrangements chromosomiques provoqués par des modifications de groupes de gènes liés au sein des chromosomes - inversion ; mouvement de sections - insertion, etc.).
3. Génomique - a) polyploïdie - une modification du nombre de chromosomes, un multiple ensemble haploïde; b) aneuploïdie (hétéroploïdie) - pas un multiple de l'ensemble haploïde.
Par manifestation chez un hétérozygote :
1. Mutations dominantes.
2. Mutations récessives.
Par écart par rapport à la norme :
1. Mutations directes.
2. Réversions (certaines d'entre elles sont inversées, suppressives).
Selon les raisons qui ont provoqué les mutations :
1. Spontané
2. Induit
Par localisation dans la cellule :
1. Nucléaire
2. Cytoplasmique
En ce qui concerne les caractéristiques de l'héritage :
1. Génératif, présent dans les cellules germinales
2. Somatique
Par phénotype (mortel, morphologique, biochimique, comportemental, sensibilité aux agents nocifs, etc.).
Les mutations peuvent modifier le comportement et affecter tout caractéristiques physiologiques organisme, provoquent une modification de n’importe quelle enzyme et, bien sûr, affectent la structure de l’individu. En ce qui concerne leur effet sur la viabilité, les mutations peuvent être mortelles ou semi-létales, réduisant plus ou moins la viabilité de l'organisme. Ils peuvent être pratiquement neutres dans des conditions données, n'affectant pas directement la viabilité et, enfin, bien que rarement, des mutations qui s'avèrent bénéfiques même lorsqu'elles se produisent.
Ainsi, à cet égard, selon la classification phénotypique, on distingue :
1. Mutations morphologiques, dans lesquelles il y a principalement une modification de la croissance et de la formation des organes.
2. Mutations physiologiques - augmentant ou diminuant l'activité vitale de l'organisme, inhibant totalement ou partiellement le développement (mutations semi-létales et mortelles). Il existe un concept de gènes mortels. De tels gènes (généralement dans un état homozygote) ou conduisent à issue fatale, ou augmenter sa probabilité au début de l'embryogenèse ou au début de la période postnatale. Dans la plupart des cas, la pathologie spécifique n'a pas encore été identifiée.
3. Mutations biochimiques - mutations qui inhibent ou modifient la synthèse de certains produits chimiques dans le corps.
Les principes de classification ci-dessus permettent de systématiser les maladies héréditaires selon les caractéristiques du défaut génétique.
Classification des formes de pathologie héréditaire.
L'hérédité et l'environnement jouent le rôle de facteurs étiologiques dans toute maladie, bien qu'avec des degrés de participation variables. À cet égard, on distingue les groupes de maladies héréditaires suivants :
1) les maladies héréditaires elles-mêmes, dans lesquelles le rôle étiologique est joué par des modifications des structures héréditaires ; le rôle de l'environnement est uniquement de modifier les manifestations de la maladie ; Ce groupe comprend les maladies d'origine monogénique (phénylcétonurie, hémophilie, achondroplasie), ainsi que les maladies chromosomiques.
2) les maladies écogénétiques, également héréditaires, provoquées par des mutations pathologiques, mais leur manifestation nécessite des influences environnementales spécifiques. Par exemple, l'anémie falciforme chez les porteurs hétérozygotes avec une pression partielle d'oxygène réduite ; anémie hémolytique aiguë chez les individus présentant une mutation dans le locus de la glucose-6-phosphate déshydrogénase sous l'influence des sulfamides.
3) dans ce groupe, il existe de nombreuses maladies courantes, en particulier chez les personnes âgées - hypertension, maladie ischémique cœur, ulcère gastrique. Le facteur étiologique de leur apparition est l'influence de l'environnement, mais sa mise en œuvre dépend de la prédisposition individuelle génétiquement déterminée du corps, c'est pourquoi ces maladies sont appelées maladies multifactorielles ou maladies à prédisposition héréditaire.
D'un point de vue génétique, les maladies héréditaires sont divisées en maladies génétiques et chromosomiques. Les maladies génétiques sont associées à mutations génétiques puis, en fonction du nombre de gènes affectés, on distingue les maladies monogéniques et polygéniques. L'identification des maladies monogéniques repose sur leur ségrégation en générations selon la loi de Mendel. Polygénique – maladies à prédisposition héréditaire, puisque la prédisposition est multifactorielle.
Maladies chromosomiques - grand groupe conditions pathologiques dont les principales manifestations sont des malformations multiples et qui sont déterminées par des écarts dans le contenu du matériel chromosomique.
La division des maladies héréditaires en ces groupes n'est pas formelle. Les maladies génétiques se transmettent de génération en génération sans changements, tandis que la plupart des maladies chromosomiques ne sont pas transmises du tout ; les réarrangements structurels se transmettent avec des recombinaisons supplémentaires.
Maladies génétiques.
Le gène peut muter, entraînant une modification ou une absence totale de la protéine. À cet égard, on distingue des formes distinctes de maladies génétiques. Ainsi, une perturbation de la synthèse protéine structurelle conduit à des défauts de développement (syndactylie, polydactylie, brachydactylie, achondroplasie, microcéphalie, etc.), une perturbation de la protéine de transport conduit à des maladies fonctionnelles (maladies de la vision, de l'audition, etc.), une fermentopathie - avec perturbation des enzymes protéiques.
Environ 900 maladies sont héritées de manière autosomique dominante : polydactylie, syndactylie et brachydactylie, astigmatisme, héméralopie, anonychie, arachnodactylie et achondroplasie.
Avec un type de transmission autosomique récessif, le trait n'apparaît que chez les individus homozygotes pour un gène donné, c'est-à-dire lorsqu'un gène récessif est reçu de chaque parent. Plus de 800 maladies sont héritées de ce type, le groupe principal étant les enzymopathies (phénylcétonurie, alcaptonurie, idiotie amaurotique, galactosémie, mucopolysaccharidose), divers types de surdité et de mutisme.
Également souligné domination incomplète. Ce type d'hérédité est indiqué pour l'hypercholestérolémie essentielle : le gène correspondant à l'état hétérozygote ne détermine qu'une prédisposition à l'hypercholestérolémie, tandis qu'à l'état homozygote il conduit à une forme héréditaire de pathologie du métabolisme du cholestérol - la xanthomatose.
L'héritage dû au sexe présente un certain nombre de caractéristiques. Les chromosomes X et Y ont des régions communes (homologues) dans lesquelles sont localisés des gènes hérités de manière égale chez les hommes et les femmes. Par exemple, xeroderma pigmentosum, paraplégie spastique, bullose épidermique. La région non homologue du chromosome Y (hérédité holandrique) contient les gènes responsables de la sangle entre les orteils et les oreilles velues et est transmise uniquement aux fils.
La région non homologue du chromosome X (récessive pour les femmes et dominante pour les hommes en raison de l'hémizygotie) contient des gènes de l'hémophilie, de l'agammaglobulinémie, du diabète insipide, du daltonisme et de l'ichtyose. Les éléments dominants et entièrement liés au sexe sur le chromosome X (avec sa région non homologue) comprennent le rachitisme hypophosphatémique et l'absence d'incisives dans les mâchoires. La possibilité d'une transmission de caractères héréditaires à travers le cytoplasme de l'œuf (plasmogènes) uniquement par la mère a également été révélée - cécité due à une atrophie des nerfs optiques (syndrome de Leber).
Les maladies chromosomiques diffèrent des autres maladies héréditaires en ce sens que, à de rares exceptions près, elles sont limitées à une distribution au sein d'une génération en raison de absence totale fertilité chez les porteuses. Cependant, les maladies chromosomiques appartiennent au groupe des maladies héréditaires, car elles sont causées par une mutation d'une substance héréditaire dans les cellules germinales de l'un ou des deux parents au niveau chromosomique ou génomique. Cliniquement, ces maladies se manifestent par de graves troubles mentaux associés à un certain nombre de défauts de développement somatiques. Les maladies chromosomiques surviennent avec une fréquence moyenne de 1 : 250 nouveau-nés. Chez 90 % des embryons présentant des anomalies chromosomiques, l'équilibre chromosomique est perturbé et la plupart arrête son développement dans les premiers stades.
Les facteurs conduisant à des anomalies chromosomiques semblent fréquents :
1. L'âge de la mère. Par rapport à l'âge moyen (19-24 ans), les femmes de plus de 35 ans sont plus susceptibles d'avoir des enfants avec anomalies chromosomiques augmente 10 fois, après 45 ans - 60 fois. Il n'existe pratiquement aucune donnée concernant l'âge des pères. L'effet de l'âge peut également être inverse ; par exemple, le syndrome de Shereshevsky-Turner apparaît plus souvent chez les enfants de jeunes mères.
2. Rayonnements ionisants - depuis tous les types rayonnement ionisant provoquer des aberrations chromosomiques dans les cellules germinales et somatiques.
3. Infections virales - rougeole, rubéole, varicelle, zona, fièvre jaune, hépatite virale, toxoplasmose.
Les maladies chromosomiques peuvent être basées sur des anomalies structurelles ou numériques tant au niveau des autosomes que des chromosomes des cellules germinales.
1. Troubles structurels des autosomes : 5p - perte du bras court (délétion) - syndrome du « cri du chat » - le nom est dû à la similitude des pleurs d'un enfant avec le miaulement d'un chat. Ceci est associé à des troubles du système nerveux central et à des troubles du larynx. Le syndrome est également caractérisé par une micrognathie et une syndactylie. Il y a une diminution de la résistance aux infections, de sorte que les patients meurent prématurément. Diverses malformations sont détectées (anomalies du cœur, des reins, des hernies). Il existe également d'autres aberrations chromosomiques telles que des délétions : syndromes 4p, 13p, 18p et 18q, 21p, 22q. Les translocations peuvent être déséquilibrées, conduisant à conditions pathologiques leurs porteurs et équilibrés - ne se manifestent pas de manière phénotypique. Des anomalies structurelles au niveau des chromosomes sexuels sont décrites dans le syndrome de Shereshevsky-Turner au niveau du seul chromosome X (p, q, r, isochromosomes p et q).
2. Violations numériques. Les anomalies des gros chromosomes 1 à 12 paires sont généralement mortelles. Une viabilité suffisante se produit avec la trisomie 21 paires, les chromosomes sexuels anormaux et les anomalies partielles. Nullisomie - absence de couple - non-viabilité. Monosomie - viabilité uniquement dans le syndrome XO. Les polyploïdies sont généralement mortelles. La trisomie 13 - syndrome de Patau - se caractérise par de multiples anomalies du cerveau, du cœur et des reins (les enfants meurent généralement entre 3 et 4 mois). Trisomie 18 - Syndrome d'Edwards - anomalies multiples des organes vitaux ; généralement, pas plus de 7 % des patients survivent jusqu'à 1 an. La forme translocation de la maladie de Down s'exprime par le transfert d'un chromosome supplémentaire de 22, 4, 15 à 21 paires. Les troubles numériques des chromosomes sexuels se manifestent sous la forme du syndrome de Kleinfelter - XXY et de ses variantes (XXXX, XXXXX), caractérisé par une diminution de l'intelligence et un hypogonadisme. Les syndromes et variantes XXX sont connus, ainsi que XYU - dans ce cas, le chromosome Y supplémentaire affecte davantage le comportement que l'intelligence. Les patients sont agressifs, caractérisés par un comportement anormal, voire criminel.
Le phénomène de la mosaïque est associé à différents types rapport de cellules normales et anormales. Dans ce cas - position intermédiaire entre sains et malades (formes cliniquement effacées).
Une méthode importante La prévention des maladies chromosomiques est la planification familiale. Ainsi, notamment, état idéal On considère que la conception a lieu le jour de l'ovulation. De plus, 1 mois avant la conception, il ne devrait y avoir aucune exposition à des mutagènes (chimiques - leur principale source est la production ; physiques - irradiation aux rayons X à des fins diagnostiques ou thérapeutiques). Les infections virales sont particulièrement dangereuses et, par conséquent, la conception n'est recommandée que 6 mois après l'infection. Il est également important d'augmenter l'apport en vitamines A, C, E, acide folique, microéléments – Ca, Mg, Zn.
Le diagnostic prénatal est également important : des examens de dépistage sont réalisés à partir de la 16ème semaine pour évaluer l'a-fœtoprotéine, et si indiqué, une amniocentèse, un cariogramme et un diagnostic chorionique.
