Papildoma sistema. Papildymo sistema: apžvalga

1 SKAIDRĖ

Paskaita Nr.4. Įgimto imuniteto humoraliniai veiksniai

1. Papildymo sistema

2. Baltymai ūminė fazė uždegimas

3. Biogeninės amymnos

4. Lipidų mediatoriai

5. Citokinai

6. Interferonai

2 SKAIDRĖ

Humorinis įgimto imuniteto komponentas Jį atstovauja kelios tarpusavyje susijusios sistemos – komplemento sistema, citokinų tinklas, baktericidiniai peptidai, taip pat humoralinės sistemos, susijusios su uždegimu.

Daugumos šių sistemų veikimui taikomas vienas iš dviejų principų – kaskados ir tinklo. Komplemento sistema veikia kaskados principu, kai aktyvuojama, faktoriai dalyvauja nuosekliai. Be to, kaskadinių reakcijų poveikis pasireiškia ne tik aktyvinimo kelio pabaigoje, bet ir tarpiniuose etapuose.

Tinklo principas yra būdingas citokinų sistemai ir reiškia galimybę vienu metu veikti įvairiems sistemos komponentams. Tokios sistemos veikimo pagrindas yra glaudus tarpusavio ryšys, abipusė įtaka ir didelis tinklo komponentų pakeičiamumo laipsnis.

3 SKAIDRĖ

Papildyti- kompleksinis kraujo serumo baltymų kompleksas.

Komplemento sistema susideda iš 30 baltymų (komponentų arba frakcijos, komplemento sistema).

Aktyvuota komplemento sistema dėl kaskadinio proceso: ankstesnės reakcijos produktas veikia kaip tolesnės reakcijos katalizatorius. Be to, kai suaktyvinama dalis komponento, ji suskaidoma pirmuosiuose penkiuose komponentuose. Šio skilimo produktai yra pažymėti kaip aktyviosios komplemento sistemos frakcijos.

1. Didesni fragmentai(žymimas raide b), susidaręs neaktyvios frakcijos skilimo metu, lieka ląstelės paviršiuje – komplemento aktyvacija visada vyksta mikrobinės ląstelės paviršiuje, bet ne eukariotinių ląstelių paviršiuje. Šis fragmentas įgyja fermento savybes ir gebėjimą paveikti vėlesnį komponentą, jį aktyvuojant

2. Mažesnis fragmentas(žymimas raide a) yra tirpus ir „eina“ į skystąją fazę, t.y. į kraujo serumą.

Pažymimos komplemento sistemos trupmenos kitaip.

1. Devyni – pirmiausia atidarykite– komplemento sistemos baltymai žymimas raide C(nuo Angliškas žodis papildymas) su atitinkamu numeriu.

2. Pažymimos likusios komplemento sistemos trupmenos kitos lotyniškos raidės arba jų deriniai.

4 SKAIDRĖ

Papildykite aktyvavimo būdus

Yra trys komplemento aktyvavimo būdai: klasikinis, lektinas ir alternatyvus.

5 SKAIDRĖ

1. Klasikinis būdas Komplemento aktyvinimas yra esminis dalykas. Dalyvavimas šiame komplemento aktyvinimo kelyje - pagrindinė funkcija antikūnų.

Papildykite aktyvavimą klasikiniu būdu suaktyvina imuninį kompleksą: antigeno kompleksas su imunoglobulinu (G arba M klasė). Antikūnai gali „užimti“ savo vietą C reaktyvusis baltymas– toks kompleksas taip pat aktyvuoja komplementą per klasikinį kelią.

Klasikinis komplemento aktyvavimo būdas atlikti taip.

A. Iš pradžių suaktyvinama frakcija C1: jis susideda iš trijų subfrakcijų (C1q, C1r, C1s) ir virsta fermentu C1-esterazė(С1qrs).

b. C1-esterazė skaido C4 frakciją.

V. Aktyvi frakcija C4b kovalentiškai jungiasi su mikrobų ląstelių paviršiumi – čia prisijungia prie C2 frakcijos.

d. Frakcija C2 kartu su frakcija C4b yra skaidoma C1-esterazės su aktyvios frakcijos C2b susidarymas.

e. Aktyviosios frakcijos C4b ir C2b į vieną kompleksą – С4bС2b- turintis fermentinį aktyvumą. Tai yra vadinamasis Klasikinio kelio C3 konvertazė.

e. C3 konvertazė skaido C3 frakciją, aš dirbu dideli kiekiai aktyvioji frakcija C3b.

ir. Aktyvi frakcija C3b prisijungia prie C4bC2b komplekso ir paverčia jį C5 konvertazė(С4bС2bС3b).

h. C5 konvertazė suskaido C5 frakciją.

Ir. Gauta aktyvioji frakcija C5b prisijungia prie C6 frakcijos.

j. Kompleksas C5bC6 prisijungia prie C7 frakcijos.

l. Kompleksas C5bC6C7 įterptas į mikrobų ląstelės membranos dvisluoksnį fosfolipidinį sluoksnį.

m į šį kompleksą yra prijungtas baltymas C8 Ir C9 baltymas. Šis polimeras mikrobų ląstelės membranoje sudaro apie 10 nm skersmens poras, kurios sukelia mikrobo lizę (kadangi ant jo paviršiaus susidaro daug tokių porų - vieno C3 konvertazės vieneto „aktyvumas“ lemia jo atsiradimą). apie 1000 porų). Sudėtingas С5bС6С7С8С9, susidaręs dėl komplemento aktyvacijos yra vadinamas atminimo atakos kompleksas(AGUONOS).

6 SKAIDRĖ

2. Lektino kelias komplemento aktyvaciją sukelia normalaus serumo baltymo – mananą surišančio lektino (MBL) – kompleksas su mikrobinių ląstelių paviršiaus struktūrų angliavandeniais (su manozės liekanomis).

7 SKAIDRĖ

3. Alternatyvus kelias komplemento aktyvacija prasideda kovalentiniu aktyviosios frakcijos C3b - kurios visada yra kraujo serume dėl čia nuolat vykstančio spontaniško C3 frakcijos skilimo - kovalentinio prisijungimo prie ne visų, o kai kurių mikroorganizmų paviršiaus molekulių.

1. Tolimesni renginiai vystosi taip.

A. C3b suriša faktorių B, sudaro C3bB kompleksą.

b. Su C3b susijusia forma faktorius B veikia kaip faktoriaus D substratas(serino proteazė serume), kuri ją suskaido ir sudaro aktyvų kompleksą С3bВb. Šis kompleksas pasižymi fermentiniu aktyvumu, yra struktūriškai ir funkciškai homologiškas klasikinio kelio C3 konvertazei (C4bC2b) ir vadinamas Alternatyvus kelias C3 konvertazė.

V. Alternatyvus kelias C3 konvertazė yra nestabili. Kad alternatyvus komplemento aktyvacijos kelias sėkmingai tęstųsi, šis fermentas stabilizuotas faktoriumi P(properdinas).

2. Pagrindai funkcinis skirtumas Alternatyvus komplemento aktyvinimo būdas, lyginant su klasikiniu, yra atsako į patogeną greitis: jam nereikia laiko specifiniams antikūnams susikaupti ir imuniniams kompleksams susidaryti.

Svarbu suprasti, kad tiek klasikiniai, tiek alternatyvūs komplemento aktyvavimo būdai veikti lygiagrečiai, taip pat sustiprina (t. y. stiprina) vienas kitą. Kitaip tariant, komplementas aktyvuojamas ne „klasikiniais arba alternatyviais“, o „klasikiniais ir alternatyviais“ aktyvavimo būdais. Tai, pridėjus lektino aktyvacijos kelią, yra vienas procesas, kurio skirtingi komponentai gali tiesiog pasireikšti skirtingais laipsniais.

8 SKAIDRĖ

Komplemento sistemos funkcijos

Komplemento sistema atlieka labai svarbų vaidmenį saugant makroorganizmą nuo patogenų.

1. Komplemento sistema dalyvauja mikroorganizmų inaktyvavimas, įskaitant tarpininkauja antikūnų poveikiui mikrobams.

2. Komplemento sistemos aktyviosios frakcijos suaktyvinti fagocitozę (opsoninai - C3b ir C5b).

3. Dalyvauja komplemento sistemos aktyviosios frakcijos uždegiminio atsako susidarymas.

9 SKAIDRĖ

Aktyvaus komplemento frakcijos C3a ir C5a vadinamos anafilotoksinai, nes jie, be kita ko, dalyvauja alerginėje reakcijoje, vadinamoje anafilaksija. Galingiausias anafilotoksinas yra C5a. Anafilotoksinai veikti ant skirtingų makroorganizmo ląstelių ir audinių.

1. Jų poveikis putliosios ląstelės sukelia pastarųjų degranuliaciją.

2. Anafilotoksinai taip pat veikia lygiųjų raumenų, todėl jie susitraukia.

3. Jie taip pat veikia laivo sienelė: sukelti endotelio aktyvavimą ir jo pralaidumo padidėjimą, o tai sudaro sąlygas skysčių ir kraujo kūnelių ekstravazacijai (išėjimui) iš kraujagyslių sluoksnio uždegiminės reakcijos metu.

Be to, anafilotoksinai yra imunomoduliatoriai, t.y. jie veikia kaip imuninio atsako reguliatoriai.

1. C3a veikia kaip imunosupresorius (t.y. slopina imuninį atsaką).

2. C5a yra imunostimuliatorius (t. y. stiprina imuninį atsaką).

10 SKAIDRĖ

Ūminės fazės baltymai

Kai kurios humoralinės įgimto imuniteto reakcijos yra panašios į adaptyvaus imuniteto reakcijas ir gali būti laikomos jų evoliucinėmis pirmtakėmis. Tokie įgimti imuniniai atsakai turi pranašumą prieš adaptyvųjį imunitetą vystymosi greičiu, tačiau jų trūkumas yra specifiškumo antigenams trūkumas. Dalyje apie komplementą (alternatyvus ir klasikinis komplemento aktyvinimas) aptarėme keletą įgimto ir adaptacinio imuniteto reakcijų su panašiais rezultatais. Kitas pavyzdys bus aptartas šį skyrių: ūminės fazės baltymai atkuria kai kuriuos antikūnų poveikius pagreitinta ir supaprastinta versija.

Ūminės fazės baltymai (reaktoriai) – tai hepatocitų išskiriamų baltymų grupė. Uždegimo metu pakinta ūminės fazės baltymų gamyba. Kai sintezė didėja, baltymai vadinami teigiamais, o kai sintezė mažėja – neigiamais ūminės uždegimo fazės reagentais.

Įvairių ūminės fazės baltymų koncentracijos serume pokyčių dinamika ir sunkumas uždegimo vystymosi metu yra nevienodi: C reaktyvaus baltymo ir amiloido P koncentracija serume didėja labai stipriai (dešimtis tūkstančių kartų) – greitai ir trumpai. (beveik normalizuojasi iki 1 savaitės pabaigos); mažiau (šimtus kartų) padidėja atitinkamai haptoglobino ir fibrinogeno kiekis 2 ir 3 uždegiminės reakcijos savaites. Šiame pristatyme bus nagrinėjami tik teigiami reagentai imuniniai procesai.

11 SKAIDRĖ

Pagal jų funkcijas išskiriamos kelios ūminės fazės baltymų grupės.

KAM transportuojančių baltymų apima prealbuminą, albuminą, orosomukoidą, lipokalinus, haptoglobiną, transferiną, manozę ir retinolį surišančius baltymus ir kt. Jie atlieka metabolitų, metalų jonų ir fiziologiškai aktyvių veiksnių nešėjų vaidmenį. Šios grupės veiksnių vaidmuo uždegimo metu žymiai padidėja ir kokybiškai kinta.

Susidaro kita grupė proteazės(tripsinogenas, elastazė, katepsinai, granzimai, triptazės, chimazės, metaloproteinazės), kurių aktyvinimas būtinas daugelio uždegiminių mediatorių susidarymui, taip pat efektorinių funkcijų, ypač žudiko, įgyvendinimui. Proteazių (tripsino, chimotripsino, elastazės, metaloproteinazių) aktyvaciją subalansuoja jų inhibitorių kaupimasis. α2-makroglobulinas dalyvauja slopinant įvairių grupių proteazių aktyvumą.

Be išvardytų, ūminės fazės baltymai apima krešėjimo ir fibrinolizės faktoriai, taip pat tarpląsteliniai matricos baltymai(pavyzdžiui, kolagenai, elastinai, fibronektinas) ir net komplemento sistemos baltymai.

12 SKAIDRĖ

Pentraksinai. Pentraksinų šeimos baltymai labiausiai pasižymi ūminės fazės reagentų savybėmis: per pirmąsias 2-3 uždegimo vystymosi dienas jų koncentracija kraujyje padidėja 4 dydžiais.

C reaktyvusis baltymas ir serumo amiloidas P kurias formuoja ir išskiria hepatocitai. Pagrindinis jų sintezės induktorius yra IL-6. PTX3 baltymą gamina mieloidas (makrofagai, dendritinės ląstelės), epitelio ląstelės ir fibroblastai, reaguodami į stimuliaciją per TLR, taip pat veikiami priešuždegiminių citokinų (pvz., IL-1β, TNFα).

Pentraksinų koncentracija serume smarkiai padidėja esant uždegimui: C reaktyvusis baltymas ir serumo amiloidas P - nuo 1 μg/ml iki 1-2 mg/ml (t. y. 1000 kartų), PTX3 - nuo 25 iki 200-800 ng/ml . Didžiausia koncentracija pasiekiama praėjus 6–8 valandoms po uždegimo sukėlimo. Pentraksinai pasižymi gebėjimu jungtis prie įvairiausių molekulių.

C reaktyvusis baltymas pirmą kartą buvo nustatytas dėl jo gebėjimo surišti polisacharidus C ( Streptococcus pneumoniae), kuris nulėmė jo pavadinimą. Pentraksinai taip pat sąveikauja su daugeliu kitų molekulių: C1q, bakteriniais polisacharidais, fosforilcholinu, histonais, DNR, polielektrolitais, citokinais, ekstraląstelinės matricos baltymais, serumo lipoproteinais, komplemento komponentais, tarpusavyje, taip pat su Ca 2+ ir kitų metalų jonais.

Visiems nagrinėjamiems pentraksinams mieloidinėse, limfoidinėse, epitelio ir kitose ląstelėse yra didelio afiniteto receptoriai. Be to, ši ūminės fazės baltymų grupė turi gana didelį afinitetą receptoriams, tokiems kaip FcγRI ir FcγRII. Daugybė molekulių, su kuriomis sąveikauja pentraksinai, lemia platų jų funkcijų įvairovę.

Pentraksinų PAMP atpažinimas ir surišimas suteikia pagrindo juos laikyti tirpių patogenų atpažinimo receptorių variantu.

Į svarbiausią Pentraksinų funkcijos Jie apima jų dalyvavimą įgimtose imuninėse reakcijose kaip veiksnius, kurie sukelia komplemento aktyvavimą per C1q ir dalyvauja mikroorganizmų opsonizacijoje.

Komplementą aktyvuojantis ir opsonizuojantis pentraksinų gebėjimas paverčia juos savotiškais „protoantikūnais“, kurie iš dalies atlieka antikūnų funkcijas pradiniame imuninio atsako etape, kai tikrieji prisitaikantys antikūnai dar nespėjo sukurti.

Pentraksinų vaidmuo įgimtame imunitete taip pat apima neutrofilų ir monocitų/makrofagų aktyvavimą, citokinų sintezės reguliavimą ir chemotaksinio aktyvumo pasireiškimą neutrofilų atžvilgiu. Pentraksinai ne tik dalyvauja įgimtuose imuniniuose atsakuose, bet ir reguliuoja ekstraląstelinės matricos funkcijas uždegimo metu, kontroliuoja apoptozę ir pašalina apoptozines ląsteles.

13 SKAIDRĖ

Biogeniniai aminai

Šiai mediatorių grupei priklauso histaminas ir serotoninas, esantys putliųjų ląstelių granulėse. Šie aminai, išsiskiriantys degranuliacijos metu, sukelia įvairius poveikius, kurie atlieka pagrindinį vaidmenį vystant ankstyvas tiesioginio padidėjusio jautrumo apraiškas.

Histaminas (5-β-imidazoliletilaminas)– pagrindinis alergijos tarpininkas. Jis susidaro iš histidino, veikiant fermentui histidino dekarboksilazei.

Kadangi histamino randama putliųjų ląstelių granulėse baigta forma, o degranuliacijos procesas vyksta greitai, alerginio pažeidimo vietoje histaminas atsiranda labai anksti ir iš karto didelės koncentracijos, o tai lemia tiesioginio padidėjusio jautrumo apraiškas. Histaminas greitai metabolizuojamas (95% per 1 min.), dalyvaujant 2 fermentams - histamino-N-metiltransferazei ir diamino oksidazei (histaminazei); taip susidaro (santykiu maždaug 2:1) atitinkamai N-metilhistaminas ir imidazolo acetatas.

Yra 4 histamino H1-H4 receptorių tipai. Alerginiuose procesuose histaminas pirmiausia veikia lygiuosius raumenis ir kraujagyslių endotelį, prisijungdamas prie jų H1 receptorių. Šie receptoriai suteikia aktyvacijos signalą, kurį sąlygoja fosfoinozitidų transformacija, susidarant diacilgliceroliui ir mobilizuojant Ca 2+.

Šį poveikį iš dalies lemia azoto oksido ir prostaciklino susidarymas ląstelėse (histamino taikiniai). Veikdamas nervų galūnes, histaminas sukelia niežėjimo pojūtį, būdingą alerginėms apraiškoms odoje.

Žmonėms histaminas vaidina svarbų vaidmenį odos hiperemijos ir alerginio rinito vystymuisi. Mažiau akivaizdus jo dalyvavimas bendrų alerginių reakcijų ir bronchinės astmos vystyme. Tuo pačiu metu per H2 receptorius histaminas ir susijusios medžiagos daro reguliuojantį poveikį, kartais sumažindamos uždegimo apraiškas, susilpnindamos neutrofilų chemotaksį ir jų lizosomų fermentų išsiskyrimą, taip pat paties histamino išsiskyrimą.

Per H 2 receptorius histaminas veikia širdį, skrandžio sekrecines ląsteles, slopina limfocitų proliferaciją ir citotoksinį aktyvumą, taip pat jų citokinų sekreciją. Daugumą šių poveikių sukelia adenilato ciklazės aktyvinimas ir intracelulinio cAMP kiekio padidėjimas.

Duomenys apie santykinį įvairių histamino receptorių vaidmenį įgyvendinant jo veikimą yra labai svarbūs, nes daugelis antialerginių vaistų yra H1 (bet ne H2 ir kitų) histamino receptorių blokatoriai.

14 SKAIDRĖ

Lipidų tarpininkai.

Svarbus vaidmuo Lipidinio pobūdžio humoraliniai veiksniai vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant imuninius procesus, taip pat vystant alergines reakcijas. Daugiausiai ir svarbiausi iš jų yra eikozanoidai.

Eikozanoidai yra arachidono rūgšties, polinesočiųjų riebalų rūgšties, kurios molekulėje yra 20 anglies atomų ir 4 nesočiųjų jungčių, metaboliniai produktai. Arachidono rūgštis susidaro iš membraninių fosfolipidų kaip tiesioginis fosfolipazės A (PLA) produktas arba netiesioginis PLC sukeltų transformacijų produktas.

Arachidono rūgštis arba eikozanoidai susidaro aktyvavus įvairių tipų ląsteles, ypač susijusias su uždegimo vystymusi, ypač alerginėmis: endotelio ir putliosios ląstelės, bazofilai, monocitai ir makrofagai.

Arachidono rūgšties metabolizmas gali vykti dviem būdais – katalizuojamas ciklooksigenazės arba 5’-lipoksigenazės. Ciklooksigenazės kelias veda prie prostaglandinų ir tromboksanų susidarymo iš nestabilių tarpinių produktų – endoperoksido prostaglandinų G2 ir H2, o lipoksigenazės kelias veda į leukotrienų ir 5-hidroksieikozatetraenoato susidarymą per tarpinius produktus (5-hidroperoksi11,1,4 -eikozatetraeno rūgštis ir leukotrienas A4), taip pat lipoksinai - dvigubos lipoksigenizacijos produktai (veikiant dviem lipoksigenazėms - žr. toliau).

Prostaglandinai ir leukotrienai daugeliu atžvilgių turi alternatyvų fiziologinį poveikį, nors šiose grupėse egzistuoja reikšmingi aktyvumo skirtumai.

Bendra nuosavybėŠios veiksnių grupės turi vyraujantį poveikį kraujagyslių sienelei ir lygiiesiems raumenims, taip pat turi chemotaksinį poveikį. Šis poveikis realizuojamas eikozanoidams sąveikaujant su specifiniais ląstelės paviršiaus receptoriais. Kai kurie eikozanoidų šeimos nariai sustiprina kitų vazoaktyvių ir chemotaktinių veiksnių, pavyzdžiui, anafilatoksinų (C3a, C5a), poveikį.

15 SKAIDRĖ

Leukotrienai (LT)- C 20 riebalų rūgštys, kurių molekulėje yra OH grupė 5 padėtyje ir sieros turinčios šoninės grandinės 6 padėtyje, pavyzdžiui, glutationas.

Yra 2 leukotrienų grupės:

Vienas iš jų apima leukotrienus C4, D4 ir E4, vadinamus cisteino leukotrienais (Cys-LT),

Antrasis apima vieną faktorių - leukotrieną B4.

Leukotrienai susidaro ir išskiriami per 5–10 min., kai suaktyvėja putliosios ląstelės arba bazofilai.

Leukotrieno C4 yra skystoji fazė per 3–5 minutes, per kurias jis virsta leukotrienu D4. Leukotrienas D4 egzistuoja kitas 15 minučių, lėtai virsdamas leukotrienu E4.

Leukotrienai veikia per receptorius, priklausančius į rodopsiną panašių receptorių šeimos purino receptorių grupei, apimančius 7 kartus membraną ir susijusius su baltymu G.

Leukotrienų receptoriai yra ekspresuojami ant blužnies ląstelių, kraujo leukocitų, be to, CysLT-R1 yra ant makrofagų, žarnyno ląstelių, oro epitelio, o CysLT-R2 yra ant antinksčių ir smegenų ląstelių.

Cisteinilo leukotrienai (ypač leukotrienas D4) sukelia lygiųjų raumenų spazmus ir reguliuoja vietinę kraujotaką, mažina kraujospūdis. Cisteinilo leukotrienai yra alerginių reakcijų, ypač lėtos bronchų astmos bronchų spazmo fazės, tarpininkai.

Be to, jie slopina limfocitų dauginimąsi ir skatina jų diferenciaciją.

Anksčiau šių faktorių kompleksas (leukotrienai C4, D4 ir E4) buvo vadinamas lėtai reaguojančia medžiaga A. Leukotrienas B4 (dihidroksieikozatetraeno rūgštis) pasižymi chemotaksiniu ir aktyvinamuoju poveikiu pirmiausia monocitams, makrofagams, neutrofilams, eozinofilams ir net T ląstelėms.

Kitas lipoksigenazės kelio produktas, 5-hidroksieikozatetraenoatas, yra mažiau aktyvus nei leukotrienai, tačiau gali tarnauti kaip chemoattraktantas ir neutrofilų bei putliųjų ląstelių aktyvatorius.

16 SKAIDRĖ

Prostaglandinai (PG) - C 20 riebalų rūgštys, kurių molekulėje yra ciklopentano žiedas.

Prostaglandinų variantai, besiskiriantys pakaitų grupių rūšimi ir padėtimi (hidroksi-, hidroksi-), žymimi skirtingomis raidėmis; Skaičiai pavadinime rodo nesočiųjų jungčių skaičių molekulėje.

Prostaglandinai uždegimo vietoje kaupiasi vėliau nei kininai ir histaminas, kiek vėliau nei leukotrienai, bet kartu su monokinais (6–24 val. nuo uždegimo pradžios).

Be vazoaktyvaus ir chemotaksinio poveikio, pasiekiamo bendradarbiaujant su kitais veiksniais, prostaglandinai (ypač prostaglandinas E2) turi reguliuojantį poveikį uždegiminiams ir imuniniams procesams.

Egzogeninis prostaglandinas E2 sukelia kai kuriuos uždegiminio atsako pasireiškimus, tačiau slopina imuninį atsaką ir alergines reakcijas.

Taigi prostaglandinas E2 sumažina makrofagų, neutrofilų ir limfocitų citotoksinį aktyvumą, limfocitų dauginimąsi ir šių ląstelių citokinų gamybą.

Jis skatina nesubrendusių limfocitų ir kitų hematopoetinių serijų ląstelių diferenciaciją.

Kai kurie prostaglandino E2 poveikiai yra susiję su intracelulinio cAMP koncentracijos padidėjimu.

Prostaglandinai E2 ir D2 slopina trombocitų agregaciją; Prostaglandinai F2 ir D2 sukelia bronchų lygiųjų raumenų susitraukimą, o prostaglandinai E2 atpalaiduoja.

17 SKAIDRĖ

Tromboksanas A2 (TXA2) - C 20 riebalų rūgštis; jo molekulė turi 6 narių deguonies turintį žiedą.

Tai labai nestabili molekulė (pusėjimo laikas 30 s) ir virsta neaktyviu tromboksanu B2.

Tromboksanas A2 sukelia kraujagyslių ir bronchų susiaurėjimą, trombocitų agregaciją, išskiriant fermentus ir kitus aktyvius veiksnius, skatinančius limfocitų mitogenezę.

Kitas ciklooksigenazės kelio produktas yra prostaglandinas I2(prostaciklinas) – taip pat nestabilus. Jis veikia per cAMP, labai išplečia kraujagysles, padidina jų pralaidumą ir slopina trombocitų agregaciją.

Kartu su peptidiniu faktoriumi bradikininu, prostaciklinas sukelia skausmo pojūtį uždegimo metu.

18 SKAIDRĖ

Citokinai

Susijusi informacija.

Komplemento sistema, susidedanti iš maždaug 30 baltymų, tiek cirkuliuojančių, tiek ekspresuojamų membranoje, yra svarbi tiek įgimto, tiek antikūnų sukelto įgyto imuninio atsako efektorinė šaka. Terminas „komplementas“ atsirado dėl to, kad ši temperatūrai jautri medžiaga kraujo serume buvo atrasta kaip „papildyti“ antikūnų gebėjimą sunaikinti bakterijas. Yra žinoma, kad komplemento vaidina pagrindinis vaidmuo apsauga nuo daugelio infekcinių mikroorganizmų.

Svarbiausi jo apsauginės funkcijos komponentai yra šie: 1) opsoninų - molekulių, kurios padidina makrofagų ir neutrofilų fagocitozės gebėjimą, gamyba; 2) anafilatoksinų – peptidų, sukeliančių vietines ir sistemines uždegimines reakcijas, gamyba; 3) tiesioginis mikroorganizmų naikinimas.

Yra žinomos ir kitos svarbios komplemento funkcijos, tokios kaip antigenui specifinio imuninio atsako stiprinimas ir homeostazės (stabilumo organizme) palaikymas pašalinant imuninius kompleksus ir negyvas ar mirštančias ląsteles. Taip pat žinome, kad nesugebėjimas kontroliuoti komplemento aktyvacijos gali pakenkti kūno ląstelėms ir audiniams.

Komplemento komponentai sintetinami kepenyse, taip pat ląstelėse, dalyvaujančiose uždegiminiame atsake. Visų komplemento baltymų koncentracija cirkuliuojančiame kraujyje yra maždaug 3 mg/ml. (Palyginimui, IgG koncentracija kraujyje yra apytiksliai 12 mg/ml) Kai kurių komplemento komponentų koncentracijos yra didelės (pavyzdžiui, apie 1 mg/ml C3), o kitų komponentų (tokių kaip faktorius D ir C2) yra yra nedideliais kiekiais.

Papildykite aktyvavimo būdus

Suaktyvinus atskirus komponentus, jie suskaidomi į fragmentus, žymimus mažosiomis raidėmis. Mažesnis iš suskaidytų fragmentų paprastai žymimas raide „a“, didesnis – „b“. Tačiau istoriškai didesnis C2 skilimo fragmentas paprastai buvo vadinamas C2a, o mažesnis - C2b. (Tačiau kai kuriuose tekstuose ir straipsniuose žymimi komplemento komponentų C2 fragmentai atvirkštiniu būdu.) Kiti skilimo fragmentai taip pat žymimi mažomis raidėmis, pavyzdžiui, C3d.

Yra žinomi trys komplemento aktyvavimo būdai: klasika, lektinas ir alternatyva.

Kiekvieno aktyvavimo kelio pradžiai būdingi atskiri komponentai ir atpažinimo procesai, tačiau vėlesniuose etapuose visuose trijuose dalyvauja tie patys komponentai. Toliau aptariamos kiekvieno aktyvavimo kelio savybės ir juos aktyvuojančios medžiagos.

Klasikinis būdas

Kiti aktyvatoriai yra kai kurie virusai, negyvos ląstelės ir tarpląstelinės membranos (pvz., mitochondrijos), imunoglobulino agregatai ir β-amiloidas, randamas Alzheimerio ligos plokštelėse. C reaktyvusis baltymas yra ūminės fazės baltymas – uždegiminio atsako komponentas; jis prisijungia prie polisacharido fosforilcholino, išreikšto daugelio bakterijų (pavyzdžiui, Streptococcus pneumoniae) paviršiuje, taip pat aktyvuoja klasikinį kelią.

Klasikinis kelias pradedamas, kai C1 prisijungia prie antikūno antigeno-antikūno komplekse, pavyzdžiui, antikūno, prisijungusio prie antigeno, išreikšto bakterijos paviršiuje (13.1 pav.). Komponentas C1 yra trijų skirtingų baltymų kompleksas: Clq (sudėtyje yra šeši identiški subkomponentai), susiję su dviem molekulėmis (po dvi iš kiekvienos) - Clr ir Cls. Kai Cl aktyvuojamas, jo globulinės sritys – Clq subkomponentai – jungiasi prie Clq specifinės vietos, esančios vieno IgM arba dviejų glaudžiai su antigenu susietų IgG molekulių Fc fragmentuose (IgG surišimas parodytas 13.1 pav.).

Taigi IgM ir IgG antikūnai yra veiksmingi komplemento aktyvatoriai. Žmogaus imunoglobulinai, galintys jungtis prie Cl ir jį aktyvuoti, šio gebėjimo mažėjimo tvarka yra: IgM > > IgG3 > IgG 1 > IgG2. Imunoglobulinai IgG4, IgD, IgA ir IgE nesąveikauja su Clq ir jo nefiksuoja ir neaktyvina, t.y. nesuaktyvinkite komplemento klasikiniu būdu.

Po C1 prisijungimo prie antigeno-antikūno komplekso, Cls įgyja fermentinį aktyvumą. Ši aktyvi forma žinoma kaip Cls-esterazė. Jis padalija kitą klasikinio kelio komponentą C4 į dvi dalis: C4a ir C4b. Mažesnė dalis – C4a – lieka ištirpusi, o C4b kovalentiškai prisijungia prie bakterijos ar kitos aktyvuojančios medžiagos paviršiaus.

Tada C4b dalis, pritvirtinta prie ląstelės paviršiaus, jungiasi su C2, kurį skaido Cls. Skaldant C2 susidaro fragmentas C2b, kuris lieka ištirpęs, ir C2a. Savo ruožtu C2a prisijungia prie C4b ląstelės paviršiuje ir sudaro C4b2a kompleksą. Šis kompleksas vadinamas klasikiniu būdu C3 konvertaze, nes, kaip matysime vėliau, šis fermentas skaido kitą komponentą C3.

Lektino kelias

Fig. 13.1 paveiksle parodyta, kaip bakterijų manozės likučiai jungiasi prie cirkuliuojančio manozę surišančio lektino (MBL; struktūriškai panašus į klasikinį kelią Clq) komplekso ir dviejų susijusių proteazių, vadinamų su manoze susijusios serino proteazės (MASP-1 ir -2). Šis surišimas suaktyvina MASP-1, kad vėliau suskaldytų klasikinio komplemento kelio komponentus C4 ir C2, kad susidarytų C4b2a, klasikinio kelio C3 konvertazė ant bakterijų paviršiaus. O MASP-2 turi galimybę tiesiogiai skaidyti C3. Taigi lektino kelias po C3 aktyvacijos fazės yra panašus į klasikinį.

Alternatyvus kelias

Aktyvinimas vyksta nesant specifinių antikūnų. Taigi alternatyvus komplemento aktyvavimo būdas yra įgimtos imuninės gynybos sistemos efektorinė šaka. Kai kurie alternatyvaus kelio komponentai yra būdingi tik jam (serumo faktoriai B ir D bei propidinas, taip pat žinomas kaip faktorius P), o kiti (C3, C3b, C5, C6, C7, C8 ir C9) yra bendri su klasikiniu keliu.

C3b komponentas kraujyje pasirodo nedideliais kiekiais po spontaniško reaktyviosios tiolio grupės skilimo C3. Šis „išankstinis“ C3b gali prisijungti prie hidroksilo grupės ląstelių paviršiuose išreikštų baltymų ir angliavandenių (žr. 13.1 pav.). C3b kaupimasis ląstelės paviršiuje inicijuoja alternatyvų kelią.

Jis gali atsirasti tiek ant svetimos, tiek ant savo kūno ląstelės; taigi alternatyvaus kelio požiūriu jis visada bėga. Tačiau, kaip nurodyta toliau, pačios organizmo ląstelės reguliuoja reakcijų eigą alternatyviu būdu, o svetimos ląstelės neturi tokių reguliavimo gebėjimų ir negali užkirsti kelio tolesniems įvykiams alternatyviu keliu.

Ryžiai. 13.1. Suaktyvinkite klasikinius, lektininius ir alternatyvius būdus. Kiekvieno kelio aktyvavimo ir C3 konvertazės susidarymo demonstravimas

Kitame alternatyvaus kelio etape serumo baltymas, faktorius B, susijungia su C3b ląstelės paviršiuje ir sudaro C3bB kompleksą. Tada faktorius D skaldo B faktorių, esantį C3bB komplekso ląstelės paviršiuje, todėl susidaro Ba fragmentas, kuris išsiskiria į aplinkinį skystį, ir Bb, kuris lieka susijęs su C3b. Šis C3bBb yra alternatyva kelias C3 konvertazė, kuri suskaido C3 į C3a ir C3b.

C3bBb paprastai tirpsta greitai, bet gali būti stabilizuojamas, kai jis derinamas su propedinu (žr. 13.1 pav.). Dėl to propidino stabilizuotas C3bBb gali per labai trumpą laiką surišti ir suskaidyti didelius kiekius C3. trumpas laikas. Jų kaupimasis ląstelės paviršiuje greitai susiformavo dideli kiekiai C3b sukelia beveik sprogstamą alternatyvaus kelio pradžią. Taigi, propedino prisijungimas prie C3bBb sukuria alternatyvų kelio stiprinimo kilpą. Prodidino gebėjimas aktyvuoti stiprinimo kilpą yra kontroliuojamas priešingas veiksmas reguliuojantys baltymai. Todėl alternatyvaus kelio aktyvinimas nevyksta nuolat.

C3 ir C5 aktyvinimas

Ryžiai. 13.2. C3 komponento skilimas C3 konvertaze ir C5 komponento C5 konvertazės skilimas klasikiniu ir lektino (viršuje) ir alternatyviu (apačioje) keliu. Visais atvejais C3 suskaidomas į C3b, kuris nusėda ant ląstelės paviršiaus, ir C3, kuris išsiskiria į skystą terpę. Tuo pačiu būdu C5 suskaidomas į C5b, kuris nusėda ant ląstelės paviršiaus, ir C5a, kuris išsiskiria į skystą terpę.

C3b prisijungimas prie C3 konvertazių tiek klasikiniu, tiek alternatyviu keliu inicijuoja kito komponento C5 surišimą ir skilimą (žr. 13.2 pav.). Dėl šios priežasties C3 konvertazės, susijusios su C3b, yra klasifikuojamos kaip C5 konvertazės (C4b2a3b klasikiniame kelyje; C3bBb3b alternatyviame kelyje). C5 skilimas sukuria du fragmentus. C5a fragmentas išsiskiria tirpioje formoje ir yra aktyvus anafilatoksinas. C5b fragmentas jungiasi prie ląstelės paviršiaus ir sudaro branduolį ryšiui su galinio komplemento komponentais.

Terminalo kelias

Ryžiai. 13.3 Membranos atakos komplekso susidarymas. Vėlyvosios fazės komplemento komponentai – C5b-C9 – nuosekliai susijungia ir sudaro kompleksą ląstelės paviršiuje. Daugybė C9 komponentų prisijungia prie šio komplekso ir polimerizuojasi, sudarydami poli-C9, sukurdami kanalą, apimantį ląstelės membraną.

Pirmoji MAC formavimosi fazė yra C6 prisijungimas prie C5b ant ląstelės paviršiaus. Tada C7 prisijungia prie C5b ir C6 ir prasiskverbia pro išorinę ląstelės membraną. Vėlesnis C8 prisijungimas prie C5b67 sukelia komplekso, kuris prasiskverbia giliau į ląstelės membraną, susidarymą. Ląstelės membranoje C5b-C8 veikia kaip C9, perforino tipo molekulės, kuri jungiasi su C8, receptorius.

Papildomos C9 molekulės sąveikauja komplekse su C9 molekule, sudarydamos polimerizuotą C9 (poli-C9). Šie poli-C9 sudaro transmembraninį kanalą, kuris sutrikdo osmosinę pusiausvyrą ląstelėje: pro jį prasiskverbia jonai ir patenka vanduo. Ląstelė išsipučia ir membrana tampa pralaidi makromolekulėms, kurios vėliau palieka ląstelę. Dėl to įvyksta ląstelių lizė.

R. Koiko, D. Sunshine, E. Benjamini

Papildymo sistema

Membranos atakos kompleksas, sukeliantis ląstelių lizę.

Papildymo sistema- sudėtingų baltymų, nuolat esančių kraujyje, kompleksas. Tai pakopinė proteolitinių fermentų sistema, skirta humoralinei kūno apsaugai nuo pašalinių veiksnių poveikio, ji dalyvauja įgyvendinant organizmo imuninį atsaką. Is svarbus komponentas tiek įgimtas, tiek įgytas imunitetas.

Sąvokos istorija

IN pabaigos XIX amžiuje buvo nustatyta, kad kraujo serume yra tam tikras „faktorius“, turintis baktericidinių savybių. 1896 m. jaunas belgų mokslininkas Julesas Bordet, dirbantis Pasteur institute Paryžiuje, parodė, kad išrūgose yra du skirtingos medžiagos, bendras veiksmas kuris veda prie bakterijų lizės: termostabilaus faktoriaus ir termolabilaus faktoriaus (prarandantis savo savybes kaitinant serumą) faktorius. Karščiui stabilus faktorius, kaip paaiškėjo, galėjo veikti tik prieš tam tikrus mikroorganizmus, o karščiui labilus faktorius turėjo nespecifinį antibakterinį aktyvumą. Vėliau buvo pavadintas termolabilus faktorius papildyti. Terminą „komplementas“ 1890-ųjų pabaigoje sukūrė Paulas Ehrlichas. Ehrlichas buvo humoralinės imuniteto teorijos autorius ir į imunologiją įtraukė daug terminų, kurie vėliau tapo visuotinai pripažinti. Pagal jo teoriją, ląstelės, atsakingos už imunines reakcijas, savo paviršiuje turi receptorius, kurie padeda atpažinti antigenus. Šiuos receptorius dabar vadiname „antikūnais“ (limfocitų kintamo receptoriaus pagrindas yra prie membranos prisirišęs IgD klasės antikūnas, rečiau IgM. Kitų klasių antikūnai, nesant atitinkamo antigeno, prie ląstelių neprisijungia ). Receptoriai jungiasi su specifiniu antigenu, taip pat su termolabiliu antibakteriniu kraujo serumo komponentu. Ehrlichas termolabilų faktorių pavadino „komplementu“, nes šis kraujo komponentas „tarnauja kaip papildas“ ląstelėms. imuninė sistema.

Ehrlichas manė, kad yra daug komplementų, kurių kiekvienas jungiasi prie savo receptoriaus, kaip ir receptorius jungiasi prie specifinio antigeno. Priešingai, Bordetas teigė, kad yra tik vienas „papildymo“ tipas. XX amžiaus pradžioje ginčas buvo išspręstas Bordės naudai; Paaiškėjo, kad komplementas gali būti aktyvuojamas dalyvaujant specifiniams antikūnams arba savarankiškai, nespecifiniu būdu.

Bendra apžvalga

Komplemento sistemos komponentai

Komplementas yra baltymų sistema, kurią sudaro apie 20 sąveikaujančių komponentų: C1 (trijų baltymų kompleksas), C2, C3, ..., C9, B faktorius, D faktorius ir daugybė reguliuojančių baltymų. Visi šie komponentai yra tirpūs baltymai, turintys mol. sveria nuo 24 000 iki 400 000, cirkuliuoja kraujyje ir audinių skystyje. Komplementiniai baltymai daugiausia sintetinami kepenyse ir sudaro maždaug 5% visos kraujo plazmos globulino frakcijos. Dauguma jų yra neaktyvūs, kol suaktyvina imuninį atsaką (įskaitant antikūnus) arba tiesiogiai įsiveržusio mikroorganizmo (žr. toliau). Vienas iš galimų komplemento aktyvacijos rezultatų yra nuoseklus vadinamųjų vėlyvųjų komponentų (C5, C6, C7, C8 ir C9) sujungimas į didelį baltymų kompleksą, sukeliantį ląstelių lizę (lizinį arba membranos atakos kompleksą). Vėlyvųjų komponentų agregacija atsiranda dėl nuoseklių proteolitinės aktyvacijos reakcijų, kuriose dalyvauja ankstyvieji komponentai (C1, C2, C3, C4, faktorius B ir faktorius D), rezultatas. Dauguma šių ankstyvųjų komponentų yra profermentai, nuosekliai aktyvuojami proteolizės būdu. Kai kuris nors iš šių profermentų suskaidomas tam tikru būdu, jis tampa aktyviu proteolitiniu fermentu ir suskaido kitą profermentą ir tt Kadangi daugelis aktyvuotų komponentų glaudžiai jungiasi su membranomis, dauguma šių įvykių įvyksta ląstelių paviršiuose. Centrinis šios proteolitinės kaskados komponentas yra C3. Jo aktyvavimas skilimo būdu yra pagrindinė visos komplemento aktyvinimo grandinės reakcija. C3 galima aktyvuoti dviem pagrindiniais būdais – klasikiniu ir alternatyviuoju. Abiem atvejais C3 skaido fermentų kompleksas, vadinamas C3 konvertaze. Du skirtingais būdais gali sukelti skirtingų C3 konvertazių susidarymą, tačiau abi jos susidaro dėl spontaniško dviejų komplemento komponentų, aktyvuotų anksčiau proteolitinės kaskados grandinėje, derinio. C3 konvertazė suskaldo C3 į du fragmentus, iš kurių didesnis (C3b) prisijungia prie tikslinės ląstelės membranos šalia C3 konvertazės; Dėl to susidaro fermentų kompleksas dideli dydžiai su pakitusiu specifiškumu – C5 konvertazė. Tada C5 konvertazė suskaido C5 ir taip inicijuoja spontanišką lizinio komplekso surinkimą iš vėlyvųjų komponentų, C5 į C9. Kadangi kiekvienas aktyvuotas fermentas suskaido daug kito profermento molekulių, ankstyvųjų komponentų aktyvacijos kaskada veikia kaip stiprintuvas: kiekviena molekulė, aktyvuota visos grandinės pradžioje, veda į daugelio lizinių kompleksų susidarymą.

Pagrindiniai komplemento sistemos aktyvavimo etapai.

Klasikiniai ir alternatyvūs komplemento sistemos aktyvavimo būdai.

Komplemento sistema veikia kaip biocheminė reakcijų kaskada. Komplementas aktyvuojamas trimis biocheminiais keliais: klasikiniu, alternatyviuoju ir lektino keliu. Visi trys aktyvavimo būdai gamina skirtingus C3 konvertazės (baltymo, skaidančio C3) variantus. Klasikinis būdas(jis buvo atrastas pirmasis, bet yra evoliuciškai naujas) aktyvavimui (specifiniam imuniniam atsakui, įgytam imunitetui) reikalingi antikūnai, o alternatyva Ir lektinas kelius gali suaktyvinti antigenai be antikūnų (nespecifinis imuninis atsakas, įgimtas imunitetas). Komplemento aktyvavimo rezultatas visuose trys atvejai yra tas pats: C3 konvertazė hidrolizuoja C3, sukurdama C3a ir C3b ir sukeldama tolesnės komplemento sistemos elementų hidrolizės ir aktyvacijos įvykių kaskadą. Klasikiniu būdu C3 konvertazės aktyvinimas reikalauja C4bC2a komplekso susidarymo. Šis kompleksas susidaro suskaidžius C2 ir C4 kompleksui C1. C1 kompleksas, savo ruožtu, turi prisijungti prie M arba G klasės imunoglobulinų, kad aktyvuotųsi, C3b jungiasi prie patogeninių mikroorganizmų paviršiaus, o tai lemia didesnį fagocitų „domėjimąsi“ su C3b susijusiomis ląstelėmis (opsonizacija). C5a yra svarbus chemoatraktantas, padedantis pritraukti naujas imunines ląsteles į komplemento aktyvinimo sritį. Tiek C3a, tiek C5a turi anafilotoksinį aktyvumą, tiesiogiai sukeldami putliųjų ląstelių degranuliaciją (taigi ir uždegiminių mediatorių išsiskyrimą). C5b pradeda formuotis membranos atakos kompleksai (MAC), susidedantys iš C5b, C6, C7, C8 ir polimerinio C9. MAC yra citolitinis galutinis komplemento sistemos aktyvavimo produktas. MAC sudaro transmembraninį kanalą, kuris sukelia tikslinės ląstelės osmosinę lizę. Makrofagai sugeria patogenus, pažymėtus komplemento sistema.

Biologinės funkcijos

Šiuo metu išskiriamos šios funkcijos:

1. Opsonizavimo funkcija. Iš karto po komplemento sistemos aktyvavimo susidaro opsonizuojantys komponentai, kurie dengia patogeninius organizmus arba imuninius kompleksus, pritraukiančius fagocitus. C3b receptoriaus buvimas fagocitinių ląstelių paviršiuje sustiprina jų prisirišimą prie opsonizuotų bakterijų ir suaktyvina absorbcijos procesą. Toks glaudesnis su C3b surištų ląstelių arba imuninių kompleksų prisirišimas prie fagocitinių ląstelių vadinamas imuninio prisirišimo reiškinys.
2. Imuninių kompleksų (su C3b molekule) tirpinimas (t.y. ištirpdymas). Esant komplemento trūkumui, išsivysto imuninio komplekso patologija (į SRV panašios būklės). [SLE = sisteminė raudonoji vilkligė]
3. Dalyvavimas uždegiminėse reakcijose. Komplemento sistemos aktyvinimas sukelia audinių bazofilų (stiebo ląstelių) ir bazofilinių granulocitų išsiskyrimą iš kraujo biologiškai. veikliosios medžiagos(histaminas, serotoninas, bradikininas), kurie skatina uždegiminį atsaką (uždegiminiai mediatoriai). Biologiškai aktyvūs komponentai, kurie susidaro irimo metu C3 Ir C5, sukelia vazoaktyvių aminų, tokių kaip histaminas, išsiskyrimą iš audinių bazofilų (stiebo ląstelių) ir bazofilinių granulocitų kraujyje. Savo ruožtu tai lydi lygiųjų raumenų atsipalaidavimas ir kapiliarų endotelio ląstelių susitraukimas, didinant kraujagyslių pralaidumą. Fragmentas C5a ir kiti komplemento aktyvinimo produktai skatina chemotaksę, neutrofilų agregaciją ir degranuliaciją bei formavimąsi. laisvųjų radikalų deguonies. C5a skyrimas gyvūnams sukėlė arterinę hipotenziją, plaučių vazokonstrikciją ir padidino kraujagyslių pralaidumą dėl endotelio pažeidimo.
   C3a funkcijos:
   • veikia kaip chemotaksinis veiksnys, sukeliantis neutrofilų migraciją link jo išsiskyrimo vietos;
   • paskatinti neutrofilų prisijungimą prie kraujagyslių endotelio ir vienas prie kito;
   • suaktyvinti neutrofilus, sukeldamas jiems kvėpavimo sprogimą ir degranuliaciją;
   • skatina neutrofilų leukotrienų gamybą.
4. Citotoksinė arba lizinė funkcija. Paskutiniame komplemento sistemos aktyvavimo etape iš vėlyvojo komplemento komponentų susidaro membranos atakos kompleksas (MAC), kuris atakuoja bakterijos ar bet kurios kitos ląstelės membraną ir ją sunaikina.

Komplemento sistemos aktyvinimas

Klasikinis būdas

Klasikinį kelią sukelia komplekso aktyvavimas C1(ji apima vieną C1q molekulę ir po vieną C1r ir C1s molekulę). C1 kompleksas per C1q jungiasi prie M ir G klasių imunoglobulinų, susijusių su antigenais. Heksamerinis C1q formuojamas kaip neatidarytų tulpių puokštė, kurios „pumpurai“ gali prisirišti prie antikūnų vietos. Norint pradėti šį kelią, pakanka vienos IgM molekulės, aktyvinimas IgG molekulėmis yra mažiau veiksmingas ir reikalingas daugiau molekulių IgG.

С1q jungiasi tiesiogiai su patogeno paviršiumi, dėl to C1q molekulėje vyksta konformaciniai pokyčiai ir suaktyvėja dvi serino proteazių C1r molekulės. Jie skaldo C1 (taip pat serino proteazę). Tada C1 kompleksas prisijungia prie C4 ir C2, o po to juos suskaido, sudarydamas C2a ir C4b. C4b ir C2a jungiasi vienas su kitu patogeno paviršiuje ir sudaro klasikinį C3 konvertazės kelią C4b2a. C3 konvertazės atsiradimas veda prie C3 skilimo į C3a ir C3b. C3b kartu su C2a ir C4b sudaro klasikinio kelio C5 konvertazę. C5 suskaidomas į C5a, o C5b lieka ant membranos ir susijungia su C4b2a3b kompleksu, kuris polimerizuojasi ir membranos viduje atsiranda vamzdelis. Taip sutrinka osmosinė pusiausvyra ir dėl turgoro bakterija sprogsta. Klasikinis būdas veikia tiksliau, nes taip sunaikinama bet kokia svetima ląstelė.

Alternatyvus kelias

Alternatyvus kelias yra inicijuojamas C3 hidrolize tiesiai ant patogeno paviršiaus. Alternatyvus kelias apima faktorius B ir D. Jų pagalba susidaro fermentas C3bBb. Proteinas P jį stabilizuoja ir užtikrina ilgalaikį veikimą. Be to, PC3bBb aktyvuoja C3, todėl susidaro C5 konvertazė ir skatinamas membranos atakos kompleksas. Tolesnis galinių komplemento komponentų aktyvavimas vyksta taip pat, kaip ir klasikiniu komplemento aktyvinimo keliu. Skystyje C3bBb komplekse B pakeičiamas H faktoriumi ir veikiamas dezaktyvuojančio junginio (H) virsta į C3bi, kai mikrobai patenka į organizmą, C3bBb kompleksas pradeda kauptis ant membranos. Jis jungiasi su C5, kuris skyla į C5a ir C5b. C5b lieka ant membranos. Tada susijungia C6, C7, C8 ir C9 Sujungus C9 su C8, vyksta C9 polimerizacija (susijungia iki 18 molekulių) ir susidaro vamzdelis, kuris prasiskverbia pro bakterijos membraną, pumpuojamas vanduo. ir bakterija sprogsta.

Alternatyvus kelias skiriasi nuo klasikinio tokiu būdu: suaktyvėjus komplemento sistemai, imuninių kompleksų susidarymas nėra būtinas nedalyvaujant pirmiesiems komplemento komponentams – C1, C2, C4. Jis išsiskiria ir tuo, kad suveikia iš karto po antigenų atsiradimo – jo aktyvatoriai gali būti bakteriniai polisacharidai ir lipopolisacharidai (kurie yra mitogenai), virusinės dalelės, naviko ląstelės.

Lektino (manozės) komplemento sistemos aktyvavimo kelias

Lektino kelias yra homologiškas klasikiniam komplemento sistemos aktyvavimo keliui. Jis naudoja manozę surišantį lektiną (MBL), į C1q panašų klasikinio aktyvavimo kelio baltymą, kuris jungiasi su manozės likučiais ir kitais cukrumi ant membranos, leidžiantis atpažinti įvairius patogenus. MBL yra išrūgų baltymas, priklausantis kollektino baltymų grupei, kuris sintetinamas pirmiausia kepenyse ir gali aktyvuoti komplemento kaskadą tiesiogiai prisijungdamas prie patogeno paviršiaus.

Kraujo serume MBL sudaro kompleksą su MASP-I ir MASP-II (mananą rišantis lektinas, susijęs su serino proteaze, MBL surišančiomis serino proteazėmis). MASP-I ir MASP-II yra labai panašūs į klasikinio aktyvavimo kelio C1r ir C1s ir gali turėti bendrą evoliucinį protėvį. Kai kelios MBL aktyvios vietos jungiasi prie specifiškai orientuotų manozės liekanų patogeno fosfolipidiniame dvisluoksnyje, MASP-I ir MASP-II aktyvuojami ir suskaido C4 baltymą į C4a ir C4b, o C2 baltymą – į C2a ir C2b. Tada C4b ir C2a susijungia patogeno paviršiuje, sudarydami C3 konvertazę, o C4a ir C2b veikia kaip imuninės sistemos ląstelių chemoatraktantai.

Komplemento sistemos reguliavimas

Komplemento sistema gali būti labai žalinga šeimininko audiniams, todėl jos aktyvacija turi būti gerai reguliuojama. Dauguma komponentų yra aktyvūs tik kaip komplekso dalis, o jų aktyvios formos galintis egzistuoti labai trumpą laiką. Jei per tą laiką jie neatitinka kito komplekso komponento, tada aktyvios formos praranda ryšį su kompleksu ir tampa neaktyvios. Jei kurio nors komponento koncentracija yra mažesnė už ribą (kritinė), tai komplemento sistemos veikimas nesukels fiziologinių pasekmių. Komplemento sistemą reguliuoja specialūs baltymai, kurių kraujo plazmoje randama net didesnėmis koncentracijomis nei patys komplemento sistemos baltymai. Tie patys baltymai yra ant paties organizmo ląstelių membranų, apsaugančių jas nuo komplemento sistemos baltymų atakos.

Reguliavimo mechanizmai daugiausia veikia trimis taškais.

1. C1. C1 inhibitorius kontroliuoja klasikinį ir lektino aktyvacijos kelius. Jis veikia dviem būdais: riboja C4 ir C2 veikimą, jungdamas C1r ir C1s proteazes, ir panašiai išjungia lektino kelią, pašalindamas MASP fermentus iš MBP komplekso.
2. C3 konvertazė. C3 konvertazės gyvavimo trukmę mažina veiksniai, greitinantys skilimą. Kai kurie iš jų yra savo ląstelių paviršiuje (pavyzdžiui, DAF ir CR1). Jie veikia C3 konvertazes tiek klasikiniais, tiek alternatyviais aktyvinimo būdais. DAF pagreitina alternatyvaus kelio C3 konvertazės skaidymą. CR1 (C3b/C4b receptorius) daugiausia yra raudonųjų kraujo kūnelių paviršiuje ir yra atsakingas už opsonizuotų imuninių kompleksų pašalinimą iš kraujo plazmos. Kiti reguliuojantys baltymai gaminami kepenyse ir neaktyvios būsenos ištirpsta kraujo plazmoje. I faktorius yra serino proteazė, skaldanti C3b ir C4b. C4 surišantis baltymas (C4BP) skaido C4 ir padeda I faktoriui suskaidyti C4b faktorius jungiasi prie glikozaminoglikanų, kurie randami ant savo ląstelių, bet ne ant patogeninių ląstelių. Šis baltymas yra I faktoriaus kofaktorius ir taip pat slopina C3bBb aktyvumą.
3. C9. CD59 ir homologinio apribojimo faktorius slopina C9 polimerizaciją formuojant membranos atakos kompleksą, neleidžiant jam susidaryti.

Komplemento sistemos vaidmuo sergant ligomis

Komplemento sistema vaidina svarbų vaidmenį daugelyje su imunitetu susijusių ligų.

Papildyti - esminis elementas stuburinių gyvūnų ir žmonių imuninė sistema, atliekanti pagrindinį vaidmenį humoraliniame organizmo apsaugos nuo patogenų mechanizme. Pirmą kartą šį terminą įvedė Ehrlichas, norėdamas nurodyti kraujo serumo komponentą, be kurio išnyktų jo baktericidinės savybės. Vėliau buvo išsiaiškinta, kad tai funkcinis veiksnys yra baltymų ir glikoproteinų rinkinys, kurie sąveikaudami tarpusavyje ir su svetima ląstele sukelia jos lizę.

Papildymas pažodžiui verčiamas kaip „papildyti“. Iš pradžių jis buvo laikomas tik dar vienu elementu, suteikiančiu gyvo serumo baktericidines savybes. Šiuolaikinės reprezentacijos apie šį veiksnį daug plačiau. Nustatyta, kad komplementas yra sudėtinga, tiksliai reguliuojama sistema, kuri sąveikauja tiek su humoraliniais, tiek su ląsteliniais imuninio atsako faktoriais ir turi galinga įtaka uždegiminio atsako vystymuisi.

Bendrosios charakteristikos

Imunologijoje komplemento sistema yra stuburinių kraujo serumo baltymų grupė, kuri pasižymi baktericidinėmis savybėmis ir yra įgimtas organizmo humoralinės gynybos nuo patogenų mechanizmas, galintis veikti tiek savarankiškai, tiek kartu su imunoglobulinais. IN pastarasis atvejis komplementas tampa vienu iš specifinio (arba įgyto) atsako svertų, nes patys antikūnai negali sunaikinti svetimų ląstelių, bet veikia netiesiogiai.

Lizės efektas pasiekiamas dėl porų susidarymo svetimos ląstelės membranoje. Tokių skylių gali būti daug. Komplemento sistemos membraną perforuojantis kompleksas vadinamas MAC. Dėl jo veikimo svetimos ląstelės paviršius tampa skylėtas, todėl citoplazma išsiskiria į išorę.

Komplementas sudaro apie 10% visų serumo baltymų. Jo komponentai visada yra kraujyje, nedarant jokio poveikio, kol jie nesuaktyvinami. Visas komplemento poveikis yra nuoseklių reakcijų rezultatas – arba suardant jį sudarančius baltymus, arba dėl kurių susidaro jų funkciniai kompleksai.

Kiekvienam tokios kaskados etapui taikomas griežtas grįžtamojo ryšio reguliavimas, kuris prireikus gali sustabdyti procesą. Aktyvinto komplemento komponentai rodomi didelis kompleksas imunologinės savybės. Tuo pačiu metu poveikis organizmui gali būti tiek teigiamas, tiek neigiamas poveikis.

Pagrindinės komplemento funkcijos ir poveikis

Suaktyvintos komplemento sistemos veiksmai apima:

• Bakterinio ir nebakterinio pobūdžio svetimų ląstelių lizė. Tai atliekama dėl to, kad susidaro specialus kompleksas, kuris yra įmontuotas į membraną ir padaro joje skylę (perforuoja).
• Imuninių kompleksų pašalinimo aktyvinimas.
• Opsonizacija. Prisijungdami prie tikslinių paviršių, komplemento komponentai daro juos patrauklius fagocitams ir makrofagams.
• Leukocitų aktyvinimas ir chemotaksinis pritraukimas prie uždegimo vietos.
• Anafilotoksinų susidarymas.
• Antigenus pateikiančių ląstelių ir B ląstelių sąveikos su antigenais palengvinimas.

Taigi, komplementas turi sudėtingą stimuliuojantį poveikį visai imuninei sistemai. Tačiau per didelis šio mechanizmo aktyvumas gali neigiamai paveikti organizmo būklę. Neigiami papildymai apima:

• Autoimuninių ligų paūmėjimas.
• Septiniai procesai (atsižvelgiant į masinį aktyvavimą).
• Neigiama įtaka ant audinių nekrozės srityje.

Komplemento sistemos defektai gali sukelti autoimunines reakcijas, t.y. kad organizmo imuninė sistema pažeistų sveikus kūno audinius. Štai kodėl yra tokia griežta kelių etapų šio mechanizmo aktyvavimo kontrolė.

Papildyti baltymus

Funkciškai komplemento sistemos baltymai skirstomi į komponentus:

• Klasikinis kelias (C1-C4).
• Alternatyvus kelias (faktoriai D, B, C3b ir propedinas).
• Membraninio atakos kompleksas (C5-C9).
• Reguliavimo frakcija.

C baltymų skaičius atitinka jų atradimo seką, bet neatspindi jų aktyvavimo tvarkos.

Komplemento sistemos reguliavimo baltymai apima:

• faktorius H.
• C4 surišantis baltymas.
• Membraninio kofaktoriaus baltymas.
• Papildykite pirmojo ir antrojo tipo receptorius.

C3 yra pagrindinis funkcinis elementas, nes būtent jam suskaidžius susidaro fragmentas (C3b), kuris prisitvirtina prie tikslinės ląstelės membranos, pradeda lizinio komplekso susidarymo procesą ir suaktyvina vadinamąją amplifikacijos kilpą ( teigiamo grįžtamojo ryšio mechanizmas).

Komplemento sistemos aktyvinimas

Komplemento aktyvinimas yra kaskadinė reakcija, kurios metu kiekvienas fermentas katalizuoja kito fermento aktyvavimą. Šis procesas gali vykti tiek dalyvaujant įgyto imuniteto komponentams (imunoglobulinams), tiek be jų.

Yra keletas komplemento aktyvavimo būdų, kurie skiriasi reakcijų seka ir jame dalyvaujančių baltymų rinkiniu. Tačiau visos šios kaskados veda prie vieno rezultato – susidaro konvertazė, kuri skaido C3 baltymą į C3a ir C3b.

Yra trys papildymo sistemos aktyvavimo būdai:

• Klasikinis.
• Alternatyva.
• lektinas.

Tarp jų tik pirmasis yra susijęs su įgyta imuninio atsako sistema, o likusieji turi nespecifinį veikimo pobūdį.

Visuose aktyvinimo keliuose galima išskirti 2 etapus:

• Paleidimas (arba faktinis aktyvavimas) – apima visą reakcijų kaskadą iki C3/C5 konvertazės susidarymo.
• Citolitinis - reiškia membranos atakos komplekso (MAC) susidarymą.

Antroji proceso dalis yra panaši visais etapais ir apima baltymus C5, C6, C7, C8, C9. Šiuo atveju tik C5 vyksta hidrolizė, o likusieji tiesiog susijungia, sudarydami hidrofobinį kompleksą, galintį įterpti ir perforuoti membraną.

Pirmasis etapas pagrįstas nuosekliu baltymų C1, C2, C3 ir C4 fermentinio aktyvumo paleidimu hidroliziniu būdu skaidant į didelius (sunkius) ir mažus (lengvus) fragmentus. Gauti vienetai žymimi mažomis a ir b raidėmis. Kai kurie iš jų pereina į citolitinę stadiją, o kiti veikia kaip humoraliniai imuninio atsako veiksniai.

Klasikinis būdas

Klasikinis komplemento aktyvacijos kelias prasideda nuo C1 fermento komplekso sąveikos su antigeno-antikūno grupe. C1 yra 5 molekulių dalis:

• C1q (1).
• C1r(2).
• C1s (2).

Pirmajame kaskados etape C1q prisijungia prie imunoglobulino. Tai sukelia viso C1 komplekso konformacinį pertvarkymą, dėl kurio jo autokatalizinis savaiminis aktyvavimas ir aktyvaus fermento C1qrs susidarymas, kuris suskaido C4 baltymą į C4a ir C4b. Tokiu atveju viskas lieka prijungta prie imunoglobulino, taigi ir prie patogeno membranos.

Pasiekus proteolitinį poveikį, antigenų grupė - C1qrs pritvirtina prie savęs C4b fragmentą. Toks kompleksas tampa tinkamas prisijungti prie C2, kuris, veikiamas C1s, iš karto suskaidomas į C2a ir C2b. Dėl to sukuriama C3 konvertazė C1qrs4b2a, kuriai veikiant susidaro C5 konvertazė, kuri sukelia MAC susidarymą.

Alternatyvus kelias

Šis aktyvavimas kitaip vadinamas tuščiąja eiga, nes C3 hidrolizė vyksta spontaniškai (nedalyvaujant tarpininkams), todėl periodiškai, be priežasties susidaro C3 konvertazė. Alternatyvus kelias atsiranda tada, kai patogenas dar nesusiformavo. Šiuo atveju kaskadą sudaro šios reakcijos:

1. Tuščia C3 hidrolizė, kad susidarytų fragmentas C3i.
2. C3i prisijungia prie faktoriaus B, sudarydamas C3iB kompleksą.
3. Surištas faktorius B tampa prieinamas D baltymo skaidymui.
4. Ba fragmentas pašalinamas ir lieka C3iBb kompleksas, kuris yra C3 konvertazė.

Tuščio aktyvavimo esmė ta, kad skystoje fazėje C3 konvertazė yra nestabili ir greitai hidrolizuojasi. Tačiau, susidūręs su patogeno membrana, jis stabilizuojasi ir sukelia citolitinę stadiją, kai susidaro MAC.

Lektino kelias

Lektino kelias yra labai panašus į klasikinį. Pagrindinis skirtumas yra pirmame aktyvacijos etape, kuris vyksta ne sąveikaujant su imunoglobulinu, o per C1q prisijungimą prie galinių manano grupių, esančių bakterijų ląstelių paviršiuje. Tolesnis aktyvinimas atliekamas visiškai identiškai klasikiniam keliui.

Papildyti– kraujo serumo baltymų sistema, dalyvaujanti reguliuojant uždegiminius procesus, suaktyvinant fagocitozę ir naikinantį (lizinį) poveikį ląstelių membranoms.

Komplemento sistemą sudaro apie dvi dešimtis baltymų, jų kiekis yra ~ 5% visų kraujo plazmos baltymų, t.y. koncentracija kraujyje yra 3 – 4 g/l. Komplemento baltymai žymimi simboliu ʼʼСʼʼ ir skaičiumi, atitinkančiu jų atradimo chronologiją, komplemento komponentų skilimo produktai žymimi nedideliu skaičiumi lotyniška raidė(C3b, C5a ir kt.). IN didžiausias skaičius kraujyje yra komponento C3, kuris vaidina pagrindinį vaidmenį aktyvuojant komplementą.

Šiai sistemai būdingas greitas, daug kartų sustiprintas atsakas į antigeninį signalą dėl kaskadinio proceso. Šiuo atveju vienos reakcijos produktas yra kitos reakcijos katalizatorius.

Jei nėra antigeno, komplemento komponentai yra neaktyvios būsenos. Yra du būdai, kaip aktyvuoti komplementą nedalyvaujant antikūnams - alternatyvus, o dalyvaujant antikūnams - klasikinis. Komplemento aktyvavimą alternatyviu keliu sukelia mikrobinių ląstelių komponentai pagal klasikinį kelią, tai sukelia antigeno-antikūnų kompleksai. Bendras abiem keliais yra fermento C3 konvertazės susidarymas, kuris suskaido C3 komponentą į C3a ir C3b fragmentus. Mažesnis C3a fragmentas dalyvauja vystant uždegiminį procesą ir chemotaksę. Didesnis C3b fragmentas, prisijungęs prie C3 konvertazės, sudaro C5 covertazę – fermentą, kuris katalizuoja C5 skilimą į C5a ir C5b fragmentus. Išlaisvintas C5b fragmentas lieka fiksuotas ant membranos ir nuosekliai prisijungia C6, C7, C8 ir C9, todėl susidaro membranos atakos kompleksas (MAC), kuris lizuoja tikslinę ląstelę dėl transmembraninio kanalo susidarymo. Šiuo kanalu į ląstelę patenka Na + jonai ir vanduo, ląstelė išsipučia ir sprogsta, t.y., lizuoja. Be kitų komplemento sistemos efektų, reikėtų pažymėti:

- uždegiminio atsako ir chemotaksės išsivystymas. Komplemento komponentai C3a ir C5a gali pritraukti imunokompetentingas ląsteles, tokias kaip fagocitai, į uždegimo vietą, kurios puola ir ryja bakterijas.

- Mikroorganizmų opsonizavimas (atpažinimo palengvinimas). C3b fragmentai jungiasi prie bakterijų paviršiaus, taip sukurdami ženklą, skirtą atpažinti fagocitams, turintiems šio komplemento komponento receptorius.

Ryžiai. 13. Komplemento sistemos baltymų aktyvinimas

Komplemento sistemos veiklą kontroliuoja plazmos inhibitoriai, kurie blokuoja pernelyg didelę reakciją.

Fagocitozė(ląstelių „valgymas“) yra pirmoji imuninės sistemos reakcija į svetimo antigeno patekimą. Fagocitozės mechanizmas apima 8 iš eilės stadijas (14 pav.)˸

1. Chemotaksė– nukreiptas fagocitinių ląstelių judėjimas objekto link pagal chemotaktinių junginių koncentracijos gradientą.

Ryžiai. 14. Fagocitozės stadijos

2. Sukibimas – svetimo objekto atpažinimas ir pritvirtinimas prie fagocito paviršiaus. Adhezijos procesą sustiprina opsoninai (komplementas C3b, antikūnai), kurie apgaubia fagocitozės objektus. Šiuo atveju surišimas vyksta dalyvaujant fagocitiniams receptoriams komplemento C3b ir (arba) Fc antikūnams.